Hasta Grubu: Turgut Özal Tıp Merkezi Kardiyoloji kliniğine başvuran ve anamnez, ekokardiyografi, efor testi ve myokard perfüzyon sintigrafisi sonucunda koroner arter hastalığı ön tanısı ile koroner angiografi planlanan ardışık hastalar çalışmaya dahil edildi. Kapak hastalığı, kardiyomiyopati, akut kalp yetersizliği, karaciğer yetersizliği, diyabet öyküsü, maling tümör hikayesi olanlar ve koroner by-pass uygulanmış hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma için hastane etik kurulundan onay alındı ve hastalara bilgi ve onam formları imzalatıldı. Koroner anjiografi öncesi her hastanın boy, kilo, bel çevresi, sistolik ve diyastolik kan basıncı ölçüldü. Açlık kan şekeri normal olan ardışık 100 hastaya OGTT uygulandı. 2. saat kan şekerleri sonucunda 39 (%39)’ unda normal glikoz toleransı (NGT), 40 (%40)’ ında BGT ve 21 (%21)’ inde diyabetik glikoz toleransı tespit edildi. 39 (15 kadın /24 erkek ortalama yaş 61,7 ± 12,7 yıl) normal glikoz toleransı, 40 (10 kadın /30 erkek ortalama yaş 58 ± 11,6 yıl) BGT olmak üzere toplam 79 hasta çalışmaya alındı. BGT ve NGT olanlar (kontrol) şeklinde iki grup oluşturuldu.
Kan örneklemesi ve oral glikoz tolerans testi (OGTT) : Hastalara 10 saatlik açlık ardından açlık glikozu, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri ölçüldü. Standart OGTT, DSÖ kriterlerine göre uygulandı. Glikoz verilmesinden 2 saat sonra kan şekeri düzeyleri ölçüldü ve ADA kriterlerine göre glikoz tolerans durumu değerlendirildi.
26
Ekokardiyografik İnceleme:Transtorasik ekokardiyografi, yüksek rezolüsyonlu ekokardiyografi cihazıyla (HDI-5000: ATL, Borhell, Washington-USA) ve 4-MHz bir prob ile yapıldı. Rutin ekokardiyografi incelemesi sonrası hastalar sol lateral dekibütis pozisyonda parasternal uzun aks 2-D kılavuzluğunda M- mode ile asendan aort kayıtları alındı. Bu M-mode asendan aorta kayıtları aort kapağın 3 cm kadar distalinden yapıldı. Aort çapları sistolde ve diyastolde aortun ön ve arka duvar iç kenarları arasındaki mesafeler alınarak hesaplandı (Şekil 5). ASÇ aort kapağı tam açık konumda iken alındı. ADÇ ise EKG kayıtlarında QRS’in tepe noktası ile eş zamanlı alındı. Arka arkaya 4 atımda ölçüm yapıldı ve ortalama değer alındı.
Şekil 5: Parasternal uzun eksen M-mod görüntüde, aort kapak seviyesinin 3 cm distalinden asendan aorta üst duvarının alt sınırını ve alt duvarın üst sınırını içerecek
şekilde sistoldeki ve diyastoldeki aort çaplarının ölçümü.
Koroner anjiyografi : Selektif koroner anjiyografi, 6-7 F Judkins klavuz kateterleri ile femoral yaklaşımla uygulandı (Philips medikal sistemleri, Integris H 3500 ve 5000). LAD; Cx en az dört pozda ve RCA en az iki pozda degerlendirildi. Koroner vasospazmı önlemek ve optimal ölçümler yapmak için 10- 100 mikrogram nitrogliserin hastanın tansiyon durumuna göre intrakoroner uygulandı. Koroner referans segment lezyon proksimali ve distalinden seçildi. Klavuz kateter kalibrasyonu ile çap ve lümen darlığı ölçüldü. Koroner lümen daralmaları hastanın klinik durumunu bilmeyen dört kardiyolog
27
tarafından değerlendirildi. Koroner anjiyografiler KAH ciddiyet skoru ile yorumlandı. Bu skorlamada daha önce tanımlanan Gensini skoru kullanıldı (18).
İstatistiki analiz :
İstatistiksel analiz için SPSS 10.0 paket programı (SPSS Inc, Chicago, Illinois, ABD) kullanıldı. Devamlı değişkenler ortalama standart sapma olarak ifade edildi. Katagorik değişkenler yüzde ve sayı olarak ifade edildi. Kategorik değişkenler Pearson Ki-Kare testi, devamlı değişkenler student’s-t testi uygulandı. Değişkenler arasındaki ilişki Pearson korelasyon testi ile analiz edildi. P değeri <0,05’ in altıda anlamlı kabul edildi.
28
9. BULGULAR
Gruplar arasında ortalama yaş (58,00 11,6 yıl karşın 61,79 12,7 yıl p=0,171) , boy (1,69 0,08 m karşın 1,68 0,08 m p=0,633), kilo (81,58 10,58 kg karşın 77,26 11,09 kg p=0,081), VKİ (28,12 4,14 kg/m2 karşın 26,92 3,94 kg/m2 p=0,538), bel çevresi (95,6 12,732 cm karşın 93,7 11,732 cm p=0,725), sigara kullanımı (%53,8 karşın %46,2 p=0,918) ve hipertansiyon (%53,2 karşın %46,8 p=0,905) fark yoktu. BGT olanlarda LDL (143,455 33,60 mg/dl karşın 117,56 24,64 mg/dl p<0,0001) ve T.Kolesterol (219,10 48,62 mg/dl karşın 187,44 28,77 mg/dl p=0,001) düzeyi daha yüksek tespit edildi. Grupların demografik ve biyokimyasal paremetrelerinin karşılaştırılması tablo 3’ de gösterilmiştir.
29
Tablo 3 : Grupların demografik ve biyokimyasal paremetrelerinin karşılaştırılması
BGT olanlar (n=40) Kontrol Grubu (n=39) p Yaş (yıl) 58 11,6 61 12,7 0,171 Kadın (%, n) 10K (%25) 15K (%38,5) 0,198 Boy (m) 1,69 0,08 1,68 0,08 0,633 Kilo (kg) 81,58 10,58 77,26 11,09 0,081
Vücut kitle indeksi (kg/m2) 28,12 4,14 26,92 3,94 0,538
Bel çevresi (cm) 95,6 12,732 93,7 11,732 0,725 Sigara (%, n) %53,8 %46,2 0,918 Hipertansiyon (%, n) %53,2 %46,8 0,905 Total kolesterol (mg/dl) 219,10 48,62 187,44 28,77 0,001 HDL (mg/dl) 39,85 11,36 42,82 16,57 0,355 LDL (mg/dl) 143,455 33,60 117,56 24,64 0,0001 Trigliserit (mg/dl) 180,08 76,66 164,18 85,73 0,387 Açlık kan şekeri (mg/dl) 96,43 9,68 91,56 9,16 0,081 Postprandiyal kan şekeri
(mg/dl)
169,5 21,513 123,72 8,10 0,0001
Sistolik kan basıncı (mmHg) 126,8 23,8 119.02 15.66 0,091 Diastolik kan basıncı (mmHg) 86,45 14,28 85,05 13,61 0,657
Nabız basıncı (mmHg) 40,35 19,4 33,97 7,27 0,058
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında BGT olan grupta Gensini skoru anlamlı olarak daha yüksekti (27,63 12,74 karşın 14,78 8,2 p<0,0001) (Grafik 1).
30
Grafik 1 : Gensini skorunun gruplarda dağılımı
Gruplar arasında ASÇ (3,22 0,16 cm karşın 3,19 0,23 cm p=0,491), ADÇ (3,13 0,16 cm karşın 3,05 0,21 cm p=0,072), SKB (126,8 23,8 mmHg karşın 119,02 15,66 mmHg p=0,091) DKB (86,45 14,28 mmHg karşın 85,05 13,61 mmHg p=0,657) ve NB (40,35 19,4 mmHg karşın 33,97 7,27 mmHg p=0,058) arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı.
Aortun elastik paremetrelerinin ve Gensini skorunun karşılaştırılması Tablo 4’ de gösterilmiştir.
Tablo 4: Aortun elastik paremetrelerinin ve Gensini skorunun karşılaştırılması
BGT olanlar Kontrol grubu P değeri Ort SD Ort SD
ASÇ (cm) 3,22 0,16 3,19 0,23 0,491
ADÇ (cm) 3,13 0,16 3,05 0,21 0,072
AoS (%) 2,95 2,07 4,55 3,04 0,008
AoD (cm2/dyn/103) 1,35 0,83 2,50 1,13 0,0001 Aortik çap değişimi (cm) 0,092 0,06 0,13 0,09 0,01 Gensini skoru 27,63 12,74 14,78 8,2 0,0001
31
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında BGT olan grupta, aortik çap değişimi, strain, distensibilite anlamlı olarak düşük bulundu (0,092 0,06 cm karşın 0,13 0,09 cm p= 0,01, 2,95 2,07 % karşın 4,55 3,04 % p=0,008, 1,35 0,83 cm2/dyn/103 karşın 2,50 1,13 cm2/dyn/103 p<0,0001, sırasıyla) Grafik 2’ de gruplar arası AoS dağılımı görülmektedir.
BGT olanlarda yapılan korelasyon analizinde Gensini skoru ile postprandiyal kan şekeri arasında anlamlı ilişki bulundu (r=0,659 p<0,0001) (Grafik 3). OGTT 2.saat kan şekeri düzeyi yükseldikçe Gensini skoru belirgin olarak artmaktaydı. Gensini skoru, LDL kolesterol (r=0,533 p=0,002) ve T.Kolesterol (r=0,447 p=0,001) düzeyleri arasında anlamlı ilişki göstermekteydi. Gensini skoru ile AoS arasında istatistiksel olarak anlamlı ters ilişki bulundu (r=-0,491 p=0,004). Gensini skoru arttıkça AoS azalmakta idi (Grafik 4). Gensini skoru ile AoD arasında istatistiksel olarak anlamlı ters ilişki bulundu (r=- 0,741 p<0,0001) Gensini skoru arttıkça AoD azalmakta idi ( Grafik 5).
32
Grafik 3: Oral Glikoz Tolerans Testi 2.saat kan şekeri ile Gensini skoru arasındaki ilişki
33
Grafik 5: Gensini skoru ile aortik distensibilite arasındaki ilişki
34
10. TARTIŞMA
Çalışmamızın sonuçlarını iki ana başlıkta özetleyebiliriz: (1) BGT olan grubta KAH’ ın ciddiyetini gösteren Gensini skoru yüksek ve aortun elastik paremetreleri
kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu. (2) BGT olan grupta bakılan
Gensini skoru ile AoS ve AoD arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif ilişki bulundu.
Her yıl yeni çalışmalar yapılmakta olup, gerek perkütan gerekse cerrahi tekniklerin yenilenip geliştirilmesine rağmen DSÖ’ nün hazırladığı ölüm nedenleri listesinde 2020 yılında KAH birinci sırada yer almaktadır (2). KAH için diyabet major bir risk faktörüdür ve çok önemli bir yere sahiptir. Hatta diyabet son ATP-III klavuzunda kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak kabul edilmiştir (4). Yani diyabet ve ateroskleroz paralel seyreden iki hastalıktır ve diyabetik hastaların ölümlerinin yaklaış %80 nedeni ateroskleroz nedenlidir. Başka bir önemli husus da henüz kan şekeri düzeyi yükselmeden yani aşikar diyabet olmadan diyabetin erken dönem
komplikasyonları gelişmeye başlamaktadır (6). Fakat hastaların bu dönemde herhangi
bir klinik bulguları olmadığından ve prediyabetin saptanması için tarama yapılmamasından dolayı tanı genellikle rastlantısal olarak konmaktadır. Bu durum araştırmacıları BGT’ nin KAH açısından nedenli önemli olduğunu araştırmaya itmiştir. Cotinho ve arkadaşlarının 20 çalışmalık meta analizlerinde BGT’ nin artmış kardiyovasküler riskle ilişkili olduğunu ve bu riskin diyabet düzeyinden çok daha önce ortaya çıktığını göstermişlerdir (121). Yine damar skoru kullanılarak KAH ciddiyeti belirlendiği başka bir çalışmada 2.saat kan şekeri düzeyi KAH ciddiyeti için çok önemli bağımsız bir risk faktörü olduğu söylenmiştir (122). Nurkalem ve arkadaşlarının yapmış
35
olduğu çalışmada ise tokluk kan glikoz değeri ile KAH ilişkisinde, tutulan damar sayısı ile kan glikoz değerinin korele olduğunu göstermiştir (123).
Kowalska ve arkadaşlarının 2001 yılında yaptıkları çalışmada; BGT veya postprandiyal hiperglisemi ile koroner ateroskleroz ciddiyeti incelenmiş, pozitif ilişki saptanmıştır ve çok damar hastalarında BGT sıklığı belirgin yüksek bulunmuştur (11). Japonya’ da, BGT’ nin KAH ile ilişkisini saptamak için Funugata çalışması yapılmıştır. 7 yıllık gözlem sonucunda BGT, kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olarak tanımlanmış ancak IFG için böyle bir riskin olmadığı bildirilmiştir (8). Son yıllarda yapılan bir çalışmada BGT ve diyabetik glikoz toleransı olanlarda Gensini skoru yüksek tespit edilmiş ve erken tanının avantajlı olabileceğini ileri sürmüşlerdir (124).
Biz de çalışmamızda önceki çalışmalarla benzer şekilde BGT olan grupta KAH cididyetini belirlemek için kullandığımız gensini skorunu, NGT olan gruba göre daha yüksek bulduk. Ayrıca OGTT sonrası ölçülen 2. saat kan şekeri düzeyi ile gensini skoru arasında anlamlı ilişki saptadık. Kan şekeri düzeyi yükseldikçe buna paralel olarak Gensini skoru da artmakta idi. .
İnvaziv olmayan yöntemlerle AS’ nin değerlendirilmesi aterosklerozun erken tanısında oldukça yararlı olduğu bilinmektedir. Büyük arterlerdeki sertleşmenin kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin en iyi belirteci olduğu bildirilmiş ve ekokardiyografik inceleme ile ölçülebilen aortik sertlik indeksi artışının ve AoD’ nin kardiyovasküler olay riskini öngörmede kullanılabileceği rapor edilmiştir (13). AS, daha önceki kardiyovasküler olaylar, yaş ve DM’ den bağımsız olarak, kardiyovasküler ve tüm nedenli ölümlerde bağımsız bir risk belirleyicisidir (125).
Yapılan çalışmalarda, hipertansiyon, DM, ateroskleroz, Marfan sendromu, sigara içme, kronik böbrek yetmezliği ve yaşlanma ile birlikte AS’ nin arttığı gösterilmiştir (14).
Prediyabetik dönem olarak bilinen BGT’ nin endotelyal disfonksiyona neden olduğu bilinmektedir. Endotelyal disfonksiyonun temel nedeni ise damar duvarında biriken AGE sorumlu tutulmaktadır. Biriken bu ürünlerin sonucunda; nitrik oksit sentezi azalmakta, lipit oksidasyonu artmakta, ateroskleroz ve sempatik sistem aktive olmaktadır (126-129). Arteriyel sertlik artışı sonucu myokard oksijen ihtiyacı ve ard yükü artar ve koroner doluşun bozulmasına neden olur (120).
Rerkpattanapipat ve arkadaşları 45-85 yaş arası BGT ve NGT olan hastalarda, proximal aortik sertlik ve sol ventrikül kitle indeksini karşılaştırmışlardır. Bu
36
çalışmada yaş, cinsiyet, etnik köken ve diğer kardiyak risk faktörlerine bakıldığında BGT olanlarda, AS ve sol ventrikül kütle indeksi artmış bulunmuştur. Fakat kardiyak risk faktörleri devreye girdiğinde anlamlı bir ilşki saptanmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmada BGT’ nin tanı ve tedavisiyle kardiyak risk faktörü olarak bilinen AS ve sol ventrikü kitle indeks artışının önlenebileceği belirtilmiştr (130).
Cay ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada postprandiyal kan şekeri düzeyi ile AS arasında anlamlı ilişki saptamışlardır. BGT’ nin, AS ve endotelial disfonksiyonla birlikte olabileceğini söylemişlerdir (131).
HOORN çalışmasında; periferik arterlerde AS araştırılmış. Diyabetik ve BGT olanlarda AS’ de anlamlı artış saptanmıştır. Sonuçta BGT ve AS’ nin kardiyovasküler bir risk faktörü olabileceği söylenmiştir (132).
Bizim yapmış olduğumuz çalışmada BGT olan grupta aortun elastikiyet paremetreleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük saptandı. AS göstergeleri olan, AoS ve AoD ile OGTT sonrası bakılan 2.saat kan şekeri düzeyleri arasında anlamlı ters ilişki saptadık.
Yapılan başka bir çalışma arteriyel sertlik artışının KAH için önemli bir risk faktörü olduğunu ileri sürmüştür. KAH olanlarda, AS’ i artmış olarak bulmuşlardır (133).
Yıldız ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışma sonucunda KAH ciddiyeti ile AoS ve AoD arasında anlamlı ilişki olduğu gösterilmiştir. KAH ciddiyetini tespit etmek için Gensini skoru kullanılmıştır (134).
Bizim yapmış olduğumuz çalışmada, BGT olan hastalarda aortun elastikiyet paremetreleri azaldıkça KAH yaygınlığı ve ciddiyetini daha yüksek tespit ettik.
Sonuç olarak; Gensini skoru ile bakılan KAH ciddiyeti BGT ile ilişkilidir. Ucuz ve kolay ulaşılabilen OGTT ile saptanan BGT’ nın erken tanı ve tedavisiyle, KAH şiddetini azaltmak mümkün olabilir. Yine non invaziv olması ve günümüzde birçok merkezde yapılyor olmasıyla ekokardiyografik olarak saptanan AS kardiyovasküler riski saptamada faydalı olabilecek bir yöntemdir. BGT olan kişilerde aortun elastik parametrelerinde bozulma KAH yaygınlığı ve ciddiyetinin bir belirteci olarak kullanılabilir. Bu basit invaziv olmayan teknik ile erken tanı aterosklerotik hastalığın ciddiyetini azaltabilir. Ancak daha fazla sayıda hasta içeren ve uzun süreli prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
37 11. ÖZET Giriş ve Amaç
Diyabetes mellitus Koroner Arter Hastalığı (KAH) için major bir risk faktörü olmakla birlikte, diyabete bağlı komplikasyonların açlık kan şekeri düzeyi normal iken
başladığı bilinmektedir. Çalışmamızda bozulmuş glukoz toleransı (BGT) olan
hastalarda KAH yaygınlığı ve ciddiyetini gösteren Gensini skoru ile aortik elastik paremetreler (Aortik distensibilite (AoD) ve Aortik strain(AoS) ) arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlandı.
Materyal ve Metodlar
Çalışmaya KAH ön tanısı ile koroner angiografi yapılan 39 (15 kadın /24 erkek ortalama yaş 61,7 ± 12,7 yıl) normal glikoz toleranslı (kontrol), 40 (10 kadın /30 erkek ortalama yaş 58 ± 11,6 yıl) BGT’ li olmak üzere toplam 79 hasta alındı. Bu hastalara ekokardiyografi ile aortun elastik paremetreleri bakıldı. Koroner anjiyografi sonuçlarına göre Gensini skoru hesaplandı.
Sonuçlar
Her iki grup, klinik ve demografik özellikler açısından (Ortalama yaş, hipertansiyon, vücut kitle indeksi, bel çevresi, sigara içimi) benzer bulundu. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında BGT olan grupta Gensini skoru anlamlı olarak daha
38
yüksekti (p<0,0001). Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında BGT olan grupta, aortik çap değişimi, strain, distensibilite anlamlı olarak düşük bulundu (p=0,01, p=0,008, p<0,0001). Gensini skoru ile postprandiyal kan şekeri (r=0,659 p<0,0001), düşük dansiteli lipoprotein (r=0,533 p=0,002) ve total kolesterol (r=0,447 p=0,001) arasında anlamlı pozitif ilişki, AoS (r=-0,491 p=0,004) ve AoD (r=-0,741 p<0,0001) arasında negatif ilişki bulundu.
Karar
BGT olan hastalarda gensini skoru ve aortik elastik parametreler arasında anlamlı ilişki saptandı. BGT olan kişilerde aortun elastik parametrelerinde bozulma KAH yaygınlığı ve ciddiyetinin bir belirteci olarak kullanılabilir.
Anahtar kelimeler: Bozulmuş glikoz toleransı, Gensini skoru, Aortik strain, Aortik distensibilite
39
12. SUMMARY
İntroduction and Aim
Although diabetes mellitus (DM) is a major risk factor for coronary artery disease (CAD), it is known that complications of DM begin while fasting blood glucose level is normal. In our study, we aimed to search relationship between aortic elastic parameters (aortic strain (AoS) and aortic distensibility (AoD)) and Gensini score which indicates prevalence and severity of CAD in patients with impaired glucose tolerance (IGT).
Materials and Methods
39 patients (15 females, 24 males, mean age 61.7+12.7 year) with normal glucose tolerance and 40 patients (10 females, 30 males, mean age 58+11.6 year) with IGT, totally 79 patients with coronary angiography for diagnosis of CAD were included in this study. Aortic elastic parameters were measured with echocardiography in these patients. Gensini score was calculated according to the results of coronary angiography.
Results
Both groups, in terms of clinical and demografic characteristics (men age, hypertension, body mass index, waist circumference, smoking status) were smiliar. Gensini score was significantly higher in the group that had IGT when in compaired
40
with the control group (p<0.0001). The IGT group when compared with the control group, the aortic diameter change, strain, distensibility was significantly lower (p=0.01, p=0.008, p<0.0001). Gensini score had positive correlation with postprandial blood glocose (r=0.659 p<0.0001), low-density lipoprotein (r=0.533 p=0.002), total cholesterol (r=0.447 p=0.001) and negative correlation with AoS (r=-0.491 p=0.004) and AoD (r=-0.741 p<0.0001).
Conclusion
Statistically significant relationship was determined between Gensini score and aortic elastic parameters in patients with IGT. Deterioration of aortic elastic parameters could be used as an indicator of prevalence and severity of CAD in patients with IGT.
Key Words: Impaired glucose tolerance, Gensini score, aortic strain, aortic distensibility.
41
13. KAYNAKLAR
1. Disease-related mortality; Follow-up study of the Multıple Risk Factor Interventıon Domanski M, Mitchell G, Pfeffer M, et al: Pulse pressure and cardiyovascular Trıal(MRFIT) AMA 287: 2677, 2002.
2. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1436-1442
3. Onat A.erişkinlerimizde kalp hastalıkları prevelansı, yeni koroner olaylar ve kalpten ölüm sıklığı.Onat A, TEKHARF, Ohan matbaacılık, İstanbul, TR, 2000 16-23. 4. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from
the American Heart Association. Circulation 2002; 106: 286-288.
5. Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002.
6. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L’Italıen GJ, Pio JR, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovasculer disease, and all causes in Unıted States adults. Circulation 2004; 110:1245-50. 7. B. Balkau. The decode study. Diyabetes & Metabolism 2000; 26: 282-286 Poole J,
Florey HW Changes in the endothelium of the aorta and behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits. J Pathol Bacteriol 1958; 75: 245-252.
8. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: The Funagata Diyabetes Study American Diyabetes Association 1999; 22(6) : 920-924
9. Rodriguez BL, Curb JD, Burchfiel CM, Huang B, et al. Impaired glucose tolerance, diabetes, and cardiovascular disease risk factor profiles in the elderly. The Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1996; 19(6); 587-590.
10. Stamler J, Vaccaro O, Neoton JD, Wentworth. Diabets, other risk factors, and 12- year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16: 434-444.
11. Kowalska I, Prokop J, Bachorzewska-Gajewska H, et al. Postload glycemia as a predictor for coronary atherosclerosis. Diyabetes Care 2001; 24: 897-901.
12. Lacombe F, Dart A, Dewar E, et al. Arterial elastic properties in man: a comparison of echo –Doppler indices of aortic stiffness. Eur Herat J 1992; 13: 1040-5.
42
13. Nicole M, van Popole, MD, PhD; Diederick E Grobbee, MD. Association between arterial stiffness and atherosclerosis. The Rotterdam Study Stroke. 2001; 32: 454- 460.
14. Stefanadis C, Wooley CF, Bush CA, Kolibash AL, Boudoulas J. Aortic distensibility abnormalities in coronary artery disease. Am J Cardiol 1987; 59: 1300-1304.
15. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, Gautier I, Laloux B, Guize L,et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all cause and cardivascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: 1236-1241.
16. Breıthaupt-Grögler K, Bel G. Epidemiology of the arterial stiffness. Pathologıe Biologie. 1999; 47: 604-613
17. Stefanadis C, Dernellis J, Tsiamis E, Stratos C, Diamantopoulos L, Michaelides A, et al. Aortic stiffness as a risk factor for recurrent acute coronary events in patients with ischemic heart disease. Eur Heart J 2000; 21: 390–396.
18. Gensini GG. Coronary arteriogaphy. Mount Kisco, New York: Futura Publishing Co, 1975.
19. Harrison’s Principles of Internal Medicine, Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jameson. 15th Edition. Sayfa: 1377-1387.
20. Stary HC, Blankenhom DH, Chandler AB, et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis prone regions. Circulation, 1992; 85: 391-405. 21. Stary HC. Atlas of atherosclerosis progression and regression, 2nd ed. The
Partheonon Pulishing Group, New York, USA, 2003; 13-15.
22. Schwartz SM, Heimark RL, Majesky MW. Developmental mechanisms underlying pathology of arteries. Physiol Rev 1990; 70: 1177-209).
23. İç Hastalıkları. İliçin, Biberoğlu, Süleymanlar, Ünal. Güneş Kitabevi, 2. baskı, 2003. Sayfa, 449-474.
24. Libby P et al: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105:1135 [PMID:11877368].
25. Resncik HE et al: Diabetes and cardiovascular disease. Annu Rev Med 2002;53: 245 [PMID:11818473].
26. Ridker PM: Clinical application of CRP for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003;107:363. [PMID: 12551853].
43
27. Falk E, Fuster V. Atherogenesis and its Determinants. In: Fuster V, Alexander RW, O’Rourke RA, editors. Hurst’s The Heart. 10th ed. USA. International Edition McGraw- HillMedical Publishing Division; 2001. Ch35, p. 1065-1093.
28. Davies MJ. Pathology of Coronary Atherosclerosis. In: Fuster V, Alexander RW, O’Rourke RA, editors. Hurst’s The Heart. 10th ed. USA. International Edition McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2001. Ch36, p. 1095-1105.
29. Hurt’s The Heart. Valentin Fuster, R. Wayne Alexander, Robert O’Rourke. 10. Baskısının Türkçe çevirisi. And Danışmanlık Eğitim Yayıncılık ve Organizasyon Ltd. Şti. 1. Basım. 2002 Sayfa, 1065-1109.
30. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH Publication No. 02- 5215 September 2002.
31. Navab M, Berliner JA, Watson AD, et al. The Yin and Yang of oxidation in the development of the fatty streak: A review based on the 1994 George Lyman Duff Memorial Lecture. Arterioscler Thromb Vas Biol 1996; 16: 831.
32. Flavahan NA. Atherosclerosis or lipoprotein induced endothelial dysfunction: Potential mechanisms underlying reduction in EDRF/ nitric oxide activity. Circulation 1992; 85: 1927.
33. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol- lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995; 332: 481.
34. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AJ, et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on the coronary endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995; 332: 488.
35. Basic Pathology, Kumar, Cotran, Robbins Türkcesi, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. Temmuz 2000. Sayfa 283-289.
36. Mahley RW. Aterogenezin Hücresel ve Moleküler Biyolojisi Kolesterol Taşınması ve Lipoprotein Metabolizması. (Ed’ler: Gökdemir O, Paloğlu KE), MSD İlaçları A. Ş. , İstanbul,1993.
37. Harrison DG. Endotelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20: II-11 II- 17.
44
38. Gibbons H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. Am J Cardiol 1997; 79: 3-8.