A malária é uma doença infecciosa, febril aguda ou crônica, causada por parasitas do gênero Plasmodium, transmitidos pela picada do mosquito
Anopheles, podendo ser transmitida também por transfusão de sangue, ou mais
dificilmente por partilha de agulhas e seringas infectadas com o plasmódio. É uma das doenças parasitárias mais problemáticas para a humanidade e continua a ser um dos mais graves problemas de saúde do mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde a malária mata 3 milhões de pessoas e afeta mais de 500 milhões
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de pessoas todos os anos, principalmente crianças com menos de 5 anos de idade (MARTINEZ et al., 2009).
São conhecidas cerca de 150 espécies causadoras da malária, destas apenas quatro parasitam o homem: Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae,
Plasmodium vivax e Plasmodium ovale. No Brasil, a doença é causada apenas pelos
três primeiros: P. falciparum, P. malariae e P. vivax, que são responsáveis pela forma mais séria da doença. O P. vivax é o mais amplamente distribuído nas zonas tropicais e subtropicais. O P. falciparum causa maior morbidade e mortalidade, e apresenta crescente resistência aos medicamentos. O P. malariae raramente produz doenças agudas em hospedeiros normais (LINDOSO & LINDOSO, 2009).
O tratamento farmacológico da malária baseia-se na susceptibilidade do parasita aos radicais livres e substâncias oxidantes. O problema maior no tratamento da malária é o surgimento generalizado de resistência aos fármacos comumente usados, principalmente à cloroquina (CQ), que é o fármaco mais eficaz e amplamente utilizado por várias décadas (ROSENTHAL, 2001). Os fármacos existentes no mercado precisam ser usados com muito critério uma vez que a maioria dos casos de resistência provém do mau uso destes. O tratamento da malária atua nas diferentes fases do ciclo, pois existem medicamentos que atuam na forma pré-eritrocítica, na forma eritrocítica, nos gametócitos e nos esporozoítos.
Os antimaláricos mais difundidos pertencem ao grupo das 4- aminoquinolinas. Os principais fármacos antimaláricos são: A cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, 8-aminoquinolinas (primaquina), peróxido de lactona sesquiterpênica (derivados da artemisina) e antibióticos (tetraciclina, doxiciclina e clindamicina) (Figura 1.6). Estas substâncias têm sido usadas na profilaxia e no tratamento da malária. A cloroquina (uma 4-aminoquinolina) foi descoberta em 1934 e só foi utilizada duas décadas depois (1946-1966), tornou-se, então, o fármaco esquizonticida sangüíneo mais usado no tratamento da malária (WOLF, 1980; 1995). Dificilmente, apenas um medicamento é utilizado no tratamento da malária. Em geral, são usados dois ou três diferentes fármacos associados nesse processo.
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FIGURA 1.6 - Estruturas moleculares de alguns fármacos antimaláricos.
A Doença de Chagas, descoberta em 1909, por Carlos Chagas, pesquisador do Instituto Oswaldo Cruz, é outro problema de saúde pública, e uma das principais causas de mortalidade cardiovascular na América Latina, além de ser considerada uma das mais sérias infecções causadas por parasitas, por ser endêmica em 18 países, com 18 milhões de pessoas infectadas e 100 milhões sob o risco de contraí-las. Estima-se que a doença seja responsável por 50 mil mortes por ano, no mundo (SILVA et al., 2007). A forma mais comum da transmissão da doença é através do contato com as fezes de inseto da família Triatominae, conhecido popularmente como barbeiro, que se alimenta do sangue humano e de animais.
Os fármacos nitroderivados 3-metil-4-(5’-nitrofurfurilidenoamino)tetra- hidro-4H-1,4-tiazina-1,1-dióxido) (Nifurtimox) e Benzonidazol N-benzil-2-nitroimidazol acetamida (Randinil), além do alopurinol, cetoconazol, itriconazol e fluconazol (Figura 1.7) utilizados para o tratamento da doença de Chagas surgiram na década de 70 (MAYA et al., 2007). O benzonidazol é efetivo na fase aguda da doença, porém é relatada a baixa atividade ou até mesmo nenhuma eficiência na fase crônica. Existem efeitos secundários severos associados à utilização desse fármaco, sendo que a suspensão do tratamento é a conseqüência principal (CALDAS et al., 2008).
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FIGURA 1.7 – Estruturas moleculares de alguns fármacos utilizados no tratamento da doença de Chagas.
Devido ao tratamento com estes medicamentos consistir em altas doses e longo tempo de uso, estes fármacos podem causar toxicidade sistêmica, com sérios efeitos colaterais, incluindo anorexia, perda de peso, vômito, náusea, dor de cabeça, entre outros, resultando em alguns casos, no abandono do tratamento por parte dos enfermos (MAYA et al., 2007).
Apesar dos importantes avanços nas pesquisas e no controle das doenças tropicais, permitindo a queda na incidência de novas infecções, ainda continua o desafio destas doenças, pois o mais grave problema nos seus tratamentos é que os parasitas causadores da malária e doença de Chagas têm desenvolvido uma forte resistência aos fármacos utilizados, principalmente à cloroquina (CQ) e ao benzonidazol (RAJAPAKSE et al., 2009). Portanto, os estudos visando o desenvolvimento e identificação de novos quimioterápicos específicos, seguros e eficazes são de grande importância.
1.1.2.1-Complexos Metálicos como Antimaláricos e Antichagásicos
1.1.2.1.1- Antimaláricos
Tendo em vista os problemas de resistência aos fármacos existentes, pesquisadores têm procurado novas estratégias para o desenvolvimento de terapias alternativas contra as doenças tropicais. Deste modo o interesse de incorporar
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metais de transição à estrutura de um fármaco, ou seja, a utilização de complexos de metais de transição, tem sido avaliada devido à possibilidade de aumentar a sua atividade biológica. Portanto, estes vem sendo testados como potenciais fármacos contra uma variedade de doenças, inclusive malária e doença de Chagas, entre outras.
Na literatura é visto que complexos de Mn(II), Co(II), Cu(II) e Pt(II) foram avaliados contra alguns organismos causadores de doenças tropicais como a malária e doença de Chagas. A triagem antiprotozoário dos complexos mostrou que a maioria destes têm reforçado suas atividades e geralmente são menos tóxicos do que a cloroquina (IC50 = 188,5 μM), por exemplo. Alguns dos complexos se mostraram com boa atividade contra malária, in vitro, com valores entre 0,15 a 2,65 μM (AJIBADE & KOLAWOLE, 2008).
Complexos onde os íons metálicos são Cu(II), Ni(II), Co(II), Fe(II) e Mn(II), coordenados à naftoquinonas, foram testados quanto às suas atividades in
vitro contra cepas de malária, apresentando boas atividades. Desses complexos o
mais ativo foi aquele com o íon cobre (contra cepas P. falciparum 3D7 foi igual a 0,0002 μg/mL e contra cepa K1 foi igual a 0,01μg/mL), o qual apresentou maior atividade inibitória in vitro e in vivo do que o ligante livre (contra cepas P. falciparum 3D7 foi igual a 0,18 μg/mL e contra cepa K1 foi igual a 0,03 μg/mL ), o qual já apresenta atividade. Tais resultados confirmam as vantagens da complexação de fármacos a centros metálicos, com o objetivo de aumentar suas atividades antimaláricas da molécula orgânica livre (GOKHALE et al., 2003).
Complexos de ouro também vêm mostrando atividades promissoras na inibição de parasitos da malária. É relatado que a coordenação de CQ ao [Au(PPh3)]+ produz um novo composto, [Au(PPh3)(CQ)]PF6, que é muito ativo contra culturas in vitro, de cepas resistentes de P. falciparum resistentes a cloroquina. Esse novo composto mostrou-se ser muito mais ativo do que a cloroquinadifosfato (CQDP), contra duas cepas resistentes à cloroquina de Plasmodium falciparum, in
vitro, e também ativa contra Plasmodium berghei in vitro e in vivo. O valor de IC50
encontrado para os testes contra o Plasmodium berghei in vitro para o complexo [Au(PPh3)(CQ)]PF6, foi igual a3 x10-9 M, que é 22 vezes menor que o da CQDP (6,7 x10-8 M), respectivamente (NAVARRO et al., 1997).
O composto ferroquina é bastante interessante (Figura 1.8), pois foi rotulado como o fármaco antimalárico do futuro, pois apresenta atividade superior à
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cloroquina, baixo custo e mostrou-se altamente ativo e seletivo contra as cepas de
P. falciparum, resistente à CQDP. Este complexo está atualmente em fase de testes
clínicos. O complexo de rutênio que é análogo ao da ferroquina, apresentou atividade biológica semelhante à este (MARTÍNEZ et al., 2009). Vários outros compostos de ferro e rutênio contendo ferroquina têm sido relatados (BEAGLEY et
al., 2002; BLACKIE et al., 2008).
FIGURA 1.8 - Estrutura da ferroquina antimalárico derivado da cloroquina (MARTÍNEZ et al., 2009).
Outros exemplos de potenciais fármacos antimaláricos são complexos de íons rutênio(III) e irídio(III), coordenados à cloroquina difosfato, os quais apresentaram-se mais ativos, in vitro, contra o P. berghei, do que a CQDP. O IC50 para o complexo com o íon rutênio é igual a 18 nM; para o complexo com o íon irídio é igual a 59 nM, sendo que o IC50 da CQDP é igual a 72 nM, mostrando a eficiência farmacológica da coordenação do íon metálico na atividade dos fármacos (SÁNCHEZ-DELGADO et al., 1996; NAVARRO et al., 2007). O complexo de rutênio coordenado à cloroquina, do tipo [RuCl2(CQ)]2 (CQ=cloroquina), Figura 1.9, é eficiente contra o Plasmodium falciparum, exibindo um aumento na atividade deste fármaco in vitro contra cepas de CQ-resistentes FCB1 e FCB2, de P. falciparum, e in
vivo contra o P. berghei (SÁNCHEZ-DELGADO et al., 1996).
FIGURA 1.9 - Estrutura do complexo [RuCl2(CQ)]2 (MARTÍNEZ et al., 2009). Outros tipos de complexos que vem sendo sintetizados são os do tipo Ru-CQ contendo areno (Figura 1.10), os quais apresentam atividade antimalárica
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contra cepas de CQ-resistentes, de P. falciparum. Estes complexos também apresentam atividades antitumorais contra o câncer de cólon e linhagens de células do lipossarcoma (RAJAPAKSE et al., 2009).
FIGURA 1.10 - Complexos de Ru-(η6-areno)CQ com atividade antimalárica (MARTÍNEZ et al., 2009).
É relatado na literatura que vários íon metálicos (Ru, Rh, Au, Ir) (NAVARRO et al., 1997; NAVARRO et al., 2007; SÁNCHEZ-DELGADO et al., 1996), quando coordenados à CQ levam ao aumento da atividade contra cepas resistentes à CQ de P. falciparum (MARTÍNEZ et al., 2009; SÁNCHEZ-DELGADO et al., 1996).