Gayrimenkul yönetimi ile ilgili sonuçlar

• Caixas com 20 cápsulas de 75 ou 150 mg de pamoato de imipramina.

FARMACOCINÉTICA

E MODO DE USAR

A imipramina é uma amina terciária do grupo dos tricíclicos. É bem-absorvida oralmente, com taxa alta de ligação a proteínas plasmáticas (90,1%). É metabolizada em nível hepático, em que dá ori- gem a, pelo menos, um metabólito ativo: a dis- metilimipramina. A meia-vida é de 12 horas (± 5 horas), e a excreção ocorre basicamente por via renal. 1

As doses terapêuticas para depressão variam de 75 a 300 mg/dia. Inicia-se com 25 mg/dia, aumen- tando-se 25 mg a cada 2 ou 3 dias, ou mais rapi- damente, se houver boa tolerância, até atingir en- tre 100 e 200 mg/dia em função de efeitos cola- terais, peso, idade, etc. A meia-vida longa permite o uso de dose única diária. Tem sido usada a estra- tégia de completar a dose terapêutica em 72 ho- ras em pacientes com depressão melancólica, apa- rentemente sem maiores efeitos colaterais. Pode ser administrada em dose única. Se os efeitos co- laterais forem muito intensos, pode-se fracionar a dose, o que pode atenuar sua ocorrência. Deve-se aguardar até 6 semanas para observar algum efeito terapêutico. Caso o paciente respon- da, manter a dose estabelecida. Se a resposta for parcial, fazer uma dosagem sérica e, se os níveis estiverem abaixo de 200 μg/mL, aumentar a dose até 250 a 300 mg/dia. Se não houver nenhuma resposta, trocar por um antidepressivo de perfil farmacológico distinto (ISRS ou IMAO) ou associar lítio ou T3, pois o objetivo do tratamento deve ser sempre a remissão completa dos sintomas. Na fase de manutenção do tratamento, recomen- da-se manter as mesmas doses utilizadas durante a fase aguda. A redução pode predispor a recaí- das. Evidenciou-se que, após o tratamento, os pa- cientes que seguem com sintomas residuais têm maior propensão de apresentar recaídas. A retirada do medicamento em pacientes com resposta positiva deve ser lenta, entre 3 meses a 1 ano ou mais após o desaparecimento completo dos sintomas, ou após 3 a 5 anos depois de episó- dios recorrentes de depressão. Embora rara, pode ocorrer uma síndrome de retirada caso seja feita de forma abrupta, com cefaléia, coriza, desconfor- to gastrintestinal (náuseas e vômitos), tonturas, dores musculares, mal-estar geral, que pode durar vários dias.

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No tratamento do transtorno do pânico, deve-se iniciar com doses de 10 mg/dia, como forma de evitar a piora inicial do quadro, e aumentar muito lentamente até 75 a 150 mg/dia. Retirar lenta- mente 8 a 12 meses após o desaparecimento dos sintomas (bloqueio completo das crises). No tratamento da distimia, a determinação da dose é realizada praticamente da mesma forma que para pacientes com transtornos depressivos. Devido à cronicidade, à persistência e à recupera- ção lenta, a duração do tratamento deve ser lon- ga, sendo que 2 anos parece ser o período mais adequado.

No tratamento do transtorno de ansiedade gene- ralizada (TAG), deve-se usar as mesmas doses uti- lizadas nos transtornos depressivos. O TAG é um transtorno crônico e requer longo tratamento. De- vemos sempre prescrever a menor dose suficien- te para manter o paciente assintomático. Na enurese noturna em crianças, a imipramina mostra-se eficaz, sendo usada em doses de 25 a 75mg/dia algumas horas antes de deitar. Entre- tanto, parece haver uma alta taxa de recaídas após a sua suspensão.

FARMACODINÂMICA

E MECANISMOS DE AÇÃO

O mecanismo pelo qual os antidepressivos são efetivos no tratamento da depressão não é conhe- cido. Acredita-se, entretanto, que esteja relaciona- do com a capacidade desses fármacos de alterar a neurotransmissão no SNC (essa alteração parece ser secundária a um efeito em nível de recepto- res).1

A primeira teoria formulada originou-se da obser- vação de que a reserpina era capaz de provocar sintomas similares aos da depressão maior. Esse fármaco provoca depleção neuronal de alguns neurotransmissores, entre os quais a noradrena- lina (NE), a serotonina (5HT) e a dopamina (DA). Por outro lado, os antidepressivos aumentam a disponibilidade na fenda sináptica desses neuro- transmissores por diferentes mecanismos: os cí- clicos pela inibição da recaptação de um ou mais neurotransmissores (a recaptação é o mecanismo principal pelo qual eles são retirados da fenda sináptica), e os IMAOs pelo bloqueio do catabo- lismo neuronal. As primeiras teorias propuseram que os antidepressivos seriam eficazes na depres- são por aumentarem a neurotransmissão relacio- nada com um ou mais dos neurotransmissores

recém-citados. Entretanto, vários fatos não foram levados em conta na formulação dessa hipótese. Primeiramente não há evidências de que as de- pressões sejam caracterizadas por uma diminui- ção na neurotransmissão de NE, 5HT ou DA, com alguns pacientes apresentando até mesmo um aumento na atividade de NE ou DA. Além disso, os antidepressivos cíclicos são muito diferentes na potência em exercer o bloqueio na recaptação de NE ou 5HT, e essa diferença na potência não tem correlação com a eficácia clínica, pois esses índices geralmente são produzidos in vitro. Muitas drogas que aumentam a atividade NE, 5TH ou DA (como as anfetaminas e a cocaína) não são eficazes no tratamento de depressão embora pro- voquem euforia. O aumento da neurotransmis- são provocado pela inibição da recaptação ou do catabolismo ocorre desde o primeiro dia de tra- tamento, e a melhora clínica manifesta-se sema- nas após. Além disso, os antidepressivos dimi- nuem o número e a sensibilidade de certos recep- tores (α-1, α-2 e 5HT2). Entretanto, o argumento de que esse fato seria responsável pelo efeito te- rapêutico é apenas a relação temporal. 1

A imipramina inibe a recaptação da noradrenalina e da serotonina. Tem também afinidade por recep- tores colinérgicos (Ach), adrenérgicos (α-1) hista- mínicos (H1) e 5HT2. Provoca ainda uma redução na sensibilidade dos receptores α−adrenérgicos. Por esses motivos, possui ação anticolinérgica in- tensa (boca seca, constipação intestinal, retenção urinária, visão borrada, alterações de memória), bloqueadora α−adrenérgica (hipotensão, tontu- ras, taquicardia reflexa) e anti-histamínica (seda- ção, ganho de peso, hipotensão) moderadas. 1

REAÇÕES ADVERSAS

E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns: boca seca, constipação intestinal,

hipotensão, tonturas, visão borrada.

Menos comuns: acatisia, agranulocitose, alopecia,

alteração do paladar, amenorréia, aumento do apetite, calorões, cefaléia, ciclagem rápida, confu- são, convulsão, coriza, delirium, desregulação da temperatura, diarréia, diminuição da libido, dis- tonia, déficit cognitivo, de atenção e de memória, dermatite esfoliativa, desrealização, dor testicular, edema, eosinofilia, eritema multiforme, fadiga, fissura por doces, fotossensibilidade cutânea, ga- lactorréia, glaucoma (precipitação do), gineco- mastia, hipercinesia, hiperglicemia, hipoglicemia, icterícia, impotência, leucocitose, leucopenia,

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náuseas, pesadelos, pigmentação da pele, pruri- do, queda de cabelo, rash cutâneo, redução do limiar convulsivante, retenção urinária, síndrome extrapiramidal, síndrome noradrenérgica precoce, prostatismo, sonhos bizarros, sonambulismo, su- dorese, taquicardia, tiques, tremores finos, verti- gens, virada maníaca, vômitos, xeroftalmia.

INDICAÇÕES

Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior;1-3

• distimia;4,5

• transtorno do pânico;6,7

• enurese noturna;8,9

• transtorno de ansiedade generalizada.10,11

Evidências incompletas:

• episódio depressivo do transtorno bipolar do humor. Nesse caso, é indicado um pré-trata- mento com um estabilizador do humor (lítio, carbamazepina, ácido valpróico). Como os tri- cíclicos aumentam a possibilidade de viradas maníacas em bipolares e o desencadeamento de ciclagem rápida, são os fármacos de menor preferência em episódios depressivos do trans- torno bipolar;12

• dor neuropática; 13

• déficit de atenção com hiperatividade em crianças;14

• recusa escolar. 15

CONTRA-INDICAÇÕES

Absolutas

• Infarto agudo do miocárdio recente (3 a 4 se- manas);

• bloqueio de ramo;

• hipersensibilidade ao fármaco; • prostatismo ou retenção urinária; • íleo paralítico;

• glaucoma de ângulo estreito.

Relativas

• Uso associado a IMAOs (dar preferência à ami- triptilina);

• outras alterações na condução cardíaca; • insuficiência cardíaca congestiva; • convulsões.

INTOXICAÇÃO

Em geral, doses maiores que 1,2 g são tóxicas, sendo, geralmente, fatais acima de 2,5 g.

Intoxicação aguda

Breve fase de excitação, alucinações, hipersensi- bilidade a sons e inquietude, sonolência, confu- são, torpor, ataxia, nistagmo, disartria, midríase,

delirium, contraturas musculares, íleo paralítico,

convulsões tônico-clônicas, podendo evoluir rapi- damente para o coma não-reativo, muitas vezes com depressão respiratória, hipoxia, hiporreflexia, hipotermia, hipotensão e arritmias (taquicardia ventricular, fibrilação atrial, bloqueios e extra-sís- toles).

A toxicidade sobre o sistema cardiocirculatório deriva de efeitos do tipo quinidina.

Manejo

• Internação em um serviço de emergência. As primeiras 6 horas são as mais críticas. Se não ocorrerem alterações de consciência, do ECG, hipotensão ou convulsões, o paciente pode ser transferido para uma unidade psiquiátrica. • Interromper o uso do antidepressivo. • Evitar uso de antipsicóticos concomitantemen-

te (exceto para reações maníacas ou agitação grave). Podem aumentar o estado de confusão em vez de atenuá-lo.

Medidas a adotar:

• indução do vômito ou lavagem gástrica e car- vão ativado;

• monitorar funções vitais (incluindo ECG), ado- tando medidas para mantê-las e completando o exame físico;

• fazer exames laboratoriais, incluindo dosagem sérica de tricíclicos; cuidar os níveis de eletró- litos e fazer as correções necessárias; • neostigmina (Prostigmine®_{): contra-indicada se}

houver coma; seu uso é controverso, pois pode aumentar o risco de crises convulsivas ou arrit- mias cardíacas graves. Usar 1 a 2 mg, EV, lento, a cada 30 a 60 minutos; ou 1 a 2 mg, IM, a cada 60 minutos;

• se houver hipotensão, reposição vigorosa de líquidos, permanecer em decúbito, elevando as pernas;

• se houver convulsões, usar diazepam EV; • arritmias ventriculares: lidocaína, propranolol,

ou fenitoína.

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SITUAÇÕES ESPECIAIS

Gravidez

Alguns estudos retrospectivos e relatos de casos associaram o uso de tricíclicos no primeiro trimes- tre de gestação com o surgimento de malforma- ções em membros (redução do tamanho). No en- tanto, estudos retrospectivos em grandes popula- ções e uma metanálise recente concluíram que não há associação significativa entre o uso de tri- cíclicos e a ocorrência de malformações no recém- nascido. Nenhum estudo demonstrou associação significativa entre o uso de imipramina e malfor- mações.16

Foram, entretanto, observados efeitos teratogê- nicos em animais de laboratório, razão pela qual recomenda-se evitar seu uso no primeiro trimes- tre. Caso haja necessidade formal do uso de um antidepressivo durante a gravidez, e tendo-se ava- liado a relação do risco/benefício, a imipramina poderá ser a escolhida, pois é o antidepressivo mais estudado e usado ao longo do tempo.16

Existem relatos de síndrome de retirada, com irri- tabilidade, convulsões, hipotonia, taquipnéia, ta- quicardia, hiperidrose, dificuldade respiratória, constipação intestinal e retenção urinária em re- cém-nascidos de mães expostas a antidepressivos tricíclicos, sendo a imipramina um dos fármacos mais envolvidos segundo relatos da literatura. Por esse motivo, é interessante interromper o uso da imipramina 2 a 3 semanas antes do parto (Catego- ria D do FDA).

Lactação

Relatos e estudos apontam que a presença de an- tidepressivos tricíclicos e/ou seus metabólitos ati- vos é baixa no leite materno.17 _{É um dos antide-}

pressivos tricíclicos mais seguros durante a ama- mentação.

Crianças

Os tricíclicos têm sido utilizados na infância para depressão maior, controle da enurese noturna e no transtorno de déficit de atenção/hiperativida- de. Contudo, existem ainda algumas precauções que devem ser tomadas nessa faixa etária. Não foi comprovado que o uso de tricíclicos com- prometa o desenvolvimento psicomotor. As crian- ças, entretanto, são especialmente vulneráveis aos efeitos cardiotóxicos e convulsivantes de altas do- ses de imipramina.Doses usuais podem ser letais (há relatos de morte súbita). Deve-se evitar espe-

cialmente o uso da forma pamoato nessa faixa etária por exacerbar os efeitos cardiotóxicos. O relato de casos de mortes súbitas em crianças que fazem uso de tricíclicos (principalmente de- sipramina) faz com que se deva tomar o máximo de cuidado ao se prescrever o medicamento, prin- cipalmente em relação a seus efeitos cardíacos. Por essas razões, é recomendável realizar uma mo- nitorização cuidadosa em crianças (até 16 anos), principalmente se houver história familiar de car- diopatias e/ou morte súbita.

• Fazer uma avaliação cardiológica prévia com ECG basal.

• Realizar novo ECG a cada aumento da dose e novo ECG quando for atingida a dose máxima. • Utilizar como limites os seguintes critérios:

– intervalo PR menor ou igual a 0,21 segundos; – intervalo QRS menor ou igual a 0,12 segun- dos ou 30% maior que o intervalo QRS do ECG basal;

– intervalo QTC menor ou igual a 0,450 se- gundos.

Se esses limites forem ultrapassados, solicitar a consultoria de um cardiologista pediátrico. Recomendam-se também medidas rotineiras da pressão arterial, levando-se em conta os seguintes critérios:

• aumento máximo de 20 batimentos por minuto; • pressão sistólica: 130 mmHg;

• pressão diastólica: 85 mmHg.

O ajuste das doses pode ser mais difícil nos adoles- centes e nas crianças do que em adultos devido a uma depuração mais rápida.

As doses iniciais são de 10 ou 25 mg (em torno de 1 mg/kg) segundo o peso da criança, aumen- tando-se a dose em 20 ou 30% a cada 4 e 5 dias. Quando forem atingidas doses diárias de 3 mg/ kg, devem ser determinadas as concentrações sé- ricas em estado de equilíbrio (uma semana), reali- zando um novo ECG. Se o paciente tolera bem o medicamento e seus efeitos colaterais, e se não houver indícios de alterações no ECG, pode haver novo aumento de 20 a 30% da dose a cada 2 semanas, lembrando que, em cada aumento, de- ve ser realizada a rotina recém-descrita. As dosagens séricas são importantes, já que pare- ce haver correlação entre níveis acima de 250 μg/ mL e ocorrência das complicações cardíacas, como prolongamento do tempo de condução e aumen- to na pressão diastólica (diferente do que ocorre

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no adulto quando pode ocorrer hipotensão pos- tural).

Idosos

Os maiores riscos são de produzir hipotensão pos- tural, retenção urinária, devido à hipertrofia de próstata, e delirium, por ação anticolinérgica, pois os idosos são muito sensíveis aos efeitos colate- rais. Pode ocorrer ainda aumento da impulsivida- de e prejuízos de memória. Por esses motivos, a imipramina não é usualmente o fármaco de primeira escolha no tratamento de idosos. Os maiores riscos para reações adversas ocorrem principalmente com pacientes debilitados e com problemas físicos. Recomendações para o uso de imipramina em idosos:

• fazer uma cuidadosa avaliação de possíveis problemas cardíacos;

• observar se não surgem problemas como hi- potensão postural, taquicardia ou arritmias. Verificar a freqüência cardíaca, realizar ECG e, eventualmente, fazer dosagens laboratoriais. Dividir a dose em várias tomadas diárias caso haja necessidade de altas doses;

• ficar atento a interações com outros fármacos; • se houver necessidade de usar um tricíclico, preferir a nortriptilina ou um antidepressivo do tipo ISRS;

• recomendar que o paciente tome cuidado ao levantar-se da cama, permanecendo alguns se- gundos sentado, caminhando devagar no iní- cio, e sentando-se ou deitando-se caso sinta tonturas. Há sempre o risco de quedas e fratu- ras por hipotensão postural.

LABORATÓRIO

A concentração plasmática considerada terapêuti- ca está entre 200 a 250 μg/mL. No tratamento do pânico com agorafobia, entretanto, a concen- tração plasmática terapêutica pode ficar entre 110 a 140 μg/mL, e, no transtorno de pânico, não deve exceder 140 μg/mL. 7

As dosagens devem ser feitas pela manhã, 10 a 14 horas após a última dose. O paciente deve estar em dose estável pelo menos há 5 dias. Níveis aci- ma de 500 μg/mL podem representar risco de car- diotoxicidade ou revelar, ainda, um paciente com metabolização lenta.

O monitoramento da concentração plasmática dos tricíclicos deve ser feito:

• sempre que a resposta terapêutica não for ade- quada;

• quando há suspeita de que o paciente não es- teja tomando o medicamento;

• em crianças e idosos;

• em pacientes com doenças físicas;

• quando ocorrem reações adversas graves, per- sistentes ou efeitos colaterais indesejáveis (pos- sibilidade de um metabolizador lento); • em casos de superdose.

PRECAUÇÕES

1. Alertar o paciente para o fato de que a imi- pramina pode causar hipotensão, que é mais séria ao levantar pela manhã. Orientá-lo que levante devagar e em etapas: primeiramente sentando-se na cama durante 1 a 2 minutos; se estiver se sentindo bem, pôr-se de pé, per- manecendo parado alguns segundos, e se de fato se sentir bem e não sentir nenhuma ton- tura, iniciar a movimentar-se lentamente, evi- tando movimentos bruscos particularmente os de se levantar ou se baixar.

2. Da mesma forma, lembrar que a imipramina pode reduzir os reflexos e a atenção. Tomar cuidado com atividades que exijam reflexos rápidos (operar máquinas, dirigir carro). 3. Em geral, os efeitos colaterais mais comuns

(boca seca, visão borrada, constipação intes- tinal e hipotensão) desaparecem ou diminu- em de intensidade depois de 2 a 4 semanas do início do uso. Ensinar ao paciente como lidar com esses efeitos. Em função dos efeitos sedativos, recomenda-se que a imipramina seja ingerida à noite.

4. Evitar a exposição demasiada ao sol. Podem ocorrer reações de fotossensibilidade. 5. Fazer ECG sempre que houver necessidade

de usar altas doses em idosos, em pessoas com suspeita de doença cardíaca e em crian- ças.

6. Pacientes com risco de suicídio devem ser hos- pitalizados. Se tratados ambulatorialmente, prescrever a menor quantidade de fármaco possível e deixar sob os cuidados de familiares. 7. Se houver reações maníacas ou hipomanía- cas, suspender o medicamento e iniciar um estabilizador do humor (e antipsicótico, caso necessário).

8. A imipramina pode provocar agravamento dos sintomas psicóticos em esquizofrênicos.

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Nesse caso, reduzir a dose e acrescentar ou aumentar a dose do antipsicótico.

9. Não há consenso se os antidepressivos devem ser retirados antes do uso de ECT. Entretanto, prefere-se sua retirada prévia, o que poderia reduzir eventuais riscos e permitiria que fos- sem melhor observados os efeitos dos dois tipos de tratamento.

10. Não há necessidade de suspender a imipra- mina antes de anestesia.

11. Alertar o paciente de que o início dos efeitos terapêuticos pode demorar até 6 semanas. Evitar suspender ou substituir precocemente o medicamento.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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