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Aparentemente, tanto os factores de risco clássicos (dislipidemia, tabaco, HTA) para a aterosclerose, como os não clássicos (hiperhomocisteinemia, stress oxidativo e inflamação, entre outros) iniciam o processo aterosclerótico pela lesão endotelial. Posteriormente, o processo de aterosclerose evolui através da proliferação das células musculares lisas, deposição lipídica na camada íntima das artérias de grande e médio calibre, e acumulação de componentes da matriz extracelular, nomeadamente, colagéneo, fibras elásticas e proteoglicanos, constituindo três das principais alterações que ocorrem durante a formação da placa aterosclerótica e que condicionam a fibrose, a calcificação e a redução do lúmen arterial/164,165,167)

A homocisteína é considerada, por muito autores, como um ácido aminado com actividade pró-aterogénica e pró-trombogénica (Figura 4).(3'6'8'166-170> Estudos experimentais demonstram que a homocisteína provoca lesão vascular, participa no processo de formação da placa de ateroma, induz a progressão da aterosclerose e promove a trombose venosa e arterial/92,171' No entanto, apesar das associações encontradas, a relação existente entre a hiperhomocisteinemia, o stress oxidativo e a disfunção endotelial, assim como os mecanismos implicados na génese da aterotrombose ainda não foram totalmente demonstrados e clarificados/45' Alguns estudos realizados'21,45,85'166,171"174' propõem hipóteses explicativas, nomeadamente: - lesão vascular directa: a homocisteína promove o destacamento das células

endoteliais, o que predispõe a adesão e a activação plaquetária, e, subsequentemente, a trombose. Neste caso o efeito pró-trombótico da homocisteína será provocado pela lesão, ou disfunção, endotelial directa;(21,85)

- lesão oxidativa: o efeito citotóxico primário parece resultar da auto-oxidação da homocisteína, donde resultam derivados reactivos oxigenados, o superóxido e o peróxido de hidrogénio, que se associam à toxicidade endotelial/85,172'

- indução da peroxidação dos lípidos e auto-oxidação das LDL: o superóxido produzido durante a auto-oxidação da homocisteína inicia a peroxidação dos lípidos na superfície endotelial e induz a auto-oxidação das LDL. Estas, uma vez oxidadas, são rapidamente captadas pelos macrófagos e depositam-se inevitavelmente na parede endotelial, iniciando assim o processo aterosclerótico/21'

- aumento da afinidade entre a lipoproteína (a) e a fibrina: a homocisteína induz e promove a ligação entre a lipoproteína (a) e a fibrina, o que permite confirmar as

sua propriedades pro-aterogénicas e pro-trombogénica;

- activação da coagulação: a homocisteína induz alterações complexas no sistema da coagulação e da fibrinólise, nomeadamente por aumento da actividade dos factores de coagulação V, X, XI, e XII; por diminuição da actividade do factor VII e da proteína C; e por inibição da ligação do activador do plasminogénio tecidular ao seu receptor na célula endotelial.(166171'173'174) Adicionalmente, a homocisteína induz um estado pró-trombótico ao inibir a produção do factor von Willebrand e a expressão do sulfato de heparano e da trombomodulina, o que contribui para o aumento da produção de trombina que, promove, consequentemente, o desenvolvimento de trombose.(174)

Recentemente têm sido propostas novas teorias sobre o papel da homocisteína na aterotrombose. Jakubowski e colaboradores demonstraram que na presença de quantidades excessivas de homocisteína, a homocisteína tiolactona, um dos principais produtos intermediários do metabolismo da homocisteína, reage com as LDL, originando agregados de LDL e homocisteína tiolactona.(175) Estes agregados são captados pelos macrófagos, sendo, posteriormente, incorporados nas células espumosas que caracterizam a fase inicial do processo de formação das placas de aterosclerose. Aqui, a homocisteína tiolactona induz a acetilação das proteínas e modifica o processo oxidativo do vaso sanguíneo, promovendo a formação de ateromas e de trombos. Uma outra teoria, exposta por Lentz e colaboradores, refere que a acumulação plasmática de homocisteína altera a função vascular por diminuição da vasodilatação dependente do endotélio, o que contribui para progressão da aterosclerose e trombose.(176) Inicialmente, Welch e colaboradores, sugeriram que o endotélio normal consegue anular o efeito tóxico da homocisteína através da libertação do óxido nítrico.(8S) Posteriormente, verificaram que, a longo prazo, o excesso de homocisteína lesa o endotélio de tal forma, que a produção de óxido nítrico diminui significativamente/85' Isto foi confirmado por outros autores que demonstram que a homocisteína afecta o sistema da coagulação e a resistência do endotélio à trombose, interferindo nas funções antitrombóticas e vasodilatadoras do óxido nítrico.(24>

Apesar das inúmeras teorias, a hipótese etiológica, mais provável e menos controversa, da lesão vascular provocada pela homocisteína relaciona-se com a produção de radicais livres de oxigénio, que induzem lesão vascular oxidativa, proliferação das células musculares lisas, alteração da estrutura e da função endotelial e aumento da trombogenicidade que, implicando, posteriormente, a

aterotrombose.(85)

Convém, no entanto, salientar que os estudos experimentais são realizados com concentrações de homocisteína, pelo menos, 10 vezes superiores às encontradas nos indivíduos com hiperhomocisteinemia moderada. Assim, os resultados deste tipo de estudos devem ser interpretados com precaução. E a comprovar este facto, Cattaneo e colaboradores,(177) num estudo recente realizado in vivo, contrariam a teoria exposta por Lentz e colaboradores,'174' que refere que a homocisteína induz um efeito pro- trombótico através do aumento da produção de trombina. Cattaneo e colaboradores não encontraram qualquer associação entre os valores de homocisteína e a produção de trombina, sugerindo que, em condições fisiológicas, a homocisteína não interfere na activação da proteína C.(177)

Homocisteína em excesso

homocisteína auto-oxidada +

produtos oxigenados altamente reactivos

peroxidação lipídica lesão vascular directa

proliferação células musculares lisas

lesão vascular endotelial regulação vasomotora alterada alterações na coagulação

Aterogénese Trombogénese

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Fig 4. Mecanismos possíveis de aterosclerose e aterotrombose.

HOMOCISTEÍNA E OUTROS FACTORES DE RISCO DA ATEROSCLEROSE: