L’étude mécanistique de la réaction de polycyclisation des ynamides en milieu superacide a permis d’envisager une réaction de polycyclisation-fluoration.
Une réaction de monocyclisation-fluoration permettant la synthèse de structures analogue a récemment été rapportée (Schéma 48).221
N Ts H F N Ts NaHCO3 3 A M. S. CH° 3NO2 N Cl Cl F 96 % TfO
Schéma 48 : Réaction de cyclisation-fluoration décrite
Ainsi les ynamides 2-chloroallyle (64a) et 2-bromoallyle (65a) ont été testés dans les conditions de cyclisation avec l’acide fluorhydrique. Les résultats obtenus avec l’ynamide 64a sont présentés sur la figure ci-dessous (Schéma 49).
N Ts Cl N Ts Cl + N Ts Cl F HF - 50 °C, 5 min 64a 64d (20 %) 64f (36 %) N Ts Br HF - 50 °C, 5 min 65a / X
Schéma 49 : Réaction de polycyclisation-fluoration appliquée aux ynamides haloallylées
En milieu superacide HF anhydre, l’ynamide 64a conduit au composé polycyclisé 64d avec un rendement de 20 %, ainsi qu’à un produit polycyclisé-fluoré 64e avec un rendement de 36 %. En revanche, la réaction de cyclisation-fluoration avec l’ynamide 2-bromoallyle 65a en milieu HF anhydre a conduit à un mélange complexe de produits non fluorés.
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Wolstenhulme J. R., Rosenqvist J., Lozano O., Ilupeju J., Wurz n;, Engle K. M., Pidgeon G. W., Moore P. R., Sandford G., Gouverneur V., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52 (37), 9796 - 9800.
Afin d’expliquer la formation du composé polycyclisé-fluoré 64e, le mécanisme suivant a été proposé (Schéma 50).
N Ts Cl I H N Ts Cl V' N Ts Cl N Ts Cl H2O F F VI - HF VII
Schéma 50 : Mécanisme de la réaction de polycyclisation-fluoration
De façon analogue au mécanisme de polycyclisation établi dans la partie précédente, l’ynamide de type I conduit en milieu superacide à la formation de l’espèce cationique tricyclique V’. Si les contre-ions du milieu réactionnel ne sont pas suffisamment nucléophiles pour piéger cet intermédiaire, comme les ions triflate et bistriflimidate, le produit de type VI sera obtenu après élimination lors de l’hydrolyse du mélange réactionnel. En revanche, des ions suffisamment nucléophiles, tels que les ions fluorures du milieu, peuvent piéger cet intermédiaire, conduisant à la formation du produit de type VII. On peut également noter qu’après élimination, le composé VII peut être considéré comme précurseur du composé VI.
V. Conclusion
Dans ce chapitre, une nouvelle méthode de synthèse d’(E)--fluoroènamides par hydrofluoration d’ynamides en milieu acide fluorant HF / pyridine a été optimisée et développée. Cette réaction régio- et stéréo-sélective s’est révélée compatible avec des ynesulfonamides, des ynecarbamates et des ynephtalimides avec des substituants variés, permettant de généraliser cette méthode.
Par analogie avec les fluoroalcènes utilisés en tant que bioisostères de liaisons peptidiques, les -fluoroènamides synthétisés sont potentiellement des isostères rigides de la fonction urée, et peuvent par conséquent avoir des applications en chimie médicinale. Une étude utilisant la modélisation moléculaire a permis de mettre en évidence certaines similitudes structurales, conformationnelles et électroniques entre les -fluoroènamides et les urées.
Enfin, un résultat particulier issu d’une étude précédente sur le devenir d’ynamides en milieu HF anhydre a amené au développement d’une réaction de polycyclisation d’ynamides en milieu superacide. La mise au point des conditions opératoires et la généralisation de la réaction a permis d’obtenir un grand nombre de polycycles azotés à plusieurs centres stéréogènes. Une étude utilisant des superacides et des substrats marqués a mis en évidence le mécanisme de cette polycyclisation, faisant intervenir un intermédiaire cétèniminium suivi d’un transfert d’hydrure intramoléculaire.
Les travaux décrits dans ce manuscrit visaient à étudier la réactivité de composés azotés insaturés en milieu superacide et acide fluorant.
Dans le premier chapitre, le devenir de N-arylbenzènesulfonamides insaturés en milieu superacide HF / SbF5 a été étudié.
La cyclisation directe de N-arylbenzènesulfonamides insaturés en milieu superacide HF / SbF5 n’a pas pu être développée. L’étude mécanistique par RMN in situ à basse
température montre que dans les conditions utilisées, la formation d’un intermédiaire iminium empêche la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts. Une stratégie alternative combinant cyclisation intramoléculaire en milieu superacide HF / SbF5 et couplage au cuivre
(I) a permis l’obtention de trois structures de type N-arylsultames aromatiques.
L’hydrofluoration directe de N-allyl-N-arylbenzènesulfonamides en milieu superacide HF / SbF5 à plus faible acidité a pu ensuite être optimisée puis développée. Cette méthode,
bien que limitée aux structures allylées et para-substituées sur les aromatiques, a été étendue à de nombreux substrats. Le mécanisme de cette réaction a été étudié, permettant de mieux appréhender le système superacide fluorant HF / SbF5 et de montrer son potentiel pour
l’hydrofluoration de composés azotés insaturés.
Les substrats synthétisés et les composés obtenus lors de cette étude ont été testés pour l’inhibition des anhydrases carboniques. Une sélectivité pour l’isoforme hCA IX a été démontrée, mettant en évidence un nouveau mode d’inhibition des anhydrases carboniques par des sulfonamides tertiaires.
Dans le second chapitre, une nouvelle méthode de synthèse d’(E)--fluoroènamides a été optimisée et développée par hydrofluoration d’ynamides en milieu acide fluorant HF / pyridine. Cette méthode régio- et stéréo-sélective a été généralisée à des ynesulfonamides, des ynecarbamates et des ynephtalimides avec des substituants variés. Les stéréosélectivités observées dépendantes des substrats ont pu être expliquées.
Par analogie avec les fluoroalcènes utilisés en tant que bioisostères de liaisons peptidiques, les -fluoroènamides synthétisés sont potentiellement des isostères rigides de la fonction urée, et peuvent par conséquent avoir des applications en chimie médicinale. Une étude utilisant la modélisation moléculaire a permis de mettre en évidence des similitudes structurales, conformationnelles et électroniques entre les -fluoroènamides et les urées.
Enfin, un résultat particulier issu d’une étude précédente sur le devenir d’ynamides en milieu HF anhydre a amené au développement d’une réaction de polycyclisation d’ynamides en milieu superacide. La mise au point des conditions opératoires et la généralisation de la réaction a permis d’obtenir un grand nombre de polycycles azotés à plusieurs centres stéréogènes. Une étude utilisant des superacides et des substrats marqués a mis en évidence le mécanisme de cette polycyclisation, faisant intervenir un intermédiaire cétèniminium suivi d’un transfert d’hydrure intramoléculaire.