Fibroz Süreci

Fibroz, hasar iyileşme mekanizmalarındaki dengenin ekstraselüler matriks birikimi lehine bozulması sonucunda dokularda kollajen, fibronektin birikimi ve organ yetmezliği ile karakterize bir süreçtir. Fibroz süreci böbrekteki diğer fibrotik hastalıklara benzer, DN’ye özgü bir fibrotik süreç yoktur. Kısaca multifonksiyonel, profibrotik bir sitokin olan TGF-β, fibroz sürecinde merkezi role sahiptir. Böbrekte bulunan glomerüler hücreler, tübüler hücreler, makrofajlar/lenfositler ve fibroblastlar/miyofibroblastlar ekstraselüler matriks (ECM) birikimine katkıda bulunurlar. Fibroz sürecindeki kayda değer bir olay, epitel, endotel ve podosit hücrelerinin mezenkimal hücre fenotipine dönüşebilmeleridir. Tüm bu olaylar sonucunda glomerüloskleroz, interstisyel yoğun fibroz, tübüler atrofi ve parankim kaybıyla böbrek yetmezliği oluşur (223).

44 2.2.2.14 TGF- β

TGF-β, glomerüler hipertrofi ve skleroza yol açan mediyatörlerin buluştuğu ortak noktadır ve hemen hepsi glukoz dâhil TGF-β’yi aktive ederler (210). Profibrotik faktörleri artırıp antifibrotik faktörleri azaltıcı etkisi belirgindir. Hücre hipertrofisine yol açar. ACE inhibitörleri, TGF-β düzeyini düşürmektedir. Bazı hayvan modellerinde anti-TGF-β tedavisi, çoğu diyabetik nefropati bulgularını engellediği hâlde albüminüriyi engelleyememiştir. Bu bulgu “Prosklerotik ve hipertrofik etkiler TGF-β etkisiyle gelişir fakat proteinüri, TGF-β’dan ziyade, podositlerden salınan VEGF etkisiyle gelişir.” şeklinde yorumlanmıştır (253).

2.2.3 DN Tanı

DN, idrar albumin atılımı (İAA) ve GFR dikkate alındığında, klinik olarak üç değişik biçimde ortaya çıkabilir (254,255).

1) İAA artmış, GFR stabil seyreden grup 2) İAA artmış, GFR azalan grup

3) İAA normal, GFR azalan grup

DN, “tipik” olarak, albuminüri evresini izleyen GFR düşüşü şeklinde olur. Fakat T1D ve T2D hastalarının yaklaşık %25’inde tipik seyir görülmez, bu hastalar “atipik” biçimde karşımıza çıkarlar. Normal İAA ve azalmış GFR. Olayı “atipik” yapan ikinci şey, GFR düşüşüne eşlik eden glomerüler lezyon olmaması veya minimal olmasıdır. “Atipik tablo” yönünden, T1D ve T2D hastaların arasında bir fark gözlenmektedir. T1D hastalarında, “düşük GFR, normoalbuminüri” durumunda bile glomerüllerde diyabetik hasar görülmektedir fakat T2D hastalarında glomerüler lezyonlar değil, tübülointerstisyel lezyonlar tabloya hâkimdir (256). “Tipik” olarak adlandırılan DN bulguları, klinik ve patolojik korelasyonlar çoğunlukla T1D hastalarından elde edilen bulgulara dayanır. Yapı-fonksiyon ilişkisi T2D hastalığında daha az çalışılmıştır (211). Histopatolojik bulgulara karşılık gelen klinik bulgular, T1D ve T2D hastalarında her zaman paralellik göstermemektedir. Örneğin; mikroalbuminürisi olan 34 T2D hastanın histopatolojik incelemesinde sadece üçte bir hastada Tip 1 diyabette görülen tipik bulgular görülmüştür. Hastaların üçte birinde ışık mikroskopisi normal, geri kalanlarda (%40) ''atipik hasar'' biçimleri (Diyabetik glomerüler hasar az veya hiç yok, ama buna karşılık ağır

45 tübülointerstisyel lezyona eşlik eden arteriolar hyalinosis veya global glomerüloskleroz) görülmüştür (257).

Diabetik nefropatiden şüphelenildiği takdirde yapılması gerekenler; İAA, GFR, arteriyel kan basıncı ölçümleri ve retinopati muayenesidir. Alternatif tanıların dışlanmış olması ve diyabetik retinopati varlığı tanıyı doğrular. Diyabetik retinopati T1D hastalarının tamamında, T2D hastalarının yaklaşık %60’ında saptanır. Mikroalbuminüri evresinden sonra, arteriyel hipertansiyon sık izlenen bir bulgu hâline gelir. Atipik durumlarda histopatolojik incelemeler gerekebilir (223). Yaygın kabul gören sınıflamaya göre İAA üç kategoriye ayrılmıştır:

1.Normal → İAA <30 mg/gün

2.Mikroalbuminüri → İAA 30-300 mg/gün arasında 3.Makroalbuminüri → İAA >300 mg/gün

İdrar albumin atılımının 30-300 mg/24 saat olacak şekilde artması mikroalbuminüri olarak bilinmektedir. DN tanısı koyduracak bir bulgu değildir. Fakat persistan mikroalbuminüri DN gelişimini tahmin etmede oldukça güçlü bir parametredir. Glisemik kontrolün iyileşmesiyle albumin atılımı da düzelebilmektedir. Diyabetik bir hastada hipertansiyon, obezite, ağır egzersiz ve kalp yetmezliği gibi klinik durumlarda da albümin atılımı artabilmektedir.

Ardışık olarak bakılan üç steril idrar örneğinin ikisinde albümin tespit edilmesi, persistan albüminüri olarak tanımlanmaktadır. Kolaylık açısından, sabah erken saatte bakılan spot idrar albümin ve kreatinin değerlerinin tayin edilmesi yeterli görülmektedir. Spot idrar örneğinde albumin/kreatinin oranının 30-300 mg-albumin/mg-kreatinin olması mikroalbuminüri olarak tanımlanmaktadır (223).

2.2.3.1 DN Biyokimyasal Markerlar Kreatinin

Kreatinin kas kreatin fosfatının bir yıkım ürünüdür. Genellikle vücut tarafından kas kitlesine bağlı olarak oldukça sabit bir hızda sürekli üretilir [430]. Kreatinin böbrek fonksiyonunu değerlendirmede yaygın olarak kullanılır. Amerikan Ulusal Böbrek hastalığı eğitim programı, glomerüler filtrasyon oranını, serum kreatinin konsantrasyonunu ölçerek hesaplamayı öneriyor [432]. Kreatinin klirens testi böbrek hastalıklarının ilerleyişini izlemek

46 için kullanılır. Böbrek yetmezliği tanısı genellikle serum kreatinin "normal" aralığın üst sınırının üzerinde düşünülür. Kronik böbrek yetmezliği ve üremide, glomerül ve hem de tübüllerde kreatinin atılımında azalma olur [433].

Üre

Üre, protein ve amino asit katabolizmasının son ürünü olan majör azottur. Karaciğer tarafından üretilir ve tüm hücre içi ve hücre sıvı boyunca dağılır. Böbreklerde üre glomeruller tarafından filtre edilir ve kısmen tekrar su ile beraber emilir [431]. Böbrek fonksiyonunu tahmin etmek için en sık belirlenen klinik endeksler serumda üre konsantrasyonuna bağlıdır. Akut böbrek yetmezliği ve böbrek hastalığının diferansiyel tanısında kan üre azot – kreatinin oranının artan [434] üre klirensi, glomerüler filtrasyon oranının kötü bir göstergesidir ve üretim hızı çeşitli böbrek dışı faktörler; diyet ve üre döngüsü enzimlerine de bağlıdır. Artmış kan üre azot (BUN) böbrek hastalığı veya böbrek yetmezliği, böbrek taşı, konjestif kalp yetmezliği, dehidratasyon, ateş, şok ve sindirim sisteminde kanama ile idrar yolu tıkanıklığı ile ilişkilidir. BUN seviyesinin normalden yüksek değerleri (İnsanda 100 mg/DL) şiddetli böbrek hasarının göstergesidir. Düşük seviyelerde BUN ise travma, cerrahi, opioid, beslenme ve anabolik steroid gibi damar dışına sıvı kaçışlarında görülür [435].

2.2.3.2 GFR azalması

DN tablosu yerleştikten sonra GFR azalması kaçınılmaz bir süreçtir. Buna karşılık başlangıç safhasında, T1D hastalarının yaklaşık üçte birinde GFR artışı tespit edilmektedir. T2D başlangıç safhası çoğunlukla belirlenemediğinden başlangıç safhasındaki GFR artışı belirgin olmayabilir. GFR yükselmesi sadece başlangıç aşamasında görülen bir durum değildir. Metabolik kontrolün bozulduğu dönemlerde de görülür ve yoğun insülin tedavisiyle günler- haftalar içinde normale döner (211).

47 2.2.3.3 Histopatolojik Sınıflandırma

Glomerül lezyonlarının Klasifikasyonu