A mucosite ou estomatite consiste na resposta inflamatória das mucosas oral e gastrintestinal à ação de drogas antiblásticas e constitui-se, hoje, um importante fator dose- limitante para utilização destes fármacos, sendo, por vezes, responsável pela interrupção do tratamento quimioterápico com o objetivo de recuperar as mucosas (SONIS, 1998).
Geralmente, inicia-se com uma queixa de sensibilidade maior aos alimentos ácidos, como aos sucos de frutas cítricas, e intolerância aos alimentos muito quentes ou muito frios. É caracterizada por hiperemia, edema, ulceração, dor, sialorréia, queimação e, algumas vezes, hemorragia e infecção secundária. Compromete a ingestão de alimentos e líquidos, a comunicação verbal, a higiene oral e a auto-imagem, além de ocasionar dor e desconforto, às vezes, de difícil controle. (DE SOUZA, 2000).
O grau de intensidade da mucosite depende basicamente do tipo de quimioterápico e das doses usadas. Quando são usadas doses intensivas, como nos regimes preparativos dos transplantes de medula óssea, a mucosite é generalizada e severa e conduz a uma síndrome de má absorção iatrogênica, requerendo grandes quantidades de analgésicos narcóticos para controle da dor e obrigando ao uso de alimentação total parenteral (endovenosa). Também se constitui em foco de entrada de bactérias intestinais na circulação com a conseqüente elevação do risco de infecções sistêmicas graves, interfere com a nutrição, é um fator de risco de perfuração intestinal e conseqüente peritonite, e pode produzir estenoses esofágicas em longo prazo (PETERSON, 1990).
Infortunadamente, a ruptura da barreira do epitélio oral ao tempo da mielossupressão máxima, representa uma porta para entrada de bactérias, vírus e fungos, facilitada pela ulceração da mucosa oral. Não é surpreendente, portanto, que a boca seja a mais comumente identificável fonte de sepsis nos pacientes com câncer e granulocitopênicos (SONIS, 1998).
A mucosite pode ser classificada em leve, moderada ou severa, de acordo com critérios objetivos de alterações dos lábios, língua, mucosa oral, saliva, deglutição e dentes, em graus que podem variar de 01 a 04. O somatório dos escores atribuídos ao grau de comprometimento dessas estruturas determina a gravidade da mucosite (KNOX, 2000).
A estomatoxicidade dos agentes antineoplásicos varia com a dose, combinação de drogas, tempo de administração e condição física do paciente. Algumas drogas possuem atividade tóxica mais acentuada à mucosa, especialmente quando aplicadas em altas doses, como Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Fluorouracil e Metotrexato. Também pode ocorrer com o uso de Citarabina, Etoposido, Mercaptopurina, Mitomicina C, Mitoxantrona, Teniposide, Tioguanina, Vimblastina, Vincristina, Ciclofosfamida, Paclitaxel, Docetaxel, Hidroxiuréia e Procarbazina (BONASSA, 2000).
Doses e estomatotoxicidade são diretamente proporcionais. Mesmo drogas habitualmente não relacionadas a mucosite, como a Ciclofosfamida, por exemplo, podem ocasionar danos à mucosa quando utilizadas em alta dosagem.
A duração da mucosite pode ser prolongada em pacientes submetidos a protocolos intensos, com aplicações freqüentes, pois dessa forma nem sempre há tempo suficiente para a recuperação total de mucosa e cura das lesões. Além disso, combinações de drogas isoladamente não estomatotóxicas podem ocasionar mucosite graças à mielodepressão mais intensa desencadeada pela superposição dos períodos de nadir (BONASSA, 2000).
A intensidade e freqüência da mucosite têm aumentado consideravelmente com o emprego de protocolos quimioterápicos cada vez mais agressivos, permissíveis através dos avanços da hemoterapia, antibioticoterapia e técnicas de transplante de medula óssea, que possibilitaram suporte adequado durante os longos e intensos períodos de mielodepressão. O aparecimento de mucosite parece ser influenciado pelo tipo de patologia diagnosticada, idade do paciente, saúde oral, dose e freqüência de administração da droga. Estima-se que, em termos gerais, 40% dos doentes que recebem quimioterapia convencional apresentem algum grau de comprometimento das mucosas e que 76% dos doentes tratados para transplantes de medula óssea desenvolvam mucosite com significativa gravidade e acentuada morbidade (SONIS, 1998). No entanto, pouco ou quase nada pode ser feito para evitá-la, a não ser prevenir complicações, como a infecção e aliviar a dor e o desconforto.
A mucosite ulcerativa é conseqüência da não especificidade das drogas antineoplásicas sobre células com rápida capacidade de divisão. Suporte para esta hipótese é encontrado: a) a cinética do desenvolvimento da mucosite corresponde ao tempo de “turnover” epitelial; lesões aparecem, geralmente, uma semana após administração das drogas com o reparo acontecendo por volta do décimo quarto dia e b) fatores que afetam a taxa de proliferação basal das células, também alteram a susceptibilidade do tecido aos efeitos dos quimioterápicos. As taxas de mitose em células basais é alta entre grupos de pacientes mais
jovens, assim, essa taxa é superior em crianças quando comparados a adultos. (Em modelos animais, a administração de fator de crescimento epidérmico prolonga e aumenta as taxas de mitoses) (BERGMANN, 1989).
Algumas condutas moduladoras da mucosite têm sido sugeridas, incluindo: a) eliminação dos focos de inflamação e/ou infecção preexistentes na cavidade oral (PETERSON, 1990); b) melhoria da higiene oral ao longo do tratamento; c) administração de citoprotetores diretos tais como: sucralfato, prostaglandina E2, nitrato de prata, beta caroteno,
ou os indiretos como fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônia de granulócitos-macrofagos (GM-CSF), fator de crescimento epidérmico (TGF-β3) e pentoxifilina; d) manipulação farmacológica do metabolismo de drogas citotóxicas, tal como a modulação do metabolismo do 5-fluorouracil com alopurinol; e) uso de antimicrobianos tópicos como clorexidina e nistatina ou anestésicos tópicos como xilocaína e benzidamina; f) métodos não farmacológicos incluindo crioterapia oral e irradiação com laser (VERDI, GAREWAL; KOENIG, 1994).
Alguns ensaios clínicos, utilizando diversas abordagens, não chegaram a resultados consistentes, além de nenhum deles ter conseguido se estabelecer como caminho definitivo ou mesmo como terapia adjuvante eficaz para evitar a mucosite provocada por protocolos quimioterápicos diversos (KNOX, 2000). Talvez, tal condição se deva ao fato de a maioria das pesquisas terem sido direcionadas a mucosite oral, pela facilidade das observações das lesões e dos resultados de tratamentos. No entanto, a mucosite que tem o trato gastrintestinal como sítio destaca-se pelos seus importantes sinais e sintomas, tais como náuseas, vômitos, dores abdominais e diarréia. Além disso, ocorre alteração da permeabilidade intestinal a vários açúcares, sugerindo que os efeitos deletérios sistêmicos como a desnutrição e desidratação advêm principalmente dos danos causadas a capacidade absortiva da mucosa intestinal (KEEFE et al., 1997).
Em termos gerais, quanto mais agressiva é a quimioterapia mais severa é a mucosite. Cada caso deve ser tratado individualmente. O ponto crítico é que estes efeitos tóxicos da quimioterapia/radioterapia não devem interferir significativamente com o estado de nutrição dos doentes, que pode ser medido facilmente com o exame clínico e testes simples (níveis séricos de albumina). Estudos demonstram que doentes com um elevado grau de desnutrição (e.g., albumina inferior a 2-2, 5) não suportam bem regimes terapêuticos intensivos e isso se reflete, em última análise, na resposta ao tratamento e, portanto, na sobrevivência dos doentes (KEEFE et al., 1997).
2.1 Fisiopatologia da mucosite causada por quimioterapia antineoplásica
Estudos demonstram que os danos celulares ocasionados pelos quimioterápicos antineoplásicos podem acontecer de forma direta e indireta. O efeito direto ocorre a nível celular. O epitélio de revestimento da mucosa oral e gastrintestinal é formado por células de rápida divisão: duram de três a cinco dias e a troca completa de toda linha epitelial é concluída a cada sete a quatorze dias.
A replicação ocorre em aproximadamente 32 horas com um tempo estimado de mitose de 08 (oito) horas, G1 de 14 horas, S de 10 a 11 horas e G2 de 10 a 19 minutos. Esse processo
constante de renovação celular torna as membranas mucosas extremamente sensíveis à ação dos quimioterápicos. Muitas dessas drogas causam destruição das células que estão em processo de divisão ativa, através da interferência na síntese do DNA, RNA e Proteínas (TAMINIAU; GALL; HAMILTON, 1980).
O efeito indireto dos citostáticos deve-se a mielossupressão. Estudos indicam que a intensidade da mucosite está diretamente relacionada à queda do número de granulócitos que ocorre no período de nadir da droga. Portanto a mucosite pode estar associada a uma resposta imunológica suprimida. Além disso, a mielossupressão associada às drogas e a própria doença oncológica contribuem para o agravamento da mucosite, tornando o epitélio mais suscetível à ulceração, infecção, necrose e sangramento. A desidratação, a desnutrição protéica, a higiene oral precária e a exposição ao fumo e bebidas alcoólicas podem agravar o processo inflamatório prolongando o tempo de descontinuação do protocolo terapêutico (CLARKSON; WORTHINGTON; EDEN, 2000).
Estudos sobre os efeitos do metotrexato em intestino humano demonstraram que há uma redução transitória nas mitoses das células da cripta por 48 horas após a administração desta droga, seguida de um retorno aos níveis basais em torno de 96 horas (TRIER, 1962).
2.1.1 Fisiopatogênese da mucosite oral – fases
O primeiro modelo animal para o estudo da mucosite oral quimioterapia-induzida foi descrito por Sonis (1998) e utilizava hamsters e o antimetabólito 5-fluorouracil como agente indutor. Graças a estudos realizados através deste modelo chegou-se a descrição das fases que envolvem a instalação da mucosite.
Desta forma, descreve-se a mucosite em quatro fases: inflamatória/vascular; epitelial; ulcerativa/bacteriológica e cicatricial. Cada fase ocorre de forma independente e como conseqüência de uma série de ações mediadas por citocinas, efeito direto das drogas antineoplásicas no epitélio, flora bacteriana oral e estado da medula óssea (SONIS, 1998).
Figura 1 - Quatro fases da mucosite