Epidemiyoloji

Durante a elaboração do trabalho, em dezembro de 2002, antes mesmo da elaboração do questionário, a ANVISA consultou a Sociedade Brasileira de Dermatologia para obter mais informações a respeito do uso da flutamida em mulheres. A resposta foi elaborada pela Drª Denise Steiner, coordenadora do departamento de cosmiatria da sociedade. A especialista possui larga experiência no uso do medicamento, além de já ter apresentado trabalhos referentes ao uso da substância em congressos, inclusive internacionais, como, por exemplo, no 60th Anual Meeting Congress Update, da American Academy of Dermatology (OLIVEIRA et al; 2002).

Nesta ocasião, Drª Denise citou que a substância é utilizada, em dermatologia, em mulheres que apresentam “doenças que tem perfil de hiperandrogenemia como, por exemplo, alopécia androgenética, acne da mulher adulta e hirsutismo”. Mencionou as principais reações adversas ao medicamento e, ao citar a hepatite medicamentosa entre as reações, mencionou que esta reação é “mais comumente observada com doses acima de 500 mg/dia”. Considerou que as contra-indicações à utilização do medicamento incluem “mulheres grávidas e/ou

amamentando, mulheres com disfunção hepática grave e com hipersensibilidade à substância”. Ressaltou que o acompanhamento dos pacientes em uso da flutamida deve constar de “avaliação da função hepática completa previamente ao uso da medicação e a cada três meses; orientação para uso de método contraceptivo eficaz durante o tratamento; evitar outras medicações concomitantes durante o uso da substância, principalmente aquelas de metabolização hepática; interromper o uso da flutamida diante de qualquer sintoma e/ou suspeita de gravidez e contactar o médico responsável (SBD, 2002).

Diante das respostas, persistia algumas dúvidas dentre as quais as relacionadas às doses empregadas, período de tratamento e alternativas terapêuticas. Em fevereiro de 2003, foi realizado novo contato com a SBD, que complementou as respostas (e estas respostas foram assinadas pelo presidente da sociedade, Dr. Márcio Rutowitsch). Nessas informações adicionais, Dr. Márcio mencionava que, “em dermatologia, é conhecido o uso para o tratamento da acne, alopécia androgenética padrão feminino, hirsutismo e seborréia”, “situações clínicas que fazem parte da gama de alterações clínicas produzidas por estes hormônios em estruturas andrógeno-sensíveis da pele, com participação dos receptores androgênicos celulares” (SBD, 2003).

Com relação às doses, mencionava que, para alopécia, são utilizadas de 125 a 250 mg/dia, enquanto para acne a dose depende do caso, podendo ser utilizadas doses de até 500 mg/dia.

Em relação à aquisição em farmácias de manipulação, o especialista nos informa que isso ocorre quando as doses utilizadas são inferiores à dose existente no mercado (250 mg).

No que se refere ao lugar que ela ocupa na terapêutica, ele nos informa que a substância não é considerada de primeira escolha nos tratamentos da acne e alopécia. Entretanto acrescenta que, mesmo nas indicações em que não é considerada a primeira escolha, “no meio dermatológico, o uso da flutamida é considerado um importante aliado nos tratamentos mencionados acima. É um recurso alternativo sendo considerada muito útil para os pacientes que possuem

limitações para o uso de retinóides orais, medicações hormonais ou que são refratárias a outros tratamentos. No entanto, é imperativa a solicitação de exames laboratoriais: teste de gravidez e prova de função hepática”. “O mecanismo de toxicidade hepática não é bem conhecido, mas sabe-se que as doses maiores do produto aumentam o risco de dano ao órgão”.

Dr. Márcio conclui com uma importante declaração: “Nos Anais Brasileiros de Dermatologia, órgão oficial da Sociedade Brasileira de Dermatologia, foi publicado apenas um trabalho sobre o uso da flutamida no tratamento da acne. Por isso, entendemos que o emprego do fármaco como opção terapêutica dermatológica carece de mais embasamento e estudos científicos, para melhor definir sua segurança”.

Além de tudo isso, o especialista afirma que “A Sociedade Brasileira de Dermatologia se solidariza com a iniciativa da ANVISA em identificar a real situação e riscos sobre o uso da flutamida no tratamento dermatológico”, e coloca os especialistas da SBD à disposição “para formar futuros grupos de estudo e pesquisa sobre o medicamento”.

Em novembro de 2003, a Drª Denise Steiner tornou-se consultora da UFARM e a Unidade elaborou as questões abaixo, já seguidas das respostas da especialista (STEINER, 2003):

1) Em que indicações, em dermatologia, a flutamida é utilizada?

A Flutamida em Dermatologia pode ser usada para: acne da mulher adulta (acne hormonal), alopecia androgenética, hirsutismo. A Flutamida só é usada para mulheres.

2) Nestas indicações, que lugar ela ocupa na terapêutica (1ª opção, 2ª opção...)?

Acne da mulher adulta: 1ª opção

Alopecia androgenética feminina: 1ª opção Hirsutismo: 1ª opção

3) Para cada indicação em que ela é utilizada, quais as alternativas (em ordem de preferência) e quais as vantagens e desvantagens da flutamida em relação a cada alternativa (sempre em relação a cada indicação)?

Para que fique claro para nós, a resposta poderia ser dada, por exemplo: Para a indicação acne ela seria a segunda opção (hipoteticamente). A primeira seria o medicamento A e a terceira e quarta opção seria o medicamento B e o C.

Em relação ao medicamento A, a flutamida apresenta as seguintes vantagens...

e as seguintes desvantagens...

Em relação ao medicamento B idem... Em relação ao medicameto C idem...

Em relação à Acne da Mulher Adulta poderíamos dizer:

Flutamida – sem levar em conta as contra indicações seria a 1ª indicação, pois é a medicação mais específica considerando que o problema envolve excesso de andrógeno ou ação periférica do mesmo.

2ª opção: isotretinoína: A isotretinoína melhora a acne da mulher adulta, porém há recidiva após a parada da medicação.

Considerando que é teratogênica e com alguns outros riscos o fato de haver recidiva torna esta opção pouco interessante.

3ª opção: contraceptivo oral. O acetato de ciproterona é a 1ª opção, pois é uma progesterona anti-androgênica. A dose existente na pílula é de 2mg/cpd, o que é pequeno e pouco eficiente para ação na acne.

4ª opção: Antibióticos como tetraciclina e azitromicina podem ser usados, porém a melhora é pequena e a recidiva é instantânea.

Alopecia androgenética feminina: não há boas opções para este

tratamento. Muitas vezes o diagnóstico de alopecia androgenética feminina é recebido com desespero pelas mulheres, pois há um grande impacto na qualidade de vida e auto-estima pessoal. A finasterida que apresenta ótimos resultados para os homens, não a promove com esta dose resultados positivos para as mulheres.

2ª opção: Minoxidil 5% ou 2% - opção que promove resultados, porém inferiores aqueles promovidos pela flutamida.

3ª opção: 17-alfa estradiol – opção mais recente, não se conhecem os resultados a longo prazo.

4ª opção: Espironolactona 100 a 200mg/dia – opção com muitos efeitos colaterais sendo difícil de conduzir o tratamento.

Hirsutismo:

1ª opção – flutamida 2ª opção – finasterida

3ª opção – acetato de ciproterona 4ª opção – espironolactona

4) Para cada indicação, quando ela é utilizada, qual a média da duração da terapêutica, e em que doses é utilizada?

Em todas estas opções, em relação a cada indicação, a flutamida apresenta melhores resultados em menor espaço de tempo.

Em relação a efeitos colaterais, eles são freqüentes, (nota da autora: provavelmente ela quis dizer que não são freqüentes e talvez tenha ocorrido alguma falha de digitação) o remédio em geral é bem tolerado.

A dose utilizada varia de 250 a 500mg por dia, divididas em 2 doses. Os efeitos colaterais são doses dependentes.

A acne precisa de dose de 125mg 2x/dia.

A alopécia androgenética e hirsutismo necessitam de doses de 500mg/dia.

Para a acne, o esquema usual é o seguinte: 125mg 12/12hs 3M 100mg 12/12hs 3M 150mg 1x / dia – 45d 3M 125mg 1x / dia – 45d 3M 100mg 1x / dia 1M 50mg 1x / dia 1M 250mg 2x/dia 6M 125mg 2x/dia 2M 200mg 1x/dia 2M 150mg 1x/dia 2M 125mg 1x/dia 2M

Obs.: Em geral, na alopecia androgenética há associação com minoxidil ou 17-alfa estradiol tópicos.

5) De acordo com o exposto, ela seria um medicamento do qual os dermatologistas poderiam prescindir, caso fossem constatados riscos elevados? Ou seja, haveria grandes prejuízos (tanto em perda de benefícios quanto em aumento de risco) se fossem utilizadas as outras opções, de acordo com cada indicação?

Tudo depende do risco e da incidência, prevalência do mesmo. É um remédio útil com bons resultados, terapêuticas com doses baixas. Não há ainda um substituto com as mesmas indicações. Outras medicações não apresentam os mesmos resultados, porém também não apresentam o mesmo risco de hepatotoxicidade.

6) Existem muitos trabalhos científicos de qualidade justificando o uso em cada indicação em que é utilizada em dermatologia? Seria possível citar alguns deles, para cada indicação, ou mesmo enviar em anexo ao parecer?

Há poucos trabalhos para indicações fora da bula. Em outros países é pouco utilizado para estas indicações citadas. Seguem algumas referências:

a. Treatment of hyperandrogenic alopecia in women.

b. Flutamide-induced hepatotoxicity: report of a case series

c. Clinical efficacy of treatment with low-dose flutamide in maximum androgen blockade therapy

d. Feasibility and potential gains of enhancing the subacute rat study protocol by additional parameters selected to determine endocrine modulation. A pré- validation study to determine endocrine-mediated effects of the antiandrogenetic drug flutamide.

e. Fulminant liver failure associated with flutamide therapy for hirsutism.

A UFARM considerou a elaboração destes questionamentos importantes pelo mesmo motivo que justificou a elaboração do questionário aos dermatologistas: conhecer a realidade prática dos profissionais que utilizam o produto, diante dos parcos dados que se pode obter na literatura relativos ao tema, e a visão que estes profissionais tem do medicamento, inclusive o quanto se pode ou não prescindir dele. Como é possível observar, há diferenças de opinião entre os especialistas mas mesmo com as ressalvas feitas pelo Dr. Márcio, ele também considerou a substância como um “importante aliado nos tratamentos mencionados acima”

O parecer dos dois renomados dermatologistas não substitui a necessidade da elaboração do questionário, pois as respostas poderiam fornecer dados que não só se somassem a esses, complementando-os, mas que fornecessem indícios da percepção de risco e efetividade da substância, medidas adotadas na prática para prevenir os riscos, entre outros que refletissem a prática da categoria como um todo. É certo que o êxito do questionário, neste sentido, dependeria do número de respostas obtidas, efetivamente, à pesquisa, para que pudessem expressar e representar os especialistas. Além disso, o questionário foi elaborado e aplicado a partir de abril de 2003, portanto muito antes de ser possível a UFARM contar com a consultoria da Drª Denise Steiner.