4.1.3.1 Aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos
A flutamida é um antiandrogênio não esteróide utilizado no tratamento do câncer de próstata avançado. Ela foi o primeiro antagonista de receptor de androgênio obtida para uso. A substância possui atividade, in vivo, após a conversão em 2-hidroxiflutamida, que possui meia vida de cerca de 8 horas e exerce o bloqueio dos receptores de modo mais potente, se comparada a outros compostos com mesma atividade. Atua bloqueando a ação dos androgênios testiculares e supra- renais (CHABNER et al. 2001; DRUGDEX; 2003).
No rato adulto, o agente provoca a regressão dos tecidos alvo dos androgênios, como a próstata e vesículas seminais e, pelo bloqueio do feedback inibitório da testosterona na produção de hormônio luteinizante (LH), provoca grande aumento das concentrações plasmáticas de LH e testosterona. Efeitos semelhantes têm sido observados em homens tratados com 750 mg de flutamida por dia. Assim, mesmo o medicamento sendo um antiandrogênio puro, o aumento da testosterona no plasma limita seus efeitos antiandrogênicos. Por isso, é mais útil para inibir a ação de androgênios adrenais em homens castrados ou em homens que recebam análogos do hormônio de liberação das gonadrotopinas (GnRH) continuamente (para que ocorra o bloqueio do GnRH) ou em situações em que a produção do GnRH não está sob o controle do androgênio (como por exemplo em mulheres normais) (WILSON, 1991).
Em resumo, ela bloqueia a ação da diidrotestosterona nos receptores de androgênio dos tecidos prostáticos, resultando na involução da glândula. Os resultados obtidos com a flutamida são mais favoráveis que os obtidos com o dietiletilbestrol (DES) e com a leuprolida, em monoterapia. Entretanto, os maiores
benefícios são obtidos quando ela é utilizada em associação a um agonista do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (como por exemplo, a leuprolida) ou orquiectomia (DRUGDEX; 2003).
A dose usual, nessa indicação é de 250mg via oral três vezes ao dia. Doses de 1,5 g/dia também são efetivas, sem aumento da toxicidade. Ela é rapidamente e completamente absorvida após administração oral, e metabolizada em, pelo menos, 10 diferentes metabólitos sendo o metabólito ativo denominado 2- hydroxiflutamida (DRUGDEX; 2003; Chabner et al. 2001, PDR; 2002).
A excreção é predominantemente renal (apenas cerca de 4% são excretados pelas fezes), e a meia vida de eliminação varia entre cinco e seis horas (DRUGDEX; 2003).
Nos pacientes que utilizam a substância o alívio sintomático da dor das metástases ósseas ocorre em duas a quatro semanas. Resposta objetiva relacionada ao tumor ocorre em 12 semanas. A duração da resposta terapêutica no câncer de próstata avançado tem variado de três meses a 2,5 anos, com uma média de 10,5 meses. A terapia deve ser continuada até que haja indícios de recaída da doença (DRUGDEX; 2003).
Em resumo, a principal aplicação clínica da flutamida é o tratamento do câncer de próstata; usualmente utilizada na dose de 250 mg três vezes ao dia, geralmente junto com o bloqueio por GnRH, isso é, é utilizada, nessa indicação, juntamente com um agonista do GnRH, como a leuprolida. Os efeitos colaterais mais freqüentes da associação incluem diarréia ocasional, vômitos, anormalidades da função hepática reversíveis, um grau variável de prejuízo da função sexual, da libido, ondas agudas de calor, ginecomastia e mastodinia (CHABNEr et al.; 2001, PDR; 2002).
4.1.3.2 Uso em mulheres
A flutamida não é indicada em mulheres e só deve ser usada em pacientes do sexo masculino. Além disso, ela pode causar danos fetais quando
utilizadas por mulheres grávidas. (DRUGDEX; 2003; PDR; 2002). Entretanto, a aplicação tópica de um gel alcoólico a 2% contendo flutamida tem sido utilizada no tratamento de pacientes com acne, duas vezes ao dia por quatro a seis semanas (DRUGDEX; 2003).
4.1.3.3 Contraindicações
As contraindicações à flutamida são hipersensibilidade à substância e comprometimento hepático severo (DRUGDEX; 2003; PDR; 2002). As precauções durante o uso referem-se ao comprometimento hepático e a necessidade de avaliações séricas regulares do antígeno prostático específico (PSA) (DRUGDEX; 2003; PDR; 2002; grifo da autora).
4.1.3.4 Precauções
As reações adversas mais freqüentemente relatadas são ginecomastia e galactorréia e ocorrem em mais de 42% dos pacientes (provavelmente devido aos efeitos antiandrogênicos). Outros efeitos adversos incluem diarréia, náusea, vômitos e elevação transitória das transaminases séricas. Evidências de comprometimento hepático incluem, além da elevação dos níveis de transaminases, icterícia, encefalopatia hepática e, raramente, morte decorrente de insuficiência hepática aguda. O comprometimento hepático tem se mostrado reversível após pronta descontinuação do uso da substância. Pelo risco de hepatotoxicidade, transaminases séricas devem ser monitoradas antes do início do tratamento com flutamida, mensalmente nos primeiros quatro meses de tratamento e periodicamente depois disso, ou ainda em qualquer momento em que surjam sintomas ou sinais sugestivos de acometimento hepático (náuseas, vômitos, dor abdominal, fadiga, anorexia, sintomas "flu-like", hiperbilirubinemia, icterícia, ou aumento da sensibilidade no quadrante superior direito do abdome). O uso da flutamida não é recomendado em pacientes cujos valores da alaninoamoinotransferase (ALT) excedam duas vezes o limite superior de normalidade. Se, a qualquer momento, ocorrer aumento desta enzima até estes níveis, o tratamento deve ser interrompido e a função hepática deverá ser rigorosamente monitorada.
Além disso, os pacientes devem ser monitorados em relação a eventos mais raros, como síndrome lupus like, infarto miocárdico, tromboflebite e embolia pulmonar. (PDR; 2002; DRUGDEX; 2003, grifo da autora)
4.1.3.5 Reações adversas
As reações adversas descritas são:
1 – efeitos hematológicos: metemoglobinemia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia, sulfemoglobolinemia, tromboflebite e embolia pulmonar, sendo esses dois últimos eventos raros e a maioria dos pacientes que os apresentaram tinham sido previamente tratados com estrogênios.
2 - Efeitos cardiovasculares: raros casos de infarto miocárdico, hipertensão e isquemia miocárdica têm sido relatados. A maioria dos pacientes também estava utilizando agonistas do hormônio de liberação de gonadotropinas (GnRH) e alguns também apresentavam história prévia de eventos cardiovasculares.
3 – efeitos no sistema nervoso central: sonolência, confusão, depressão, ansiedade, nervosismo, cefaléia, insônia e síndrome maníaca foram descritos.
4 – efeitos endócrinos e metabólicos – ginecomastia com galactorréia e aumento da sensibilidade das mamas. Esses são as reações adversas mais freqüentes que ocorrem com o uso da flutamida em associação à terapia com um agonista do GnRH.
5 – efeitos gastrintestinais: diarréia, náusea e vômitos, aumento do apetite, constipação, anorexia, indigestão entre outros.
6 – efeitos sobre o rim e genitourinários – fogachos, impotência, perda da libido, alteração na coloração da urina, elevação transitória das escórias da uréia e creatinina. Entretanto, a flutamida não parece afetar a libido, a ereção peniana ou o desempenho sexual.
7- efeitos oculares: visão turva foi relatada com o uso da substância.