3. MATERYAL VE METOD
3.3 Deneysel Kısım
DCB: imidazolidinilureia
69
INCI: imidazolinidyl urea
CAS: 39236-46-9
Fórmula molecular: C
11
H
16
N
8
O
8
Sinonímia: imidazolidinil ureia ou imidurea, Germall 115, 1,1'-
Methylenebis(3-(3-(hydroxymethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)urea)
71,121
É um liberador de formaldeído e um conservante compatível com muitos
ingredientes cosméticos, com alta hidrossolubilidade e baixa solubilidade em óleo.
Mais efetivo contra bactérias, tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas, tem
habilidade de agir sinergicamente com outros conservantes, particularmente metil e
propilparabenos, compondo um ótimo sistema conservante.
1,121
Não é irritante, mas pode causar DCA, com relatos de taxas de 1,3 a
3,3% nos EUA e 0,7% na Europa. Possui reações cruzadas com diazolidinil ureia e
41
2.3.1.13 DIAZOLIDINIL UREIA
DCB: não está listado na DCB
69
INCI: diazolidinyl urea
CAS: 78491-02-8
Fórmula molecular: C
8
H
14
N
4
O
7
Sinonímia: Germall II, Germall 11, ureia diazolidinílica, Imidazolidinyl urea
11, N,N'-Bis(hydroxymethyl)urea, 1-(1,3-Bis(hydroxymethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-
yl)-1,3-bis(hydroxymethyl) urea
24,71
Conservante liberador de formaldeído, é utilizado geralmente combinado
com metil e propilparabenos para melhorar sua atividade antifúngica. A média de
sensibilização nos EUA é de 3,1% e na Europa de 1%.
121
Possui maior potencial
sensibilizante que a imidazolidinilureia
1
e não apresenta reação cruzada com ela.
1,121
2.3.1.14 QUATERNIUM 15
DCB: Não está listado na DCB
69
INCI: quaternium 15
CAS: 4080-31-3
Fórmula molecular: C
9
H
16
Cl
2
N
4
Sinonímia:
N-(3-Chloroallyl)hexaminium
chloride,
Dowicide
Q,
Methenamine 3-chloroallylochloride, Cosept 200, Dowicil 75, Dowicil 200, Dowicil
100, cloreto de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triazo-1-azoniadamantano
1,24,71,124
Conservante liberador de formaldeído com amplo espectro contra
bactérias, particularmente efetivo contra espécies de Pseudomonas, é
frequentemente utilizado em cosméticos, mas também em outras aplicações como
tintas látex, tintas de impressora, ceras e polidores para pisos, detergentes e
sabões, óleos metalúrgicos.
121
42
Pode correagir com imidazolidinilureia e diazolidinil ureia
125
e muitos
pacientes sensibilizados a quaternium 15, mas não todos, são também alérgicos a
formaldeído. Há que se notar que há outros quatérnios, como o quaternium 18, que
não são liberadores de formaldeído e não têm reações cruzadas com o quaternium
15.
1
2.3.2 O PROPILENOGLICOL
DCB: propilenoglicol
69
INCI: propylene glicol
CAS: 57-55-6
Fórmula molecular: C
3
H
8
O
271
Sinonímia: 1,2 propanodiol, 1,2 dihidroxipropano, 2 hidroxipropanol,
metiletil glicol, propano-1,2-diol
24
É um alérgeno ubíquo, utilizado como veículo e solvente, principalmente
para drogas insolúveis ou instáveis em água, bem como emulsificante e umectante.
Facilmente miscível em água, acetona, clorofórmio e óleos essenciais, aumenta a
penetração de agentes tópicos e possui baixo custo. Em concentrações acima de
25%, apresenta atividades antimicrobianas, especialmente contra Escherichia coli,
Pseudomonas, Candida albicans e dermatófitos. É, ainda, utilizado na indústria, em
fluidos de corte, lubrificantes, tintas, esmaltes e produtos de limpeza.
1
Embora muito adequado a todos estes usos, esta substância tem o
potencial de causar tanto reações irritativas como alérgicas, além de urticária de
contato não-imunológica, e irritação subjetiva ou sensorial.
31,126
Esta última é
definida como ardor ou queimação quando o propilenoglicol é aplicado à pele
sensível ou irritada, sem lesões.
31,41
Parece que o grau de hidratação da pele afeta a
43
inverno. Isto também tem implicação para os atópicos, mais sensíveis a esta
substância.
1,41
Há
numerosos
relatos
de
alergia
a
propilenoglicol
na
literatura.
126,127,128,129,130,131,132,133
Relatos recentes demonstraram prevalência de
3,5% de reações alérgicas a propilenoglicol,
129
a maioria em produtos de uso
pessoal e medicamentos tópicos, principalmente corticoides tópicos.
31
Em 1996,
Siqueira relatou que, no Brasil, o propilenoglicol foi o alérgeno dos excipientes mais
comumente utilizado nos corticosteroides tópicos, seguido pelos parabenos.
48
Em
1993, Fowler, nos EUA, relatou sua presença em 48 de 82 corticoides tópicos.
31
2.3.3 OS EMULSIFICANTES
2.3.3.1 TRIETANOLAMINA
DCB: trolamina
INCI: triethanolamine
CAS: 102-71-6
24
Sinonímia: TEA
É uma mistura de três alcanolaminas, usada como emulsificante em
vários cosméticos e em alguns medicamentos.
Há relatos de DCA a trietanolamina na indústria, em óleos de corte
134
ou
em protetores solares, onde são muito utilizados.
135
É relatada reação cruzada com outras aminas terciárias, como a
prometazina.
1
2.3.4 OS EMOLIENTES
2.3.4.1 LANOLINA E DERIVADOS
44
INCI: lanolin
CAS: 8006-54-0
24,71
É uma substância derivada de secreções das glândulas sebáceas das
ovelhas e funciona como revestimento protetor da lã, composta com uma complexa
mistura de ésteres de alcoóis de lanolina e de ácidos de lanolina, ambos de alto
peso molecular.
1,136
A lanolina tem propriedades emulsificantes e absorventes importantes e,
por isso, combina-se muito bem com várias substâncias, e é extensivamente
utilizada em cosméticos,
137
o que inclui hidratantes, maquilagens, batons, xampus,
condicionadores, sabões e loções de limpeza, emolientes no tratamento de lesões
mamárias em lactantes.
138
É também utilizada com propósitos industriais, para
prevenir a corrosão em superfícies metálicas, em hidratantes para couro e em tintas
para impedir a cristalização.
136
A sensibilidade à lanolina tem sido relacionada principalmente ao seu uso
em úlceras de estase.
1,136
Há controvérsias se a DCA a lanolina é mais frequente em
pacientes atópicos.
1,136,138
Comparável ao “paradoxo dos parabenos”, Wolf descreveu o paradoxo da
lanolina,
139
que contribui para a dificuldade de determinar sua relevância como
alérgeno, ressaltando quatro aspectos. Inicialmente, a lanolina nos medicamentos
tópicos tende a ser mais sensibilizante que em cosméticos. Segundo, o fato de
pacientes com DCA a lanolina por medicamentos tópicos aplicados em úlceras de
estase tolerarem o uso de cosméticos com este alérgeno em pele normal, sem
sofrerem reações. Da mesma forma, há resultados falso-negativos com certa
frequência quando se testa a lanolina em pacientes a ela sensíveis.
138,140
E
finalmente, realizar testes de contato apenas com lanolina a 30% é um método
inadequado para detectar a alergia a esta substância. Isto leva vários autores a
45
recomendar o acréscimo do Amerchol L 101 às baterias de teste de contato para
detecção da alergia a este emoliente.
136,139,141
O Amerchol L-101, CAS 8029-05-8,
71
é testado na bateria de teste de
contato para cosméticos brasileira e é uma substância composta por óleo mineral e
álcool de lanolina.
Há relatos de que a sensibilização à lanolina vem decrescendo com os
anos, tanto no Brasil, com relato de 2,59% de 2006 a 2011,
142
como no exterior,
segundo dados do North American Contact Dermatitis Group (NACDG).
136
A maior dificuldade em se caracterizar completamente a lanolina vem do
fato de que sua composição varia com a localização geográfica, raças de ovelhas,
métodos de extração e nível de pureza.
136,143
O componente exato da lanolina que causa sensibilização ainda não foi
isolado,
138,139,144
supõe-se que sejam os alcoóis de lanolina,
136,137,141,143
entre eles os
alcoóis cetílico e estearílico, que provavelmente são os principais sensibilizantes,
1
portanto, incluídos nas reações cruzadas da lanolina.
a) Álcool cetílico
DCB: álcool cetílico
69
INCI: cetyl alcohol
CAS: 36653-82-4
Fórmula molecular: C
16
H
34
O
Sinonímia: 1-Hexadecanol, Cetanol, álcool palmitílico, Hexadecyl alcohol,
Ethal, Ethol, Lanette 16.
24,71
b) Álcool estearílico
DCB: álcool estearílico
69
46
CAS: 112-92-5
Fórmula molecular: C
18
H
38
O
Sinonímia: Octadecanol, Octadecyl alcohol, 1-Hydroxyoctadecane
71
O ácido esteárico e o gliceril estearato são relacionados quimicamente ao
álcool estearílico, e reações cruzadas são esperadas.
c) Álcool cetoestearílico
DCB: álcool cetoestearílico
69
INCI: cetearyl alcohol
CAS: 67762-27-0
69
Fórmula molecular: C
34
H
72
O
2
Sinonímia: 1-Octadecanol mixed with 1-hexadecanol, cetyl/stearyl alcohol,
cetyl-stearyl alcohol
71
Estes três alcoóis são geralmente usados como emulsificantes e
estabilizantes. Assim, podem ser considerados conservantes.
1
São raramente
relacionados à DCA.
1
2.3.5 AS FRAGRÂNCIAS
Pela Food and Drug Administration (FDA), as fragrâncias são definidas
como qualquer substância natural ou sintética usada somente para dar odor a um
produto cosmético.
42,145,146
Já na prática clínica da condução dos casos alérgicos, as
fragrâncias são definidas como qualquer substância natural ou sintética usada para
dar odor a um tópico, podendo atuar como conservante, emoliente, fixador ou
desinfetante.
As fragrâncias são a causa mais frequente de alergia a cosméticos, com
cerca de 30 a 45% dos casos, seguidas pelos conservantes.
1,2,3,6,30,32,37,50,60,147
Dos
47
pacientes com eczema, as fragrâncias são responsáveis por cerca de 10% dos
casos e, na população geral, de 1,7 a 4,1% dos casos.
29,148,149,150
Além da DCA, as fragrâncias podem causar DCI, urticária de contato,
eczemas por fotosensibilização e hipercromia (melanose de Riehl e dermatite em
berloque).
15,34,58
As fragrâncias devem ser consideradas uma categoria, ao invés de um
simples ingrediente, pela variedade de substâncias que um único odor pode
requerer para ser confeccionado. Uma colônia perfumada geralmente contém de 10
a 100 fragrâncias e já existem mais de 100 fragrâncias listadas como ingredientes.
No passado, as fragrâncias derivavam-se apenas de produtos de origem vegetal e
animal, e atualmente são sintéticas. Entretanto, há uma tendência recente de
fragrâncias botânicas serem incluídas nos produtos e de listá-las como
ingredientes.
60
A prevalência de testes positivos a cada alérgeno das fragrâncias
varia geograficamente, o que pode ser explicado pelo seu uso variado, nas
diferentes populações.
1
A sensibilidade a fragrâncias é testada através do Fragrance Mix I (FMI),
que detecta de 70 a 80% dos casos de alergia
32,42,60
e é composta por 1% de cada
um dos seguintes ingredientes: aldeído cinâmico ou cinamal (CAS 104-55-2), álcool
cinâmico (CAS 104-54-1), geraniol (CAS 106-24-1), eugenol (CAS 97-53-0),
isoeugenol (CAS 97-54-1), oak moss absolute (“musgo de carvalho” – INCI Evernia
prunastri, CAS 90028-68-5), hidroxicitronelal (CAS 107-75-5), e álcool α-amil
cinâmico (CAS 101-85-9).
1,6,24,32,60,71
O sesquioleato de sorbitana (DCB), CAS 51938-44-4, INCI sorbitan
sesquioleate, é um emulsificante adicionado na concentração de 5% ao Fragrance
mix I para aumentar sua estabilidade e permitir a dispersão satisfatória de seus oito
48
derivados do sorbitol.
152,153
Pode provocar DCA
1,151,152,153
e é utilizado em
medicamentos tópicos, principalmente corticosteroides e em alguns cosméticos.
O bálsamo do Peru, INCI Miroxylon pereirae, CAS 8007-00-9 (óleo) e
8016-42-0 (resina)
24
é outra substância utilizada para a pesquisa de sensibilidade a
fragrâncias, capaz de detectar cerca de 50% dos pacientes alérgicos.
1,42,60
O
bálsamo do Peru é uma substância obtida de pinheiros da América Central e do Sul,
principalmente El Salvador, e descoberto no período de colonialismo peruano, de
onde vem o seu nome. Embora o extrato de bálsamo do Peru não seja comumente
utilizado em cosméticos, é uma substância quimicamente relacionada a muitas
fragrâncias, e considerado um marcador de alergia a estas substâncias.
154
É
composto por muitos alérgenos, como álcool benzílico (CAS 100-51-6), ácido
benzoico (CAS 65-85-0), acetato de benzila (CAS 140-11-4), ácido cinâmico (CAS
140-10-3), álcool cinâmico (CAS 4407-36-7) e aldeído cinâmico (CAS 104-55-2),
farnesol (CAS 4602-84-0), ácido ferúlico (CAS 1135-24-6), nerolidol (CAS 7212-44-
4), eugenol e isoeugenol.
1,24,71,154,155,156
Quando testados individualmente, muitos dos ingredientes das
fragrâncias são considerados alérgenos fracos. Contudo, os mixes de alérgenos de
fragrâncias tem a sensibilização altamente potencializada,
150
e isto poderia explicar
a alta prevalência de alergia a fragrâncias,
148
além do fato de muitas vezes serem
aplicados em regiões de alta absorção (como face, genitália, axilas), ou de traumas
constantes (como pernas depiladas e barba), o que aumenta a chance de
sensibilização.
42,58
Parece, assim, que os mixes de fragrância, como o FMI,
conferem um estímulo ótimo ao sistema imune e têm, consequentemente, uma alta
sensibilidade como testes diagnósticos. Bonefeld et al. explicam este fenômeno pela
maior produção de citocinas pró-inflamatórias e de células T de memória quando
utilizado o mix, e não apenas um alérgeno das fragrâncias. Os mixes, de acordo
49
com os autores, melhoram tanto a indução quanto a elicitação da DCA. Por
conseguinte, um estímulo por um único alérgeno produzirá uma resposta mais forte
em indivíduos sensibilizados por mixes do que em indivíduos sensibilizados por um
único alérgeno.
148,157
Mesmo nos produtos conhecidos como “sem fragrância” ou fragrance free
é possivel encontrar fragrâncias atuando como conservante, emoliente, fixador ou
desinfetante.
32
O fato é que
não há definição legal para o termo fragrance free.
30
A
própria FDA salienta que produtos fragrance free podem conter químicos das
fragrâncias.
30,145
Os produtos sem fragrância podem ter extratos naturais de plantas
e óleos essenciais como de rosa, camomila e sândalo, que são todos ingredientes
de fragrâncias,
32,158
além de substâncias mascaradoras de outros odores
indesejáveis, como o ranço de um sabão.
29,58
Se uma fragrância é utilizada em um
produto com outra finalidade que não a de fornecer odor, como ser conservante (por
exemplo, o álcool benzílico) ou emoliente (por exemplo, o óleo de rosa) o tópico
pode ser incluído entre os fragrance free.
34,147
Algumas destas substâncias são
listadas no Quadro 3.
6,30,42,159
50
Quadro 3 - Lista de possíveis ingredientes ocultos de fragrância
Álcool amilcinamílico
Butilfenil metilpropional
Álcool anísico
Ciclopentadecanolide
Álcool benzílico
Cinamato de benzila
Álcool fenetílico
Cloroatranol (3-cloro-2,6-dihidróxi-4-metilbenzaldeído)
Alfa-isometil ionona
d-Limoneno
Atranol (2,6-dihidróxi-4-metilbenzaldeído)
Extrato de Evernia furfuracea
Bálsamo de Tolu
Farnesol
Bálsamo do Peru
Linalool
Baunilha
Majantol (INCI trimethyl-benzenepropanol)
Benzaldeído
Mentol
Benzoato de benzila
Óleo de amêndoas
Benzoato de metila
Óleos cítricos
Bisabolol (óleo de camomila)
Óleos essenciais e vários extratos de flores e plantas
Brassilato de etileno
Salicilato de benzila
Contrariamente aos extratos vegetais, os ingredientes derivados de
proteínas como a farinha de aveia e o trigo hidrolisado raramente causam DCA.
32
Um paciente com alergia a fragrâncias deve evitar os extratos de
plantas.
34,60,160
Em muitos casos, estes extratos estão presentes em cosméticos por
suas propriedades medicinais e não por ser um ingrediente de fragrância; e muitos
pacientes, considerando inócuos os produtos com extratos “naturais”, desconhecem
o seu potencial alergênico.
161
Em 2004, a legislação da Diretriz de Cosméticos da Comunidade
Europeia
162
veio a regular a rotulagem das fragrâncias nos cosméticos, incluindo os
seus ingredientes individualmente. Estes devem ser descritos não apenas como
“fragrância” ou “contém perfume”, mas listar uma das 26 fragrâncias reconhecidas
como sensibilizantes (Quadro 4), se as concentrações excederem 10ppm em
produtos deixados na pele e 100ppm em produtos que possuem enxágue.
163
No
caso de existirem outras fragrâncias, é permitido o termo “parfum”, o que evidencia o
51
fato de que os produtos podem conter outras fragrâncias não contempladas pela
lei.
149
Esta diretriz, entretanto, não se aplica aos medicamentos tópicos.
164
Nos EUA,
tal legislação não foi aprovada.
160
Quadro 4 - Lista dos 26 ingredientes de fragrâncias e um
emulsificante obrigatoriamente listados nos rótulos dos cosméticos na Europa
2-Octinoato de metila
Eugenol
Álcool amilcinamílico
Evernia furfuacea
Álcool anísico
Evernia prunastri
Álcool benzílico
Farnesol
Álcool cinamílico
Geraniol
Alfa-isometil ionona
Hexyl cinamal
Amyl cinamal
Hidroxicitronelal
Benzoato de benzila
Hidroxiisoexil 3-cicloexeno carboxaldeído (Lyral
®
)
Butilfenil metilpropional
Isoeugenol
Cinamal
Limonene
Cinamato de benzila
Linalool
Citral
Salicilato de benzila
Citronelol
Sesquioleato de sorbitana*
Cumarina
Legenda:* não é um marcador de fragrância, mas um emulsificante utilizado no Fragrance Mix I.
No Brasil, a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº
16/11,
165
publicada no Diário Oficial da União (DOU) de 25 de abril de 2011,
especificamente, sobre o item dos produtos potencialmente alergênicos diz o
seguinte:
"Algumas substâncias foram identificadas como causa importante
de reações alérgicas de contato entre os consumidores sensíveis a
fragrâncias e aromas. Dessa forma, a presença dessas substâncias na
formulação deve ser indicada na descrição dos ingredientes na rotulagem do
produto (na lista dos ingredientes ou composição) de modo a facilitar a
identificação destas substâncias pelos consumidores que não as toleram.
Portanto, as substâncias abaixo listadas devem ser indicadas na rotulagem do
52
produto pela nomenclatura INCI quando sua concentração exceder: 0,001 %
nos produtos sem enxágue e 0,01 % em produtos com enxágue”.
A exigência tem o teor de que as empresas deverão abrir a carta de
fragrância (parfum) informando os teores individualizados dos componentes de
fragrância para demonstrar a conformidade com a RDC 16/2011 (Quadro 5).
165
Quadro 5 - Lista de ingredientes de fragrância pela ANVISA
Substância
INCI
2-(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyde (CAS 80-54-6)
Butylphenyl methylpropional
3-Methyl-4-(2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-yl)-3-buten-2-one
(CAS No 127-51-5)
Alpha-Isomethyl ionone
Amyl cinnamal (CAS 122-40-7)
Amyl cinnamal
Amylcinnamyl alcohol (CAS 101-85-9)
Amylcinnamyl alcohol
Anisyl alcohol (CAS 105-13-5)
Anise alcohol
Benzyl alcohol (CAS 100-51-6)
Benzyl alcohol
Benzyl benzoate (CAS 120-51-4)
Benzyl benzoate
Benzyl cinnamate (CAS 103-41-3)
Benzyl cinnamate
Benzyl salicylate (CAS 118-58-1)
Benzyl salicylate
Cinnamal (CAS 104-55-2)
Cinnamal
Cinnamyl alcohol (CAS 104-54-1)
Cinnamyl alcohol
Citral (CAS 5392-40-5)
Citral
Citronellol (CAS 106-22-9)
Citronellol
Coumarin (CAS 91-64-5)
Coumarin
d-Limonene (CAS 5989-27-5)
d-Limonene
Eugenol (CAS 97-53-0)
Eugenol
Farnesol (CAS 4602-84-0)
Farnesol
Geraniol (CAS 106-24-1)
Geraniol
Hexyl cinnamaldehyde (CAS 101-86-0)
Hexyl cinnamal
Hydroxy-citronellal (CAS 107-75-5)
Hydroxycitronellal
Hydroxymethylpentylcyclohexenecarboxaldehyde (CAS 31906-
04-4)
Hydroxyisohexyl 3- cyclohexene-
carboxaldehyde
Isoeugenol (CAS 97-54-1)
Isoeugenol
Linalool (CAS 78-70-6)
Linalool
Methyl heptin carbonate (CAS 111-12-6)
Methyl 2-octynoate
Oak moss extract (CAS 90028-68-5)
Evernia prunastri extract
53
Em geral, as agências reguladoras requerem que os ingredientes dos
produtos sejam listados em ordem decrescente de concentração até 1%, limite a
partir do qual, qualquer disposição é permitida.
2.3.5.1 ALGUNS DOS ALÉRGENOS DAS FRAGRÂNCIAS
