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A resistência à insulina é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da diabetes tipo 2, encontrando+se ainda associada a diversas patologias tais como a obesidade, hipertensão arterial, síndrome metabólica e síndrome de apneia obstrutiva do sono. A avaliação da sensibilidade à insulina tem pois um elevado interesse tanto num cenário de investigação científica como na prática clínica. As metodologias existentes para avaliar a sensibilidade à insulina podem ser agrupadas em dois grandes conjuntos, as metodologias dinâmicas e as metodologias realizadas em condições basais. As técnicas de maior rigor são as que recorrem a uma intervenção dinâmica, como por exemplo a perfusão de glucose e/ou insulina. As técnicas realizadas em condições basais decorrem da determinação das insulinémias e glicémias após jejum nocturno, valores estes que podem ser correlacionados e que permitem o cálculo de um índice de sensibilidade à insulina.

1.4.1 Metodologias de avaliação da sensibilidade à insulina realizadas em condições basais

Destacam+se a razão glicémia em jejum (G0) /insulinémia em jejum (I0) e alguns índices

de resistência à insulina, nomeadamente o índice HOMA (“homeostasis model assessment”), definido pela equação:

HOMA= I0( UI/ml) /[22.5 x e+ln G0 (mmol/l)]

o índice FIRI (“fasting insulin resistance Index”), definido pela equação:

e o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (“quantitative insulin sensitivity check Index”), definido pela equação:

QUICKI= 1/[log I0( UI/ml)+ log G0(mg/dL)]

Estes índices são de fácil determinação e elevada reprodutibilidade, apresentando no entanto algumas limitações. Para além de se basearem apenas num valor de insulinémia (pelo que os resultados dependem da precisão da medida e também da técnica utilizada), fornecem pouca informação sobre o efeito da insulina nos tecidos periféricos, nomeadamente no músculo esquelético e no tecido adiposo (Monzillo , 2003). Mais ainda, têm a desvantagem de não poderem ser aplicados em indivíduos com deficiente secreção de insulina (como é o caso dos diabéticos), uma vez que a hipoinsulinémia resultante da disfunção da célula β introduz um artefacto no cálculo dos índices supra+ mencionados (Monzillo , 2003) e de só estarem validados para avaliar a acção da insulina no estado de jejum (Monzillo , 2003).

1.4.2 Metodologias de avaliação da sensibilidade à insulina com intervenção dinâmica

1.4.2.1 Prova de tolerância à glucose oral (PTGO)

A prova de tolerância à glucose oral (PTGO) constitui o método de avaliação da tolerância diminuída à glucose mais utilizado na prática clínica. Na PTGO é administrada uma quantidade fixa de glucose por via oral e a glicémia e insulinémia são medidas ao longo de 2 h. Embora muito utilizada para o diagnóstico da diabetes , representa uma medida indirecta da sensibilidade à insulina, uma vez que a PTGO mede apenas a

eficiência com que os mecanismos de homeostasia repõem a glicémia em valores basais após uma perturbação (Radziuk, 2000). A quantificação da sensibilidade à insulina envolve a medição da cinética da glicémia e insulinémia plasmáticas em resposta à administração oral de glucose. Numa situação fisiológica, ocorre um aumento na insulinémia proporcional ao aumento na glicémia. Se houver uma diminuição na secreção de insulina, ocorre tolerância diminuída à glucose, mas não se pode concluir se existem ou não alterações na sensibilidade à insulina uma vez que a secreção da hormona está diminuída. Só quando se observa hiperinsulinémia concomitante com tolerância normal ou diminuída à glucose se pode concluir que existe resistência à insulina (Bergman , 1985).

1.4.2.2 Clamp euglicémico hiperinsulinémico (HIEC)

O clamp euglicémico hiperinsulinémico (HIEC) é considerado a técnica de referência, ou “gold+standard”, na avaliação da sensibilidade à insulina . Durante o HIEC, é administrada uma perfusão intravenosa constante de insulina exógena em simultâneo com uma perfusão variável de glucose. Assim, é induzida uma hiperinsulinémia durante a qual a glicémia é controlada dentro de valores considerados fisiológicos, até que se atinge um estado estacionário. A sensibilidade à insulina é calculada com base nas necessidades de glucose e nos níveis de insulinémia em condições de estado estacionário. Muitas vezes é também administrada somatostatina a fim de bloquear a secreção endógena de insulina e glucagina (DeFronzo , 1979).

Apesar de ser encarado como o método de referência para avaliar a sensibilidade à insulina o HIEC apresenta algumas limitações, nomeadamente porque a infusão contínua de insulina prolonga+se por períodos superiores a 3 horas, o que pode introduzir artefactos nos resultados uma vez que se sabe que a libertação fisiológica de insulina pela célula β do pâncreas ocorre de forma pulsátil (Porksen , 1995). Esta característica impossibilita

ainda a realização de mais do que um teste no mesmo dia (Paolisso , 1988; Reid , 2002; Reid , 2004) e induz uma inibição do tónus vagal decorrente da hiperinsulinémia induzida pela técnica (Van De Borne , 1999).

1.4.2.3 Teste de tolerância à insulina (ITT)

No teste de tolerância à insulina (ITT), é administrado um bólus intravenoso de insulina e a sensibilidade à acção desta hormona é medida pela velocidade de declínio das concentrações plasmáticas de glucose. Quanto mais acentuado for o decréscimo, maior será a sensibilidade à insulina. As vantagens do ITT incluem a sua simplicidade, rapidez, utilização de um bólus de insulina, por oposição a uma perfusão contínua, o que mimetiza a secreção fisiológica pulsátil da hormona e ainda o facto de poder ser realizado tanto no estado de jejum como no estado pós+prandial. Entre as desvantagens do ITT contam+se a hipoglicémia e activação da resposta hormonal contra+reguladora (Monzillo , 2003).

1.4.2.4 Teste rápido de sensibilidade à insulina (RIST)

Recentemente foi descrito um novo método de avaliação da sensibilidade à insulina, designado por teste rápido de sensibilidade à insulina (RIST) (Lautt , 1998a). Este método foi descrito pela primeira vez para uso em gatos e ratos (Xie , 1996c) tendo sido introduzidas pequenas modificações nos últimos anos com o intuito de melhorar aspectos técnicos (Lautt , 1998a) .

O teste consiste na realização de um “clamp” normoglicémico após a administração de um bólus de insulina durante 5 minutos. Este método de administração aproxima+se mais de uma situação fisiológica em que, após um aumento na glicémia, há libertação dinâmica de insulina (Lautt , 1998a).

A sensibilidade à insulina é avaliada através da quantificação de glucose que é necessário perfundir durante o RIST, de forma a manter os níveis glicémicos arteriais constantes, sendo este parâmetro designado por RIST Index (Lautt , 1998a). O teste deve ser realizado por um técnico experiente, uma vez que requer o ajuste manual da perfusão de glucose para manter a euglicémia, com base nas concentrações arteriais de glucose medidas a cada 2 min.