Para compor a série de derivados benzofuroxânicos, os grupos substituintes foram escolhidos com base no Diagrama de Craig [30], e os parâmetros considerados foram as constantes de hidrofobicidade π de (ansh e de efeito eletrônico σ de (ammet, figura 3.6.
Figura 3.6 – Diagrama de Craig com os substituintes planejados para compor a série de derivados benzofuroxânicos.
[Adaptado a partir de J Med Chem, 14, Craig, P.N., Interdependence between physical parameters and selection of substituent groups for correlation studies, 380-684, Copyright (1971), com permissão de Elsevier.]
O diagrama de Craig foi a primeira contribuição para o delineamento de séries para estudos de QSAR [31, 32]. Em 1971, Craig correlacionou diferentes descritores a fim de estabelecer a dependência ou interdependência entre eles, e determinou que o parâmetro π é estatisticamente independente dos parâmetros eletrônicos σ, e [30]. Assim, propôs a construção de gráficos de dispersão onde os eixos são formados pelas variáveis independentes, e a escolha adequada dos grupos substituintes deve ser realizada considerando a maior dispersão possível neste gráfico, ou seja, devem ser selecionados os substituintes de maneira a abranger os quatro quadrantes do plano cartesiano, por exemplo, quando π e σ são considerados, selecionam-se os grupos: H (na origem do diagrama), Cl ou Br (retiradores de elétrons com características hidrofóbicas), NO2 (retirador de elétrons), -NH2 (doador de elétrons com características polares), N(CH3)2 (doador de elétrons com característica hidrofóbica) [31 - 33]. Desta forma, uma vez que o
modelo de QSAR tenha sido gerado para um conjunto inicial de compostos, por exemplo, por aplicação da Análise de Hansch, o sinal e a grandeza do coeficiente de regressão dos descritores determinará qual o quadrante específico do diagrama será explorado para direcionar a síntese dos futuros análogos [34].
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] DODD, M.C., STILLMAN, W.B. The in vivo bacteriostatic action of some simple furan derivatives. J Pharmacol Exp Ther. 82, 11-18, 1944.
[2] KOROLKOVAS, A, FRANÇA, F.F.C. Dicionário Terapêutico Guanabara. 12.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.
[3]GOIJMAN, S.G., STOPPANI, A.O. Effects of nitroheterocyclic drugs on macromolecule synthesis and degradation in Trypanosoma cruzi. Biochem Pharmacol. 34, 1331–1336, 1985.
[4] McOSKER, C.C., POLLACK, J.R., ANDERSEN, J.A. Inhibition of bacterial synthesis by nitrofurantoin macrocrystals: an explanation for the continued efficacy of nitrofurantoin. R
Soc Med Int Congr Symp Ser. 154, 33–44, 1989.
[5] DOCAMPO, R. Sensitivity of parasites to free radical damage by antiparasitic drugs, Chem
Biol Interact. 73, 1–27, 1990.
[6] McOSKER, C.C., FITZPATRICK, P.M. Nitrofurantoin: Mechanism of action and implications for resistance development in common uropathogens. J Antimicrob Chemother. 33, suppl A, 23-30, 1994.
[7] SQUELLA, J. A., LETELIER, M. E., LINDERMEYER, L., NUNES-VERGARA, L. J. Redox behaviour of nifuroxazide: generation of the one-electron reduction product. Chem Biol
Interact. 99, 227-238, 1996.
[8] TOCHER, J.H. Reductive activation of nitroheterocyclic compounds. Gen Pharmacol. 28, 485-487, 1997.
[9] VIODÉ, C., BETTACHE, N., CENAS, N., KRAUTH-SIEGEL, R.L., CHAUVIÈRE, G., BAKALARA, N., PÉRIÉ, J. Enzymatic reduction studies of nitroheterocycles. Biochem
Pharmacol. 57, 549–557, 1999.
[10] PAULA, F.R., SERRANO, S.H.P., TAVARES, L.C. Aspectos mecanísticos da bioatividade e toxicidade de nitrocompostos. Quím Nova. 32, 1013-1020, 2009.
[11] MAYA, J.D., CASSELS, B.K., ITURRIAGA-VÁSQUEZ, P., FERREIRA, J., FAÚNDEZ, M., GALANTI, N., FERREIRA, A., MORELLO, A. Mode of action of natural and synthetic drugs against Trypanosoma cruzi and their interaction with the mammalian host, Comp Biochem
Physiol A: Mol Integr Physiol. 146, 601–620, 2007.
[12] EDWARDS, D.I. DNA binding and nicking agents. In: HANSCH, C., SAMMES, P.G., eds. Comprehensive medicinal chemistry, Pergamon Press:Oxford, v.2, 1990, p. 725-751.
[13] MACHEREY, A.C., DANSETTE, P.M. Biotransformations leading to toxic metabolities: chemical aspect. In: WERMUTH, C.G., ed. The Practice of Medicinal Chemistry. 3.ed. Oxford:Elsevier, 2008. p. 674 – 696.
[14] MORETH, M., ORNELAS, D., GOMES, C.R.B., DE SOUZA, M.V.N. Nitroimidazóis – uma promissora classe de substâncias para o tratamento da Tuberculose. Rev Virtual Quim. 2, 105-117, 2010.
[15] BLUMESNTIEL, K., SCHÖNECK, R., YARDLEY, V., CROFT, S.L., KRAUFT-SIEGEL, R.L. Nitrofuran drugs as common subversive substrates of Trypanosoma cruzi lipoamide dehydrogenase and trypanothione reductase. Biochem. Pharmacol. 58, 1791-1799, 1999.
[16] AVRIL, J.L., BRIFFORD, J., BEINIS, J.P., DUBRISAY, J. Etude de l'influence de l'antibiothérapie sur les résistances des entérobactéries de l'íntestin. Ann Microbiol. 131B, 21-29, 1980.
[17] TAVARES, L.C., PENNA, T.C.V., AMARAL, A.T. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs I. Boll Quim Farm. 136, 244 – 249, 1997.
[18] TAVARES, L.C., CHISTÉ, J.J., SANTOS, M.G.B., PENNA, T.C.V. Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs II. Boll Chim Farm. 138, 432 – 436. 1999.
[19] MASUNARI, A., TAVARES, L.C. A new class of nifuroxazide analogues: synthesis of 5- nitrothiophene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus. Bioorg Med Chem. 15, 4229 – 4236, 2007.
[20] RANDO, D.G., SATO, D.N., SIQUEIRA, L., MALVEZZI, A., LEITE, C.Q.F., DO_AMARAL, A.T., FERREIRA, E.I. TAVARES, L.C. Potential tuberculostatic agentes. Topliss application on benzoic acid-[(5-nitro-thiophen-2-yl-)methylene]-hydrazide series. Bioorg Med Chem. 10, 557-560, 2002.
[21] PAULA, F.R., JORGE, S.D., ALMEIDA, L.V., PASQUALOTO, K.F.M., TAVARES, L.C. Molecular modeling studies and in vitro bioactivity evaluation of a set of novel 5-nitro- heterocyclic derivatives as anti-T. cruzi agents. Bioorg Med Chem. 17, 2673-2679, 2009.
[22] SONEHARA, I.Y. Estudo de identificação de possíveis alvos para nitrocompostos azometínicos ou oxadiazolínicos com atividade antifúngica e anti-T. cruzi. 2009. (Tese de Doutorado – Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo).
[23] CERECETTO, H., DI MAIO, R., GONZÁLEZ, M., RISSO, M., SAENZ, P., SEOANE, G., DENICOLA, A., PELUFFO, G., QUIJANO, C., OLEA-AZAR, C. 1,2,5-Oxadiazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds as Potential Antitrypanosomal Drugs: Structure – Activity Relationships. J Med Chem. 42, 1941-1950, 1999.
[24] AGUIRRE, G., CERECETTO, H., DI MAIO, R., GONZÁLEZ, M., PORCAL, W., SEOANE, G., ORTEGA, M.A., ALDANA, I. MONGE, A., DENICOLA, A. Benzo[1,2,-c]1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs. Structure-activity relationships. Part 2.
Arch Pharm. 335, 15-21, 2002.
[25] AGUIRRE, G., BOIANI, L., BOIANI, M., CERECETTO, H., DI MAIO, R., GONZÁLEZ, M., PORCAL, W., DEN)COLA, A., P)RO, O.E., CASTELLANO, E.E., SANT’ANNA, C.M.R., BARRE)RO, E.J. Benzo[1,2,-c]1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs. Part 3: Substituents-clustering methodology in the search for new active compounds.
Bioorg Med Chem. 13, 6324-6335, 2005.
[26] PRIYADARSINI, K.I., TRACY, M., WARDMAN, P. The One-Electron Reduction Potential of 3-Amino-1, 2, 4-benzotriazine 1, 4-dioxide (Tirapazamine): A Hypoxia-Selective Bioreductive Drug Free Rad. Res. 25, 393-399, 1996.
[27] WARDMAN, P., PRIYADARSINI, K.I., DENNIS, M.F., EVERETT, S.A., NAYLOR, M.A., PATEL, K.B., STRATFORD, I.J., STRATFORD, M.R., TRACY, M. Chemical properties which control selectivity and efficacy of aromatic N-oxide bioreductive drugs. Br J Cancer Suppl. 27, S70–S74, 1996.
[28] ŠARLAUSKAS J., M)L)UK)ENĖ, V., ANUSEV)Č)US, Ž., M)SEV)Č)ENĖ, L. , KR)KŠTOPA)T)S,
K. , NEME)KA)TĖ-ČĖN)ENĖ, A., V)TĖN)ENĖ, ). , ČĖNAS, N. Redox properties and prooxidant
cytotoxicity of benzofuroxans: a comparison with nitrobenzenes. Chemija. 20, 109-115, 2009.
[29] FOYE, W.O., LEMKE, T.L., WILLIAMS, D.A. Principles of medicinal chemistry. 4.ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.
[30] CRAIG, P.N. Interdependence between physical parameters and selection of substituent groups for correlation studies. J Med Chem, 14, 680-684, 1971.
[31] KUBINYI, H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. New York:VCR, 1993.
[32] SELASIE, S.D. History of Quantitative Structure-Activity Relationships. In: ABRAHAM, D.J., ed. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Volume 1, Drug Discovery. 6.ed. New York: Willey-Interscience, 2003. p. 1 – 49.
[33] TAVARES, L.C. QSAR: A abordagem de Hansch. Quím. Nova. 27, 631 – 639, 2004.
[34] SILVERMAN, R. B. The Organic Chemistry of Drug Desing and Drug Action. 2.ed. Califórnia: Elsevier Academic Press, 2004.