Birhan Yılmaz

İleri evre kalp yetersizliği (İEKY) yüksek morta-lite ile seyreden bir hastalıktır. MDC’ndaki (mekanik destek cihaz) gelişmeler ve transplantasyonda elde edilen başarılı sonuçlara rağmen, her iki yaklaşımın da küratif olmaması, yeni tedavi seçeneklerinin gün-demde kalmasını sağlamaktadır. Kalp yetersizliği (KY), halihazırda küratif tedavisi

gerçekleştirileme-miş bir hastalık olarak, bilimsel gelişmelerin merke-zinde yer almaktadır.

Kanıta dayalı tıp açısından İEKY tedavisinde KRT, ICD, LVAD ve kalp nakli etkinlik ve güvenilirliğini kanıtlamış tedavi seçenekleridir. Bu tedavi seçenekle-rinin yanına yeni bazı cihaz tedavileseçenekle-rinin gelmeye baş-ladığı gözlenmektedir (Tablo 20). Bu noktada klinik pratiğe en yakın olan cihaz tedavisi, invazif hemodi-namik monitorizasyondur. CHAMPION çalışması ile pulmoner arter üzerinden gerçekleştirilen hemodina-mik monitorizasyonun faydaları ortaya konulduktan sonra,[341] direkt sol atriyal hemodinami takibi sağla-yan cihazlar gelmiştir. HOMEOSTASIS ve LAPTOP-HF çalışmaları ile tekniğin fizibilitesi ve güvenilirliği ortaya konulmuştur. İEKY tedavisinde, klinik pratiğe giren diğer bir uygulama, kardiyak kontraktilite mo-dülasyonu (CCM: Cardiac contractility modulation) cihazıdır. Prensip olarak, eksitasyona yol açmayan kısa süreli elektriksel uyarıların (20 msn) kalbe mutlak refrakter periyotta verilmesi prensibine dayanan bir uygulamadır. Bu uygulamanın ventrikül kontraktilite-sini iyileştirdiği gösterilmiştir. Üstelik, KRT tedavisine ilave etki göstermektedir. FIX-HF çalışmalarında yön-temin fizibl ve güvenli olduğu, bazı alt gruplarda (EF >%25) faydalı olabileceği gösterilmiştir.[342]

Kalp yetersizliğinde bozulmuş sol ventrikül geomet-risini düzeltmek uzun süreden beri araştırılmaktadır. Mitraklip bu amaçla düşünülen tedavi seçeneklerinden

bir tanesidir.[343] Öte yandan, özellikle yaygın anterior AMI sonrası akinetik-anevrizmatik bölgeyi izole edip geometriyi ve dolayısıyla sol kalbin boşalmasını to-parlayan cihaz çalışmaları PARACHUTE çalışmaları olarak bilinmektedir ve özel endikasyonda etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.[344] İKY tedavisinde en fazla ümit beslenen alanlardan bir tanesi, KY’de bo-zulmuş olan sempato-vagal dengeyi düzeltmeye yöne-lik tedavi yaklaşımıdır.[345] Ancak gerek NECTAR-HF çalışması[346] gerekse INOVATE-HF çalışması[347] bek-leneni vermemiştir. Konunun daha dikkatli ve hassas cihazlarla gözden geçirilmesi gerekmektedir.

Kök hücre tedavisi, İEKY’de farklı açılardan güncel araştırma alanında yer almaktadır (Tablo 21). Geleneksel bilgi, kardiyomiyositlerin terminal fark-lılaşmasını tamamlamış oldukları ve iskemik veya apoptotik ölüm gelişmesi durumunda yerlerinin dol-durulamayacağı yönündedir. Böylesi bir durumda, kök hücre temelli rejeneratif tedavi ile hasarlı ya da öl-müş kardiyomiyositlerin yerinin doldurulması önemli bir hedef olarak durmaktadır. Ancak, günümüzde eriş-kin kalbinde kardiyak kök hücreler tanımlanmıştır[348] ve insan hayatı boyunca farklı hasarlara cevap olarak yeni kardiyomiyositlerin oluştuğu gösterilmiştir.[349] Ancak bu yenilenmenin yıllık yüzde kaç olabileceği-ne dair farklı görüşler bulunmaktadır.[350]

Öte yandan, yıllarca kök hücrelerin kalpte ihtiyaç bulunan bölgeye yerleştikleri ve terminal

farklılaşma-Tablo 20. KY’de yeni cihazlar

Model Etki mekanizması Çalışmalar ve Kısıtlılıklar

sonuçlar

Nöromodülasyon Karotis stimülasyon Bozulmuş sempatik/ INOVATE-HF, Nonselektif uyarı dolayısıyla

parasempatik tonusun NECTAR-HF, artmış vagal aktivitenin

düzeltilmesi nötr, güvenli sonuçları

Sol ventrikül Paraşüt cihazı, Hemodinami açısından PARACHUTE Seçilmiş anterior

geometrisini Acorn cihazı etkisiz bölgenin çalışmaları AMI dışında sınırlı

düzeltici dışlanması

Kontraktilite CCM Mutlak refrakter periyotta FIX-HF çalışmaları, AF ve sık ektopisi

düzenleyici uyarıcı olmayan elektrik güvenli, yaşam kalitesi olanlarda etkili değil,

sinyaller gönderilmesi iyileşiyor, alt grupta ekstra tel daha etkin?

İmplante Pulmoner arter Pulmoner arteriyel CHAMPION çalışması; İmplantasyon tekniği, fiyat

edilebilir veya sol atriyum veya sol atriyuma HOMEOSTASIS ve

hemodinamik implante cihaz LAPTOP çalışmaları

ya uğrayarak erişkin kardiyomiyositlere dönüştükleri (kardiyogenez) varsayılmıştır. Halbuki, son yıllarda yapılan çalışmalarda, bu olayın istisnai derecede az olduğu, implante edilen kök hücrelerin haftalar içe-risinde yok oldukları, asıl işlevin bu kök hücreler-den salınan materyaller (eksozom, diğer düzenleyici mekanizmalar) üzerinden olduğu (parakrin etki) fark edilmiştir.[351] Bu sebeple, birinci nesil kök hücre tek-nolojisi artık modern dünyada giderek terk edilmeye başlamıştır. İkinci nesil kök hücre tedavisi iki ana gövde üzerinde ilerlemeye devam etmektedir. 2012 yılında Nobel ödülü almasına yol açan çalışmaları ile bu konuda öncülük yapan ve olgunlaşmış hücrelerin indüklenerek pluripotent hücrelere ve akabinde kar-diyomiyositlere dönüşebileceklerini gösteren Shinya Yamanaka bu iki ana gövdeden bir tanesini temsil etmektedir.[352] Erişkin somatik hücreler, otolog veya allojenik olarak kök hücrelere dönüştürülmekte ve daha sonra implante edilebilmektedir. Bu yol allo-jenik olsa bile güvenilir bulunmuştur çünkü haftalar içerisinde kaybolan hücreler immün sistem açısından büyük sorun oluşturmuyor gözükmektedir.[353] Bu

sis-temde de, kardiyogenez olarak adlandırılan, kök hüc-reden terminal değişimini tamamlamış erişkin kardi-yomiyosit oluşumu çok marjinaldir.[351] Dolayısıyla ikincil faydaları daha ön planda tutan bu yaklaşım büyük miktarlarda elde edilebilme avantajına sahiptir. Öte yandan, ikinci nesilde diğer bir yolak, kardiyak kök hücre üzerinden ilerlemektedir. Yaşla azalmakla birlikte, normal kardiyak hücrelerin arasında seyrek yerleşim gösteren ve kardiyojenik hücrelere dönüşen kardiyak kök hücreler, kalp biyopsilerinden üretil-mektedir. Dolayısıyla, otolog eldesi oldukça sorunlu-dur. Burada da, allojenik yöntemler test edilmektedir. [354] Kardiyak kök hücrelerin farklılaşma ve parakrin etkilerinin diğer kök hücrelerden daha iyi olduğunu gösteren hayvan çalışmaları vardır.[344]

Kök hücre tedavisinde 3. nesil tedavi hücresiz-hücresel tedavi üzerinde odaklanmaya başlamıştır. Bu noktada birinci yolak, hücre destek sistemleri ile ikin-ci nesil kök hücre tedavisinin iyileştirilmesi, ikinikin-ci yolak, kök hücre tedavisinde etkili olan kimyasal-bi-yolojik materyallerin (eksozom, mikroRNA vs) hüc-resel elemanlar olmaksızın uygulanması üzerinde

iler-Tablo 21. Kök hücre tedavisinde farklı yolaklar

Kök hücre tipi Edinildiği doku Faz Genel sonuç Olumlu/olumsuz Devam eden

yönler çalışmalardan örnekler

1. nesil İskelet miyoblastı İskelet kası 2 Pozitif Eldesi kolay/

hücresel tedavi Aritmojenik

Kemik iliği Kemik iliği 3 Güvenilir/ Eldesi kolay/ BAMI

mononükleer hücreler nötr Karmaşık hücreler (NCT01569178)

Spesifik kemik iliği Kemik iliği 2–3 Güvenilir/ Eldesi kolay/

kaynaklı hücreler pozitif kısa ömürlü

Mezenkimal kök Kemik iliği, 2–3 Güvenli/ Eldesi kolay/

hücreler yağ dokusu pozitif kısa ömürlü

2. nesil Kardiyak kök hücreler Kardiyak biyopsi 2 Güvenli/pozitif Eldesi zor/orta ömürlü hüresel tedavi

İndüklenmiş pluripotent Erişkin somatik 1 – Eldesi kolay/İşlem zor ESCORT

kök hücreler dokular (NCT02057900)

Fenotipi modifiye Kardiopoetik mezenkimal 2–3 Güvenli/pozitif Eldesi kolay/İşlem zor,

edilmiş kök hücreler kök hücreler aritmojenik potansiyel

Allojenik kök hücreler Mezenkimal 2–3 Güvenli/pozitif Eldesi çok kolay ve bol bulunabilir /İmmunojenisite

3. nesil tedavi Hücre destek sistemleri Biyouyumlu malzemeler, Faz 2 Güvenli Eldesi kolay, çok yeni, CELLWAVE

şok dalgası, hidrojel vs. alternatif çok (NCT00326989)

Hücresiz sistemler Eksozom, miRNA, Hayvan Güvenli Eldesi kolay/

çalışması pozoloji net değil

Direkt yeniden Gerek yok Hücresel Güvenli Yolak tanımlı/

lemektedir.[355] Bu noktada üçüncü yolak, Dr. Masaki Ieda ve ark.nın fibroblastları yeniden programlayacak kimyasal-biyolojik yolakları tanımlamasıyla yeni bir boyut kazanan tedavi şeklidir.[356] Bu sistemde, belli biyolojik ve kimyasal ajanları belli doz ve sürede uy-gulayarak fibroblastların erişkin kardiyomiyosite dö-nüşümündeki basamaklar teker teker tanımlanmış ve hayvan modelinde gösterilmiştir. Dolayısıyla, varsa-yımsal olarak fibrosis odaklarındaki kardiyak fibrob-lastları, hücresiz belli kimyasal ve biyolojik ajanlara maruz bırakarak, kök hücre yapısına dönüştürmeden erişkin kardiyomiyosit terminal farklılaşmasına taşı-mak mümkün gözükmektedir. Bu keşif, Dr. Ieda’nın 2010 yılında Cell dergisinde yayımlanan makalesinin ardından tüm dikkatleri üzerine toplamıştır.[357]

İleri evre kalp yetersizliği, farklı tedavi seçenekle-rinin kanıta dayalı tıp esaslarına göre hücre ve hayvan çalışmaları ve insan faz çalışmaları ile farklı gruplar tarafından denendiği bir hastalık olup, önümüzde yıl-ların bu konuda büyük gelişmelere yol açması muh-temeldir.

14.0 KIRILGANLIK (FRAİLTY) VE