17
Biyolojik Ajan Kullanan Romatolojik Hastalarda Enfeksiyon Yönetimi
John Cunningham virüsü (JC virüsü)
John Cunningham virüsü (JCV) çoğunlukla çocuk veya ergen-likte görülse de yetişkinlerde de görülür. Primer temas sonrası asemptomatik olup beyin de dahil çeşitli dokularda latent ola-rak bulunabilir (20). JCV, bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar-da glial hücrelerin litik enfeksiyonunhastalar-dan kaynaklanan, beynin ciddi bir hastalığı olan progresif multifokal lökoensefalopati (PML)’ye neden olabilir (21). PML’nin esas olarak natalizumab, efalizumab, rituksimab ve infliksimab tedavisi ilgili olduğu bil-dirilmiştir (22). Açıklanamayan nörolojik semptomların ortaya çıkması durumunda tedavinin kesilmesi önerilmektedir (23).
Pneumocystis jirovecii
P. jirovecii bağışıklığı baskılanmış hastalarda hayatı tehdit eden pnömoniye (PCP) neden olabilen fırsatçı bir etkendir (24). RA hastalarında PCP gelişimi, latent bir çocukluk enfeksiyonunun reaktivasyonundan çok kişiden kişiye bulaşma ile salgınlara yol açabilir. TNFi alan RA’lı hastalarda fulminan interstisyel pnömo-niye neden olur (25). Rituksimab ile eş zamanlı immünsüpresan kullanan hastalarda (örn. 4 hafta süre ile prednizon 20 mg/gün) kullananlarda PCP profilaksisi önerilebilmektedir. Diğer biyolo-jik ajanlar için öneri yoktur (26,27).
Kandidiyaz
Kandida enfeksiyonlarının insidansı alınan biyolojik ajana, mu-kozal hasarın derecesine, hastalığın türüne göre değişebilmek-tedir (32). Kandidemi, apse, özefajit şeklinde kandida enfeksi-yonları bildirilmiştir (34). İnfliksimab alanlarda 100.000 hastada 4,3 iken etanersept alanlarda 0.9 olduğu tahmin edilmektedir (33). Kandida enfeksiyonları genellikle tedavi edilebilir, biyolojik ajanların kesilmesini gerektirmeyebilir. Ancak invazif kandidi-yaz geliştiğinde artan mortalite unutulmamalıdır.
Aspergilloz
Aspergilloz gibi granülomatöz enfeksiyonların birincil savunma mekanizması olan granülomların oluşmasında TNF-α kritik öne-me sahiptir. Bir derleöne-mede çoğu invaziv akciğer hastalığı olan 64 aspergilloz vakasında en sık kullanılan ajanların infliksimab, etanersept ve adalimumab olduğu bildirilmiştir (35). İnvaziv pul-moner aspergilloz için ana risk faktörü uzamış şiddetli nötropeni olup bu açıdan takip edilmelidir. TNFi alan RA hastalarında invaziv pulmoner aspergilloz geliştiğinde immünsüpresif tedavinin kesil-mesi uygundur. Enfeksiyon iyileştikten ve nötropeni düzeldikten sonra TNFi tedavisinin yeniden başlanması düşünülebilir (36).
Toxoplasma gondii
TNF-alfa ve IFN-gama, T. gondii’nin büyümesini sinerjistik olarak inhibe ederler. Etanersept veya infliksimab alan hastalarda se-rebral toksoplasmoz ve koriyoretinit bildirilmiştir (11-13). Tok-soplasmoz tanısı için genellikle serolojik tetkikler, kan ve vücut sıvılarında PCR kullanılır. Toksoplazmozdan korunmak için çiğ etten kaçınılması ve etlerin iyi pişirilmesi, kedi dışkısı ile kon-tamine olmuş toprak ve su temasından kaçınılması konusunda hastalara eğitim verilmesi önerilir (10).
Leishmania türleri
Kütanöz, mukokütanöz, visseral formları gibi asemptomatik latent enfeksiyonda immünsüpresif durumlarda reaktive ola-bilmektedir (14). TNFi tedavisi ile ilgili bir derlemede visseral layişmanyazın kütanöz formundan daha sık görüldüğü bildiril-miştir (15). Kütanöz lezyonlar, uzun süren ateş, splenomegali ve pansitopeni otoimmün romatizmal hastalık seyrinde de görü-lebilmesi nedeniyle tanıda gecikmelere neden olur. En sık inflik-simab, adalimumab tedavisi ile görüldüğü, etanersept ile vaka bildirimlerinin daha az olduğu bildirilmiştir. Hastaların endemik bölgede yaşaması veya bu bölgelere seyahatin sorgulanması tanı için önemlidir (16). Kemik iliği yaymaları, kan ve kemik iliği kültürleri ve PCR incelemeleri tanıda kullanılmaktadır (10).
KaynaKlar
1. Koo S, Marty FM, Baden LR. Infectious complications associated with immunomodulating biologic agents. Infect Dis Clin North Am 2010;24(2):285-306.
2. Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gómez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Ju-an R, et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biologi-cal therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune ef-fector molecules [I]: anti-tumor necrosis factor-α agents). Clin Micro-biol Infect. 2018 Jun;24 Suppl 2:S10-S20.
3. Murdaca G, Negrini S, Pellecchio M, Greco M, Schiavi C, Giusti F, et al.
Update upon the infection risk in patients receiving TNF alpha inhibi-tors. Expert Opin Drug Saf 2019 Mar;18(3):219-29.
4. Bodro M, Paterson DL. Listeriosis in patients receiving biologic thera-pies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013 Sep;32(9):1225-30.
5. Kuehn BM. Growing list of infections linked to TNF blockers. JAMA 2011;306(13):1430.
6. Makkuni D, Kent R, Watts R, Clunie G. Two cases of serious food-borne infection in patients treated with anti-TNF-alpha. Are we doing enou-gh to reduce the risk? Rheumatology (Oxford) 2006;45:237-8.
7. Katsarolis I, Tsiodras S, Panagopoulous P. Septic arthritis due to Sal-monella enteritidis associated with infliximab sue. Scand J Infect Dis 2005;37:304-6.
8. Netea MG, Radstake T, Joosten LA, van der Meer JWM, Barrera P, Kull-berg BJ. Salmonella septicemia in rheumatoid arthritis patients rece-iving anti-tumor necrosis factor therapy: association with decreased ınterferon-gamma production and toll-like receptor 4 expression.
Arthritis Rheum 48(7);1853-7.
9. Bodro M, Carratalà J, Paterson DL. Legionellosis and biologic thera-pies. Respir Med 2014 Aug;108(8):1223-8.
10. Lévêque MF, Lachaud L, Simon L, Battery E, Marty P, Pomares C. Place of serology in the diagnosis of zoonotic leishmaniases with a focus on visceral leishmaniasis due to Leishmania infantum. Front Cell Infect Microbiol 2020 Feb 25;10:67.
11. Young JD, McGwire BS. Infliximab and reactivation of cerebral toxop-lasmosis. N Engl J Med 2005;353(14):1530-1.
12. Gonzalez-Vicent M, Diaz MA, Sevilla J, Madero L. Cerebral toxoplas-mosis following etanercept treatment for idiopathic pneumonia sy-ndrome after autologous peripheral blood progenitor cell transplan-tation (PBPCT). Ann Hematol 2003;82(10):649-53.
13. Lassoued S, Zabraniecki L, Marin F, Billey T. Toxoplasmic chorioretini-tis and antitumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthrichorioretini-tis.
Semin Arthritis Rheum 2007;36(4):262-3.
18
Biyolojik Ajan Kullanan Romatolojik Hastalarda Enfeksiyon Yönetimi
14. Zanger P, Kötter I, Kremsner PG, Gabrysch S. Tumor necrosis factor alpha antagonist drugs and leishmaniasis in Europe. Clin Microbiol Infect 2012;18:670-6.
15. Xynos LD, Tektonidou MG, Pikazis D, Sipsas NV. Leishmaniasis, auto-immune rheumatic disease, and anti-tumor necrosis factor therapy, Europe. Emerg Infect Dis 15(6);956-9.
16. Guedes-Barbosa LS, Pereira da Costa I, Fernandes V, Henrique da Mota LM, de Menezes I, Aaron Scheinberg M. Leishmaniasis during anti-tumor necrosis factor therapy: report of 4 cases and review of the literature (additional 28 cases). Semin Arthritis Rheum 2013 Oct;43(2):152-7.
17. Manolios N, Burneikis A, Spencer D, Howe G. Failure of anti-TNF the-rapy to reactivate previously septic prosthetic joints. BMJ Case Rep 2013 Jul 8;2013:pii: bcr2013009827.
18. Ross SA, Novak Z, Pati S, Boppana SB. Overview of the diagnosis of cy-tomegalovirus infection. Infect Disord Drug Targets. 2011;11(5):466-74.
19. Sari I, Birlik M, Gonen C, Akar S, Gurel D, Onen F, et al. Cytomega-lovirus colitis in a patient with Behcet’s disease receiving tumor necrosis factor alpha inhibitory treatment. World J Gastroenterol 2008;14(18):2912-4.
20. Paz SPC, Branco L, Pereira MAC, Spessotto C, Fragoso YD. Systematic review of the published data on the worldwide prevalence of John Cunningham virus in patients with multiple sclerosis and neuromye-litis optica. Epidemiol Health 2018;40:e2018001.
21. Nosaki Y, Ohyama K, Watanabe M, Yokoi T, Nakamichi K, Saijo M, et al.
Simultaneous development of progressive multifocal leukoencepha-lopathy and cryptococcal meningitis during methotrexate and ınflixi-mab treatment. Intern Med 58 2019;(18):2703-9.
22. Pietropaolo V, Prezioso C, Bagnato F, Antonelli G. John Cunningham virus: an overview on biology and disease of the etiological agent of the progressive multifocal leukoencephalopathy. New Microbiologi-ca 2018;(41)3:179-86.
23. Cruz Fernández-Espartero M, Pérez-Zafrilla B, Naranjo A, Esteban C, Ortiz AM, Gomez-Reino JJ, et al. Demyelinating disease in patients treated with TNF antagonists in rheumatology: data from BIOBADA-SER, a pharmacovigilance database, and a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2011;41(3):524-33.
24. Ferreira AM, Ramos JF, Fatobene G, Rocha V. Pneumocystis jirove-cii pneumonia during brentuximab vedotin therapy: A case report and literature review. Case Reports in Hematology 2019, Article ID 8982937, 3 pages.
25. Mori S, Sugimoto M. Pneumocystis jirovecii infection: an emer-ging threat to patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2012;51:2120-30.
26. Mikulska M, Lanini S, Gudiol C. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) consensus document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (agents targeting lymphoid cells surface antigens [I]: CD19, CD20 and CD52). Clin Microbiol Infect 2018; 24(suppl 2):S71–S82.
27. Winthrop K, Mariette X, Silva J, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ES-GICH) consensus document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (soluble immune effector molecules [II]: agents targeting interleukins, immunoglobulins and complement factors). Clin Microbiol Infect 2018; 24(suppl 2):S21–S40.
28. Kutlu M, Ergin Ç, Şen-Türk N, Sayin-Kutlu S, Zorbozan O, Akalın Ş, et al.
Acute Brucella melitensis M16 infection model in mice treated with tu-mor necrosis factor-alpha inhibitors. J Infect Dev Ctries 2015; 9(2):141-8.
29. Jiménez FG, Colmenero JD, Irigoyen MV. Reactivation of brucellosis after treatment with infliximab in a patient with rheumatoid arthritis.
J Infect 2005;50:370-1.
30. Papagoras CE, Argyropoulou MI, Voulgari PV, Vrabie I, Zikou AK, Dro-sos AA. A case of Brucella spondylitis in a patient with psoriatic arthri-tis receiving infliximab. Clin Exp Rheumatol 2009;27:124-7.
31. Akgul O, Ozgocmen S. Infliximab and brucellosis: not the usual suspe-cts, this time. Mod Rheumatol 2011;21:313-5.
32. Candel FJ, Peñuelas M, Tabares C, Garcia-Vidal C, Matesanz M, Salavert M, et al. Fungal infections following treatment with monoclonal anti-bodies and other immunomodulatory therapies. Rev Iberoam Micol 2020 Jan-Mar;37(1):5-16.
33. Smith JA. Tumor necrosis factor inhibitors and fungal infections. Curr Fungal Infect Rep 2010;4:38-45.
34. Park H, Solis NV, Louie JS, Spellberg B, Rodriguez N, Filler SG. Diffe-rent tumor necrosis factor α antagonists have diffeDiffe-rent effects on host susceptibility to disseminated and oropharyngeal candidiasis in mice. Virulence 2014;5(5):625-9.
35. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP. Fungal infec-tions complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy.
Mayo Clin Proc 2008 Feb;83(2):181-94.
36. Galli M, Antinori S, Atzeni F. Recommendations for the management of pulmonary fungal infections in patients with rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol 2017;35(6):1018-28.
37. Fraison JB, Guilpain P, Schiffmann A. Pulmonary cryptococcosis in a patient with Crohn’s disease treated with prednisone, azathioprine and adalimumab: exposure to chicken manure as a source of conta-mination. J Crohns Colitis 2013;7(1):e11-e14.
38. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, Carmona L, Danila MI, Gossec L, et al. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Characteristics as-sociated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance phy-sician-reported registry. Ann Rheum Dis 2020 Jul;79(7):859-66.
39. Liu Z, Long W, Tu M, Chen S, Huang Y, Wang S, et al. Lymphocyte subset (CD4+, CD8+) counts reflect the severity of infection and pre-dict the clinical outcomes in patients with COVID-19. J Infect 2020 Aug;81(2):318-356.
40. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergenta-nis TN, Politou M, Psaltopoulou T,et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol 2020 Jul;95(7):834-47.
41. Diao B, Wang C, Tan Y, Chen X, Liu Y, Ning L, et al. Reduction and Func-tional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Front Immunol 2020 May 1;11:827.
42. Tufan A, Avanoğlu Güler A, Matucci-Cerinic M. COVID-19, immune system response, hyperinflammation and repurposing antirheumatic drugs. Turk J Med Sci 2020 Apr 21;50(SI-1):620-632.
43. Favalli EG, Ingegnoli F, De Lucia O, Cincinelli G, Cimaz R, Caporali R. CO-VID-19 infection and rheumatoid arthritis: Faraway, so close! Autoim-mun Rev. 2020 May;19(5):102523. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102523.
44. T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI. 2020. Antisitokin-Antiinflamatuvar Tedaviler, Koagülopati Yönetimi, 07 Kasım 2020. https://covid19.saglik.gov.tr/
TR-66341/antisitokin-antiinflamatuvar-tedaviler-koagulopati-yoneti-mi.html
45. COVID-19 Tanı ve Tedavisinde Kanıta Dayalı Öneriler ve Türk Toraks Derneği COVID-19 Görev Grubu Görüş Raporu, Türk Toraks Derneği COVID-19 E-Kitapları Serisi, Aralık 2020. ISBN: 978-605-06717-4-2.
46. Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol 2020 Jul;2(7):e393-e400.
47. Navarro-Millán I, Sattui SE, Lakhanpal A, Zisa D, Siegel CH, Crow MK.
Use of Anakinra to Prevent Mechanical Ventilation in Severe CO-VID-19: A Case Series. Arthritis Rheumatol 2020 Dec;72(12):1990-7.
48. Feldmann M, Maini RN, Woody JN, Holgate ST, Winter G, Rowland M, et al. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed. Lancet 2020 May 2;395(10234):1407-9.
49. Misra DP, Agarwal V, Gasparyan AY, Zimba O. Rheumatologists’ pers-pective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential thera-peutic targets. Clin Rheumatol 2020 Jul;39(7):2055-62.
Biyolojik ajanlar, immünosüpresyon yaratarak enfeksiyonların görülme sıklığını ve ağır seyretme riskini arttırırlar. Bu enfek-siyonların önemli bir kısmı aşı ile önlenebilir hastalıklardır. Do-layısıyla bu ajanları kullanan hastalar, aşı önerilen risk grupları arasında yer almaktadır. Özellikle influenza, pnömokok, hepatit A ve hepatit B, bu hasta grubunda öncelikli aşılanma hedefleri-ni oluşturmaktadır.
İLK DEĞERLENDİRME
Biyolojik ajan başlanacak olan hastanın ilk tanı aldığı anda aşı-lama yönünden değerlendirilmesi çok önemlidir, çünkü tedavi planlandığı aşamada aşılama ile yeterli koruyuculuk elde etmek için zaman olmayabilir. Eğer ilk tanı anında bu değerlendirme yapılmadıysa her vizit, fırsata çevrilmelidir.
Öncelikle, hastanın mevcut bağışıklık durumu ve eşlik eden diğer kronik hastalıkların varlığı değerlendirilmelidir. Bunun için iyi bir öykü almanın yanında hepatit virüsleri için serolojik tetkikler mutlaka istenmelidir. Bu tetkikler; HBsAg, anti-HBs, an-ti-HBc-total ve anti-HAV-IgG’dir.
Hastaya uygulanacak aşıları ve zamanını belirlerken aşılamanın etkinliğini ve güvenilirliğini belirleyen faktörler dikkate alına-rak, erişkin aşı şemasına uygun şekilde önerilerde bulunulma-lıdır (1,2). Biyolojik ajanın tipinin ve dozunun yanı sıra hastanın yaşı, altta yatan kronik hastalığı gibi faktörler, aşılamanın etkin-liğini ve güveniliretkin-liğini belirler.
İmmünsüpresyon sırasında canlı aşılar kontrendikedir, inaktif aşılar da etkili olmayabilir. Eğer immünsüpresyon döneminde inaktif aşı yapılmak durumunda kalındıysa bu geçerli doz ka-bul edilmemeli ve immünsüpresyon kalktıktan sonra aşılanma programı gözden geçirilmelidir (1,3).
İDEAL AŞILAMA ZAMANI
İnaktif aşılar yeterli immün yanıt oluşturabilmesi için biyolojik ajan başlanmadan en az 2 hafta önce; canlı aşılar ise en az 4 hafta önce uygulanmalıdır (1-3).
Bu sürelerin bazı istisnaları bulunmaktadır; rituksimab veya be-limumab kullanılacaksa inaktif aşıların en az 4 hafta önce uy-gulanması gerekir. Ancak influenza aşısı gibi belirli bir zaman aralığında uygulanması gereken aşılar için düşük etkinliğine rağmen aşı yapılmalı, biyolojik ajanın kesilmesinden sonra ge-rekirse bu doz tekrarlanmalıdır (1).
Biyolojik Ajan Kesildikten Sonra Aşılama Zamanı
Biyolojik ajan kesildikten sonra özellikle canlı aşı uygulanması için de bir bekleme süresi vardır. Canlı aşılar için güvenli bek-leme süresi biyolojik ajanın 5 yarılanma ömrü kadardır. Bu süre 2 hafta ile 6 ay arasında değişir. İnaktif aşılar için sadece rituk-simab ve belimumab kesildikten sonra en az 6 ay geçmesi ge-rekir (1).
Biyolojik ajanlar kesildikten sonra yeni aşı yapılması için bekle-me süreleri Tablo 1’de belirtilbekle-mektedir.
İmmünglobulin ve Aşı Uygulanma Zamanı
İmmünglobulin ürünlerinin uygulanma zamanı da önemlidir.
İnaktif aşılar ile immünglobulin ürünleri aynı zamanda (farklı anatomik bölgelerden) veya herhangi bir süre aralığında verile-bilir. Canlı aşılar ile birlikte veya yakın zamanlı olarak immüng-lobulin verildiğinde, aşıya karşı yanıt azalabilir. Bu yüzden canlı aşılar, immünglobulin verilmesinden en az 2 hafta önce yapıl-malı, yapılmak durumunda kalındıysa immünglobulin uygula-masından en az 8 ay sonra tekrarlanmalıdır (1).
Biyolojik Ajan Kullanan Hastaların Aile Bireylerinin Aşılanması Hastayı korumak amacıyla ailesindeki veya çevresindeki kişile-rin aşılanması önemlidir. Ancak, bu kişilere canlı aşılar yapılacağı zaman da dikkatli olunmalıdır. Canlı influenza aşısı yapılmama-lı, yapıldıysa immünsüprese hastadan yedi gün uzak durmalıdır.
İmmünsüprese hastanın çevresindekiler oral polio aşısı yaptır-mamalı, inaktif polio aşısı uygulanmalıdır. Hastanın çevresinde-kiler rotavirüs aşısı yaptırmış ise, aşıdan sonraki 4 hafta boyunca el hijyenine dikkat edilmelidir. İmmünsüpresif hastalar, varisella ve zoster aşısı sonrası deri lezyonları gelişen yakınlarıyla, deri lezyonları iyileşene kadar temastan kaçınmalıdırlar (1,3). Temas durumunda, immünsüprese hastaya immünglobulin ya da pro-filaktik antiviral verilmesi söz konusu olabilir (1,3).
Romatolojik Hastalıklarda Önerilen Aşılar 1. Tüm erişkinlere önerilen aşılar
a. Mevsimsel influenza aşısı: Her yıl influenza sezonu baş-lamadan önce bir doz inaktif influenza aşısı (tercihen ku-adrivalan aşı) uygulanmalıdır. Bazı biyolojik ajanları kulla-nanlarda aşı yanıtı azalabilir. Bu nedenle aşının yanı sıra influenzadan korunmak için kapalı ve kalabalık