Beyin doku örneklerinde yapılan analizlerde KET grubunda BDNF düzeyinin KNT grubuna göre anlamlı olarak düştüğü gözlenmiştir (p<0.001). KET+AGO ve AGO gruplarında elde edilen verilere bakıldığında BDNF düzeyleri KET uygulanan gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<0.05 ve p<0.001) (Tablo 6, Şekil 10). GPx ve SOD değerleri açısından bakıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık görülmemiştir (p<0.05, Tablo 6, Şekil 11, Şekil 12).
0 40 80 120 160
KNT KET KET+AGO AGO
Hareketsiz geçen süre (sn)
a
b
35
Tablo 6. Deneklerin beyin doku örneklerinden elde edilen BDNF, GPx, SOD değerleri (n=8).
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor, GPx:Glutatyon peroksidaz, SOD: Süperoksit dismutaz, KNT: Kontrol KET: Ketamin, AGO: Agomelatin
BDNF ng/gr doku GPx ng/gr doku SOD ng/gr doku KNT 1,65±0,53 0,44±0,06 0,41±0,09 KET 0,60±0,21a 0,31±0,16 0,38±0,13 KET+AGO 1,24±0,40b 0,32±0,13 0,38±0,10 AGO 1,79±0,61c 0,42±0,19 0,39±0,14
ap<0.001 KNT grubu ile karşılaştırıldığında, bp<0.05 KET grubu ile karşılaştırıldığında, cp<0.001
KET grubu ile karşılaştırıldığında
Şekil 10. Deneklerin beyin doku örneklerinden elde edilen BDNF değerleri. (n=8)
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor, KNT: Kontrol, KET: Ketamin, AGO: Agomelatin.
ap<0.001 kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, bp<0.05 ketamin grubu ile karşılaştırıldığında, cp<0.001 ketamin grubu ile karşılaştırıldığında
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
KNT KET KET+AGO AGO
BDNF (ng/gr doku)
a
b
36
Şekil 11. Deneklerin beyin doku örneklerinden elde edilen GPx değerleri. (n=8)
GPx: Glutatyon peroksidaz, KNT: Kontrol, KET: Ketamin, AGO: Agomelatin.
Şekil 12. Deneklerin beyin doku örneklerinden elde edilen SOD değerleri. (n=8)
SOD: Süperoksit dismutaz, KNT: Kontrol KET: Ketamin, AGO: Agomelatin. 0
0,2 0,4 0,6 0,8
KNT KET KET+AGO AGO
GPx (ng/gr doku)
0 0,2 0,4 0,6
KNT KET KET+AGO AGO
37
6.TARTIŞMA
Şizofreni dünya popülasyonunun yaklaşık %1'inde görülen; sanrı, halüsinasyon, günlük aktivitelerden ve sosyal etkileşimlerden kaçınma, bilişsel bozukluk ve düzensizlik sendromu gibi pozitif ve negatif semptomlarla karakterize ciddi bir psikiyatrik hastalıktır (81). Günümüzde şizofreni tedavisi için kullanılan ilaçlar çoğunlukla pozitif belirtileri, ajitasyonu ve saldırganlığı düzeltmektedir. Fonksiyonel durumu etkileyen bilişsel anormallikleri ve negatif belirtileri düzeltme konusunda nispeten daha az başarılı olmuşlardır. Bu nedenle son zamanlarda şizofreni konusunda yapılan deneysel ve klinik araştırmaların azımsanmayacak bir bölümü fonksiyonel durumu etkileyecek yeni ilaçların keşfi konusuna odaklanmıştır (82).
Şizofreni konusunda yapılan deneysel çalışmaların önündeki en büyük zorluk hastalığın modellenmesinde yaşanmaktadır. Bu hastalığı başarılı bir şekilde modelleyen yöntemlerden biri NMDA reseptör antagonisti ketaminin kullanılması olmuştur. Bu modelde ketamin uygulanmasıyla pozitif, negatif ve bilişsel belirtiler, dopaminerjik ve GABAerjik bozukluklar gibi şizofrenin belirtilerine benzer bir durum olan akut şizofreni tablosunu ortaya çıkarır. Bu amaçla kullanılan ketaminin uygulama dozu ve süresi çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Kısa sürede yüksek doz ile başarılı sonuçlar alan çalışmalar olduğu gibi 14-15 günlük sürede 30-50 mg/kg dozun tercih edildiği araştırmalar da bulunmaktadır (83,84). Biz de çalışmamızda şizofreni modeli oluşturmak amacıyla ketamini 14 gün boyunca 30 mg/kg dozunda uyguladık. Bu grupta çalışmanın ilk günü ile son günü arasında farelerin anlamlı bir ağırlık kaybı yaşadığını tespit ettik. Ketamin uyguladığımız grupta açık alan testinde ortalama hız ve mesafe değerlerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak yükseldiği, ZY testinde ise hareketsiz geçen sürenin kontrol grubuna göre anlamlı olarak düştüğünü gözlemledik. YO testinde ise ketamin uygulanan grupta yeni objeye karşı gösterilen ilgide hafif bir artış olmasına rağmen yeni ve eski objeye karşı gösterilen ilgide kontrol grubuna göre anlamlı bir farklılık tespit edemedik. Özetle ketamin uyguladığımız grupta elde ettiğimiz motor hareketlerde artış, hareketsiz geçen sürede azalma ve yeni eski objeyi ayırt edememe bulguları literatür ile uyumluluk göstermekteydi (85-87). Bu verilere ilave olarak beyin doku örneklerde analiz ettiğimiz BDNF düzeylerini ketamin uygulanan grupta kontrol
38
grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulduk. Bu sonuçlar bize ketamin uygulamasıyla başarılı bir şizofreni modeli oluşturabildiğimizi göstermektedir.
Bu çalışmada deneysel şizofreni modelinde agomelatinin’in etkisini araştırmayı amaçladık. Agomelatin melatonerjik MT1/MT2 reseptörlerinde agonist ve 5-HT2C reseptörlerinde antagonist etki göstermektedir. Yapılan araştırmalarda prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrin miktarını artırdığı gösterilmiştir (88). Biz de bu verilerden yola çıkarak agomelatin’inin şizofreni modelinde bilişsel ve motor fonksiyonlardaki bozulmaya karşı etkili olabileceğini düşündük.
Çalışmamızda KET+AGO grubunda KET uyguladığımız grupta belirlediğimiz ağırlık kaybını gözlemlemedik. Çalışmamızda deneklere uyguladığımız açık alan testi, motor fonksiyonları ve anksiyete benzeri davranışları değerlendirmek amacıyla başarılı bir şekilde kullanılmaktadır (74). Kendi test sonuçlarımıza baktığımızda kontrol grubu dışındaki gruplarda santral alanda geçirilen sürenin azaldığını gözledik. Ancak sürelerdeki bu azalmalar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Motor fonksiyonlar açısından baktığımızda ise KET grubundaki mesafe ve hız değerlerindeki belirgin artışın AGO uygulamasıyla engellenebildiğini gördük.
ZY testi ilk kez Porsolt ve arkadaşları tarafından antidepresan etkinin değerlendirilmesi için tanımlanmıştır. Basitçe yüzmek zorunda bırakılan deneklerin belirli süre içerisindeki hareketli ve hareketsiz geçirdikleri sürenin hesaplanmasından ibarettir. Deneklerin hareket ederek yaşama tutunma çabası göstermesi antidepresan etkinin artışı olarak yorumlanmaktadır. Hareketsiz geçirilen sürenin artışı ise tam tersi şekilde yorumlanmaktadır (89,90). Çalışmamızda KET uyguladığımız grupta hareketsiz geçirilen sürede belirgin bir azalma tespit ettik. KET+AGO grubunda ise bu azalma tamamen ortadan kalktı ve denekler KNT grubuna çok yakın bir hareketlilik gösterdiler. Bu sonuçlar ketamin uygulaması ile oluşabilecek depresif belirtilerin AGO ile düzeltilebileceğini göstermektedir.
YOT testi ödüllendirme olamadan, kemirgenlerin kendiliğinden keşif davranışına bağlı olarak biliş, öğrenme ve hafızayı değerlendirmek amacıyla kullanılır (91). YOT testi özellikle hipokampüs bağımlı kısa süreli görsel hafızayı değerlendirmek için kullanılmaktadır (92). Çalışmamızda elde ettiğimiz YOT testi sonuçlarına baktığımızda KET grubunda yeni objeye olan ilgide ve ayırt etme
39
indeksinde KNT grubuna göre belirgin bir yükselme gözledik. Ancak istatistiksel analizlerde bu farklılığı anlamlı bulamadık. Muhtemelen bu durum standart sapma değerindeki yükseklikten dolayıdır ve gruplardaki denek sayılarının artırılmasıyla çözülebilecektir. Elde ettiğimiz sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olmasada ketamin uygulamasının çevreye olan ilgiyi arttırdığı ve AGO uygulamasıyla bu değişimin düzeldiği söylenebilir.
Nörotrofin ailesinin bir üyesi olan BDNF, esas olarak hipokampal nöronlar tarafından sentezlenir ve yetişkin beynindeki sinaptik plastisitenin geliştirilmesi ve modülasyonu sırasında nöronların hayatta kalmasında, büyümesinde ve korunmasında önemli bir rol oynar (93). Birçok çalışmada, beyinde azalmış BDNF seviyeleri bilişsel işlev bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir. BDNF sinyalindeki eksikliklerin Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı ve depresyon gibi birçok önemli hastalık ve bozukluğun patogenezine katkıda bulunduğu ortaya konulmuştur ve BDNF yolağının manipüle edilmesiyle çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların düzeltilebileceği düşünülmektedir (94). Biz de beyin doku örneklerinde BDNF düzeyinin KET grubunda anlamlı olarak düştüğünü ve AGO uygulamasıyla bu düşüşün ortadan kalktığını gözledik. Beyin doku örneklerinde analiz ettiğimiz diğer iki parametre SOD ve GPx'tir. Sinir sistemi faaliyetleri sırasında serbest oksijen radikalleri oluşturur. Bu radikallerden süperoksit radikali hidrojen peroksite SOD enzimi tarafından dönüştürülür. Hidrojen peroksit ise GPx veya katalaz enzimi tarafından suya dönüştürülür (95). Yapılan çalışmalarda oksidatif hasar ve antioksidan savunma sistemlerindeki aksamalar şizofreninin oluşumunda suçlanan faktörlerden olmuştur (96). Çalışmamızda GPx ve SOD değerlerini KET grubunda KNT grubuna göre daha düşük bulduk. Ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı çıkmadı. Bu ölçümlerin daha hassas yöntemler kullanılarak yapılması durumunda GPx ve SOD değerlerinin KET uygulamasıyla anlamlı olarak azalacağını düşünmekteyiz. Biyokimyasal verilere bakıldığında ketamin uygulaması ile oluşan bozuklukların BDNF üretimindeki azalmaya bağlı olabileceğini ve bu süreçte oksidatif hasarın önemli payı olabileceğini düşünmekteyiz. AGO ise BDNF üretiminde artışa yol açarak KET ile oluşan bozuklukların önüne geçebilmektedir.
40
Sonuç olarak yapmış olduğumuz çalışmada deneysel şizofreni modelinde ketamin deneklerin beyinlerinde nörotrofik faktör üretimi azaltarak deneklerin motor fonksiyonlarında bozukluğa ve yaşama tutunma çabasında azalmaya yol açmıştır. Bu modelde Agomelatin uygulaması ile nörotrofik faktörün üretimi tekrar sağlanmış, motor fonksiyonlar ve yaşam tutkusunda belirgin iyileşmeler elde edilmiştir. Çalışmamızda elde ettiğimiz verilerden yola çıkarak klasik tedavi ile düzeltilemeyen şizofreninin bazı semptomlarının iyileştirilmesinde agomelatin ve benzeri ilaçların alternatif olabileceğini düşünmekteyiz.
41
7.SONUÇ VE ÖNERİLER
Çalışmamızda antidepresan etkisiyle bilinen, yeni ve oldukça umut vaat eden bir ilaç olan agomelatin’in; deneysel şizofreni modelinde bilişsel ve motor fonksiyonlar üzerindeki etkilerini araştırdık. Sonuç olarak şizofreni hastaları için tedavide yaşanan gelişmelere rağmen halen önemli bir sorun olan bilişsel ve motor fonksiyonlardaki bozuklukları düzeltmede agomelatin özellikle yan etki profilinin düşük olması sebebiyle tercih edilebilir.
42
8. KAYNAKLAR
1. Green MF, Philip DH. Cognition in schizophrenia: Past, present, and future. Schizophr Res Cogn. 2014; 1(1):e1–e9.
2. Çelikbaş Z, Ergün S. Şizofrenide nörobilişsel bozukluklar ve işlevsellikle ilişkisi. Journal of Contemporary Medicine. 2018; 8(2):183-187.
3. Sungur MZ, Yalnız Ö. Şizofreni tedavisinde bilişsel davranışçı yaklaşımlar. Klinik Psikiyatri.1999;2:160-166.
4. Karamustafalıoğlu O, Baran E. Agomelatin ve etki mekanizması. Journal of Mood Disorders. 2012;2(Suppl1):6-13.
5. Lu Y, Ho CS, McIntyre RS, Wang W, Ho RC. Agomelatine- induced modulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the rat hippocampus. Life Sci. 2018 Oct1;210:177-184.
6. Stefan M, Travis M, Murray R, Keshavan MS. Atlas of Schizophrenia. CRC Press. 2002.
7. Saha S, Chant D, Welham J,McGrath J. A systematicreview of the prevalence of schizophrenia. PLoSmedicine, 2005; 2(5), e141.
8. Owen MJ, Sawa A,Mortensen PB. Schizophrenia Lancet. 2016; 388,86-97.
9. Soygür H, Alptekin K, Atbaşoğlu EC, Herken H.Şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar. 1. Baskı. Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları,2007; 500.
10. Dollfus S., Lyne J.Negativesymptoms: History of the concept and their position in diagnosis of schizophrenia. Schizophrenia Research. 2017; 186,3–7.
11. Seidman LJ, Mirsky AF. EvolvingNotions of Schizophrenia as a Developmental Neurocognitive Disorder. Journal of the International Neuropsychological Society. 2017; 23(9-10),881-892.
12. Insel T.R. Rethinking schizophrenia. Nature. 2010; 468(7321),187.
13. Mattila T, Koeter M, Wohlfarth T, Storosum, J, van den Brink, W, de Haan, L, Derks E, Leufkens H, Denys D. Impact of DSM-5 Changes on the Diagnosis and Acute Treatment of Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 2014; 41(3), 637–643. 14. Binbay T, Ulas H, Elbi H, Alptekin K. Türkiye’de Psikoz epidemiyolojisi: yayginlik tahminleri ve basvuru oranlari üzerine sistematik bir gözden geçirme. Turk Psikiyatri Derg. 2011;22:40-52.
43
15. Vereczkei A, Mirnics K. Genetic predisposition to schizophrenia: what did we learn and what does the future hold? Neuropsychopharmacol Hung. 2011; 13:205- 210.
16. Punzi G, Bharadwaj R, Ursini G. Neuroepigenetics of Schizophrenia. In Progress in molecular biology and translational science. Academic Press. 2018; 195–226. 17. McGrath JJ, Susser ES. New directions in the epidemiology of schizophrenia. Medical Journal of Australia. 2009; 190(S4),S7-S9.
18. Köroğlu E. Amerikan Psikiyatri Birliği Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, Dördüncü Baskı Yeniden Gözden Geçirilmiş Tam Metin (DSM- IV-TR), Hekimler Yayın Birliği. Ankara2007; 4: 419-447.
19. Henriksen MG, Nordgaard J, Jansson LB. Genetics of schizophrenia: overview of methods, findings and limitations. Frontiers in human neuroscience. 2017; 11,322. 20. Brown AS, Lau FS. A Review of the Epidemiology of Schizophrenia. Modeling the Psychopathological Dimensions of Schizophrenia. From Molecules to Behavior. 2016; 17–30.
21. Howes OD, Kapur S. The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III-- The Final Common Pathway. Schizophrenia Bulletin.2009;35(3),549–562.
22. Howes OD, McCutcheon R, Owen MJ, Murray RM. The Role of Genes, Stress, and Dopamine in the Development of Schizophrenia. Biological Psychiatry. 2017; 81(1), 9–20.
23. Lau CI, Wang HC, Hsu JL, Liu ME. Does the dopamine hypothesis explain schizophrenia? Reviews in the Neurosciences. 2013; 24(4).
24. Li P, Snyder GL, Vanover KE. Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past, Present and Future. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2016; 16(29), 3385–3403.
25. Fatemi SH,Folsom TD. The Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia, Revisited. Schizophrenia Bulletin. 2009; 35(3), 528–548.
26. Lieberman JA, Bymaster FP, Meltzer HY, et al. Antipsychotic Drugs: Comparison in Animal Models of Efficacy, Neurotransmitter Regulation, and Neuroprotection. Pharmacological Reviews. 2008; 60(3),358–403.
44
27. Pouget JG, Müller DJ. Pharmacogenetics of Antipsychotic Treatment in Schizophrenia. Pharmacogenomics in Drug Discoveryand Development. 2014; 557– 587.
28. Huang XF, Song X. Effects of antipsychoticdrugs on neuritesrelevantto schizophrenia treatment. Medicinal research reviews 2019; 39(1),386-403.
29. Ban TA. Neuropsycho pharmacology and thegenetics of schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2004; 28(5),753–762. 30. Reynolds GP, Kirk SL. Metabolicside effect s of antipsychotic drug treatment pharmacological mechanisms. Pharmacology&Therapeutics. 2010; 125(1),169–179. 31. Yang A, Tsai SJ. New Targets for Schizophrenia Treatment beyond the Dopamine Hypothesis. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(8),1689.
32. Marsman A, van den Heuvel MP, Klomp DWJ, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff PHE. Glutamate in Schizophrenia: A Focused Reviewand Meta-Analysis of 1H- MRS Studies. Schizophrenia Bulletin. 2011;39(1),120–129.
33. Vasan S, Abdijadid S. Atypicalanti psychoticagents. In Stat Pearls [Internet]. StatPearls Publishing. 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448156/
Erişim tarihi:15.05.2019
34. Scigliano G, Ronchetti G. Antipsychotic induced metabolic and cardiovascular side effects in schizophrenia: a novel mechanistic hypothesis. CNS drugs. 2013; 27(4), 249-257.
35. Kusumi I, Boku S, Takahashi Y. Psychopharmacology of atypical antipsychotic drugs: From the receptor binding profile to neuroprotection and neurogenesis. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2014; 69(5), 243–258
36. Lally J, MacCabe JH. Antipsychotic medication in schizophrenia: a review. British Medical Bulletin. 2015; 114(1), 169–179.
37. Nucifora FC, Mihaljevic M, Lee, BJ, Sawa A. Clozapine as a Model for Antipsychotic Development. Neurotherapeutics. 2017; 14(3), 750–761.
38. Porter JH, Webster KA, Prus AJ. Translational value of drug discrimination with typical and atypical antipsychotic drugs. In The Behavioral Neuroscience of Drug Discrimination Springer, Cham. 2017; p.193-212.
45
39. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a criticalanalysis. Psychopharmacology. 1996; 124(1-2), 2–34.
40. Mion G. History of anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology. 2017; 34(9), 571–575.
41. Kohrs R, Durieux Me. Ketamine:Teaching an old drug new tricks. Anesth Analg. 1998; 87(5):1186 -1193
42. Andrade C., Ketamine for depression, 3: does chirality matter?. The Journal of clinical psychiatry. 2017; 78(6), e674-e677.
43. Keiser M, Hasan M, Oswald S. Affinity of Ketamine to Clinically Relevant Transporters. Molecular Pharmaceutics. 2017; 15(1), 326–331.
44. Bergman SA. Ketamine: review of its pharmacology and it suse in pediatricanesthesia. Anesthesiaprogress. 1999; 46(1), 10.
45. Mion G, Villevieille T. Ketamine Pharmacology: An Update ( Pharmacodynamics and Molecular Aspects, Recent Findings). CNS Neuroscience&Therapeutics. 2013; 19(6), 370–380.
46. Subramaniam K, Subramaniam B, Steinbrook RA. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids. A quantative and qualitative systemati crewiev. AnesthAnalg 2004;99(2):482-95.
47. Peltoniemi MA, Hagelberg NM, Olkkola K T, Saari TI. Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy. Clinical Pharmacokinetics. 2016; 55(9), 1059–1077.
48. Radvansky BM, Puri S, Sifonios AN, Eloy JD, LeV. Ketamine—A Narrative Review of Its Uses in Medicine. American Journal of Therapeutics. 2016; 23(6), e1414–e1426.
49. Fanta S, Kinnunen M, Backman JT, Kalso E. Population pharmacokinetics of S- ketamine and norketamine in healthy volunteers after intravenous and oral dosing. European Journal of Clinical Pharmacology. 2015; 71(4), 441–447.
50. Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Riggs LM, Highland JN, Georgiou P, Gould TD. Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insightsin to Therapeutic Mechanisms. Pharmacological Reviews. 2018; 70(3), 621–660.
51. Daniel AH, David G. Harper. Ketamine: A Review of Its Pharmacologic Properties and Use in Ambulatory Anesthesia. AnesthProg. 1992;39:61-68.
46
52. Cabanas A, Souhrada JF, Aldrete JA. Effects of ketamine and halothane on normal and asthmatic smooth muscle of the airway in guinea pigs. Can Anaesth Soc J. 1980;27:47-51
53. Corssen G, Gutierrez J, Reves JG, Huber FC. Ketamine in the anesthetic management of asthmatic patients. Anesthesia&Analgesia. 1972; 51(4), 588-594. 54. Tweed WA, Minuck M, Mymin D. Circulatory responses to ketamine anesthesia. Anesthesiolgy. 1972;37:613-619
55. Cook DJ, Housmans PR, Rorie DK. Effect of ketamine HCl on norepinephrine disposition in isolated ferret ventricular myocardium. J Pharmacol Exp Ther. 1992;261:101-7
56. Cromhout A. Ketamine: Itsuse in the emergency department. Emergency Medicine Australasia. 2003; 15(2),155–159.
57. Greeley WJ, Bushman GA, Davis DP, Reves JG. Com parative effects of halothane and ketamine on systemic arterial oxygen saturation in children with cyanotic heart disease. Anesthesiology. 1986 ;65:666-668.
58. Becker A, Peters B, Schroeder H, Mann T, Huether G, Grecksch G. Ketamine- induced changes in rat behaviour: A possible animal model of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Jun;27(4):687-700.
59. Koh MT, Shao Y, Rosenzweig-Lipson S, Gallagher M. Treatment with levetiracetam improves cognition in a ketamine rat model of schizophrenia. Schizophr Res. 2018 Mar;193:119-125.
60. Neves G, Borsoi M, Antonio CB, Pranke MA, Betti AH, Rates SMK. Is Forced Swimming Immobility a Good Endpoint for Modeling Negative Symptoms of Schizophrenia? - Study of Sub-Anesthetic Ketamine Repeated Administration Effects. An Acad Bras Cienc. 2017 Jul-Sep;89(3):1655-1669.
61. Wiley JL, Dance ME, Balster RL. Preclinicalevaluation of there in for cingand discriminative stimulus effects of agomelatine (S-20098), a melatonin agonist. Psychopharmacology. 1998;140:503–509.
62. MacIsaac SE, Carvalho AF, Cha DS, Mansur RB, McIntyre RS. Themechanism, efficacy, andtolerability profile of agomelatine. ExpertOpinion on Pharmacotherapy. 2013; 15(2), 259–274.
47
63. Thome J, Foley P. Agomelatine: an agent against anhedonia and abulia? Journal of Neural Transmission. 2013; 122(S1), 3–7.
64. De Berardis D, Marini S, Fornaro M, Srinivasan V, Iasevoli F, Tomasetti C. Et al. The Melatonergic System in Mood and Anxiety Disorders and the Role of Agomelatine: Implications for Clinical Practice. International Journal of Molecular Sciences. 2013; 14(6), 12458–12483.
65. Stahl SM. Mechanism of action of agomelatine: a novel antidepressant exploiting synergy between monoaminergic and melatonergic properties. CNS Spectrums. 2014; 19(03), 207–212.
66. Popoli M. Agomelatine. CNS drugs. 2009; 23(2), 27-34.
67. Chenaf C, Chapuy E, Libert F, Marchand F, Courteix C, Bertrand M, Authier N. Agomelatine: a new opportunity to reduce neuropathicpain—preclinical evidence. Pain. 2016;158(1), 149-160.
68. Smeraldi E, Delmonte D. Agomelatine in depression. Expert Opinion on Drug Safety. 2013; 12(6), 873–880.
69. Freiesleben SD, Furczyk K. A systematicreview of agomelatine-induced liver in jury. Journal of MolecularPsychiatry. 2015; 3(1).
70. Girish MB, Bhuvana K, NageshRaju G, Sarala N. A novel atypical antidepressant drug: Agomelatine-A review. Int J PharmBiomedRes. 2010; 1(3), 113-6.7.
71. Howland RH. Critical appraisalandupdate on theclinicalutility of agomelatine, a melatonergicagonist, forthetreatment of majordepressivedisease in adults. Neuropsychiatricdiseaseandtreatment. 2009; 5, 563.
72. Manikandan S. Agomelatine: A novelmelatonergicantidepressant. Journal of PharmacologyandPharmacotherapeutics. 2010; 1(2), 122.
73.Çalışkan H, Fırat A, Zaloğlu N. Şartsız Hayvan Anksiyete Testleri. Ankara Sağlık Hizmetleri Dergisi. 2017; 16(1), 35-40
74. Prut L, Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. European Journal of Pharmacology. 2003; 463(1-3), 3–33.
75. Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cognitive processing. 2012; 13(2), 93-110.
48
76. Leger M, Quiedeville A, Bouet V, Haelewyn B, Boulouard M, Schumann-Bard P, Freret T. Object recognition test in mice. Nature protocols. 2013; 8(12), 2531. 77. Sutcliffe JS, Marshall KM, Neill JC. Influence of gender on working and spatial memory in the novel object recognition task in the rat. Behavioural Brain Research. 2007; 177(1), 117–125.
78. Can A, Dao DT, Arad M, Terrillion CE, Piantadosi SC, Gould TD. Themouseforcedswim test. JoVE (Journal of VisualizedExperiments). 2012; (59), e3638.
79. Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends in PharmacologicalSciences. 2002; 23(5), 238–245.
80. Başar K, Ertuğrul A. Depresyon Araştırmalarında Kullanılan Hayvan Modelleri. Klinik Psikiyatri. 2005(8):123-34
81. Berkovitch L, Del Cul A, Maheu M, Dehaene S. Impaired conscious access and abnormal attentional amplification in schizophrenia. NeuroImage: Clinical. 2018; 18,835–848.
82. Köster LS, Carbon M, Correll CU. Emerging drugs for schizophrenia: an update. Expert Opinion on Emerging Drugs. 2014; 19(4),511–531.
83. Mutlu O, Kaya H. Deneysel Şizofreni Modelleri. Kocaeli Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi. 2015; 1(1), 12-20.
84. Frohlich J, Van Horn JD. Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of Psychopharmacology. 2013; 28(4), 287–302.
85. Becker A, Grecksch G. Ketamine-induced changes in rat behaviour: a possible animal model of schizophrenia. Test of predictive validity. Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry. 2004; 28(8),1267–1277. 86. Akinfiresoye L, Tizabi Y. Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR. Psychopharmacology. 2013; 230(2), 291–298.
87. Hou Y, Zhang H, Xie G, Cao X, Zhao Y, Liu Y. et al. Neuronal injury, but not microglia activation, is associated with ketamine-induced experimental schizophrenic model in mice. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2013; 45, 107–116.
49
88. Englisch S, Jung HS, Eisenacher S, Lewien A, Becker A, Nowak U, et al. Neurocognitive Effects of Agomelatine Treatment in Schizophrenia Patients Suffering From Comorbid Depression. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2018;1.
89. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment. Nature 1977; 266: 730-732.
90. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to anti-depressant treatments. Eur J Pharmacol 1978; 47: 379-391. 91. Yaman BK, Yalman K, Özgürbüz M, Kazanç Ö, Kuşatman İ, Çelik T. Yaşlı Farelerde Florür Maruziyetinin Motor Performans, Depresyon ve Hafıza Üzerine Etkileri. Geriatrik Bilimler Dergisi, 2018; 1(3), 86-95.
92. Ennaceur A, Delacour J. A New One-Trial Test for Neurobiological Studies of Memory in Rats .1. Behavioral-Data. Behav Brain Res. 1988;31:47-59.
93. Yin MM, Wang W, Sun J, Liu S, Liu XL, Niu YM, Fu L. Paternal treadmill exercise enhances spatial learning and memory related to hippocampus among male offspring. Behavioural Brain Research. 2013; 253, 297–304.
94. Lu B, Nagappan G, Lu Y. BDNF and Synaptic Plasticity, Cognitive Function, and Dysfunction. Handbook of Experimental Pharmacology. 2014; 223–250.
95. Uysal N, Gönenç S, Sönmez A, İlkay AKSU, Topçu A, Kayatekin BM, Açıkgöz