I. Innate (Doğal, özgün olmayan ) Bağışıklık Sistemi II. Edinsel (Özgün ) Bağışıklık Sistemi
Doğal bağışıklık sistemi dışardan gelen tehditlere karşı immun sistemin ilk verdiği yanıttan oluşur ve tek tip reaksiyondur, gelişen tehdite özgün değildir. Organizmanın enfeksiyona karşı geliştirdiği acil yanıtı oluşturur ve edinsel bağışık yanıtın tersine reaksiyon uzun süreli değildir.
Edinsel immün sistem antijene özgü, sadece onu ortadan kaldırmaya yönelik reaksiyonların organize olmuş halidir. Edinsel immün sistemin en önemli elemanları lenfositler ve antijeni algılayıp sisteme tanıtmada rol oynayan dolaşımdaki ve dokulardaki makrofajlardır.
Lenfositler hem direkt toksisite özellikleri hem de geç selüler immün reaksiyon kaskadını oluşturarak hem sitotoksik hücre sayısının artmasını hem de diferansiye olarak antijene özgü sitotoksik antikor yapımını oluştururlar.
Antijenik yapının özelliklerine ve boyutlarına göre immün reaksiyon şiddetli ya da zayıf olur.
Genelde immün reaksiyonlar hedef antijen ortadan kalktığında regülatör sistemlerin devreye girmesi ile yavaşlar ve ortadan kalkar.
İmmün sistemin evolusyonu ve oluşan yaşamsal regülasyonu gereği, organizmanın uzun süre sık ve yüksek yoğunluklu enflamatuar immün cevap vermemesi gerekmektedir.
Reaksiyonun amaca ulaştığında zayıflaması, sona ermesi, yeni bir reaksiyona hazır olması gerekir.
Bazı immün reaksiyonlar ise “önemli” kabul edilip hedef antijen ortamda olmasa bile hafızaya kayıt edilir, bir refleks oluşur ve tekrarlayan karşılaşmalarda daha hızlı ve yoğun bir reaksiyona yol açar. Buna sensitizasyon denir.
İmmün hafızaya alınma bazı ciddi tehdit olan antijenlere karşı güçlü bir kayıttır. Aşılanma ve vaskülarize organ transplantasyonu buna güzel iki örnektir. Allojenik kan transfüzyonları, hamileliklerde de karşılaşılan alloantijenler hafızaya alınabilirler, ancak nispeten düşük düzeyde bir sensitizasyona yol açarlar. Allo sensitizasyonlar serolojik yöntemlerle ortaya çıkarılabilirler.
Sensitizasyonlar genelde humoral sisteme ait kayıtlardır. Hafıza hücreleri genelde antijene özel somatik mutasyona uğramış, genetik yapısı belli antijene karşı antikor yapmaya programlı memory B lenfositlerdir. Antijenle tekrar karşılaşmada T helper yardımına gerek olmaksızın hızla reaksiyon verirler ve bir antikor fabrikası olan plazma hücresine dönüşerek bol sitotoksik antikor yapımını sağlarlar. Antikorlar çok sayıda ve hızlı yapılabildiklerinden alloantijenin ortadan kaldırılmasında immün sisteme çok yardımcı olurlar.
Transplantasyonda, alloantijenik özellikli greft organın alıcı dolaşımına eklenip,
reperfüzyonunu takiben, nonspesifik iskemi/reperfüzyon hasarına ek olarak immünolojik spesifik antikor-antijen reaksiyonu (Tip II immün reaksiyon) ve geç selüler ve humoral immün reaksiyon ( Tip IV immün reaksiyon) ile de zarara uğramaktadır. Eğer müdahale edilmez kendi haline bırakılırsa greft alloantijenlere karşı gelişen edinsel immün tip IV reaksiyonlar ile selüler ve humoral yolla kısa sürede tahrip edilir.
Bu reaksiyonlar sensitize hastalarda çok daha hızlı ve çok fazla miktarda olacağından önceden tahmin edilmesi transplantasyonda çok önemlidir. Transplantasyondan önce potansiyel varlığının ortaya çıkarılmaları genelde transplantasyon için kontrendikasyondur.
Oluşan hızlı ve yoğun humoral cevap kompleman sisteminin de yardımıyla vaskülarize organ endotel yapısını tahrip ederek vasküler tromboza ve organ kaybına yol açar. Düşük düzey
sensitizasyonlarda immünmoderasyon için plazmaferez ve IVIG (Intravenöz Immun Globulin ) uygulamaları, anti-B lenfosit (Anti-CD20) Ab ya da splenektomi ile immün hafızayı azaltma, desensitizasyon yöntemleri kullanılmaktaysa da sonuç sensitize olmayan hastalardaki gibi iyi olmamaktadır.
Allogreft ile transplantasyonda başarı, aslında hücreler arası ilişkilerin farmakolojik yöntemlerle tolere edici yönde kontrol edilmeye çalışılmasıyla elde edilmektedir.
Akut humoral ve hücresel red reaksiyonları günümüzdeki sensitizasyon tanı yöntem ve enstrumanları ile ve lenfosit sayı azaltıcı ve fonksiyon bozucu ilaçlarla önlenebilmektedir.
Uzun dönemde araya giren enfeksiyonların yol açtığı immün aktivasyonlar, ilaçların düzensiz kullanımı ile yetersiz immünsupresyon, ilaçların vasküler ve metabolik sistem üzerinde yan etkileri gibi nedenlerle allogreft organ kronik immün ve nonimmün hasar altında kalmakta, sonunda fonksiyone ünite sayısı azalmakta ve yetmezliğe düşmektedir.
Kronik reddin etyopatogenezi gereği tedavi edilebilir bir konu olmadığı deneyimlerle anlaşılmış, allogreftin fonksiyonel yapısının immün hasarlardan korunması daha da önem kazanmıştır. Transplantlı hastaların bu nedenle “düzenli immün monitorizasyonun” gereği gittikçe daha çok farkına varılmakta, aktivasyonların ön görülüp desensitizasyon yöntemleri ile durdurmaya çalışmak akılcı yaklaşım olarak görülmektedir.
İmmün reaksiyonlar ve sınıflanmaları; 1500 lü yıllarda ölümcül hastalığı geçirip de sağ kalabilen kişilere o hastalığa karşı “bağışık” terimi kullanılmıştır. Yirminci yüzyıl başlarında bağışık yanıtın meydana gelişinin temeli ile ilgili iki farklı görüş mevcuttu.
Bu sebeple edinsel bağışık yanıt ile ilgili bir grup bilim adamı bağışık yanıtın temel olarak hücreler üzerinden yürüdüğünü savunmakta idi. Organizmanın istenmeyen yabancı tehditleri hücreler ile ortadan kaldırma işlemine de “hücresel bağışıklık” adı verildi. Diğer bir grup bilim adamı ise vücudun savunma sisteminin serumda bulunan çözünebilir moleküller tarafından gerçekleştirildiğini savundular. Böylece bu sisteme tarihsel olarak “humoral”
diğer adıyla “sıvısal bağışıklık” adı verildi.
Hücresel Bağışıklık(T lenfosit hücreleri görevlidir, yabancı mikroorganizmaların öncelikle üst düzeyde bir duyarlılıkla tespit edilip, direkt yok edilme esasından ibaret bağışıklık sistemidir) Humoral Bağışıklık (B lenfosit hücreleri görevlidir, hücreler sentezledikleri antikorlar aracılığı ile zararlı yabancı mikroorganizmaları ortadan kaldırırlar) (Şekil 1,2).
Şekil 1. T helper 1 yolu ile immun reaksiyonun aktivasyonu ve humoral reaksiyon (www.medscape.com/immuneactivation)
Şekil 2. Humoral ve hücresel bağışıklığın etkileşimi (Anadolu Üniversitesi Sağlık ÖnLisans Kitapları, Mikrobiyoloji Kitabı Ünite 11, 12 Antikorlar, İmmunopatoloji.)
Doğal-doğuştan (Innate) var olan bağışıklık - Fagositik hücreler (Makrofajlar, mast hücreleri)
- Kompleman sistemi (Direkt bakteri hücre membranı parçalayarak, bakteri hücre
membranını kaplayarak fagositik ve diğer immün sistem hücrelerin bunlara atak yapmasına aracılık ederler. Örnek: T helper hücreler)
Kompleman sistemi proteinleri karaciğerde yapılırlar ve kanda ve dokularda bol miktarda bulunurlar. En eski nesil immün sistemdir, ilkel canlılarda bile vardır. Hamileliğin ilk 3 ayından itibaren fetusda kompleman proteinler yapılmaya başlar.
Sistemin çalışması için önce aktive olması gerekir. Aktive olduklarında sistemin çalışması tamdır aktive eden sebebe göre az ya da çok değişmez, sistem çok hızlı çalışır, kaskadlar sonucu membran atak kompleksi oluşur, zararlı hücrelerin membranını hedef alır, yıkar ve yok eder.
Komplemanlar vücuda giren yabancı proteinlere, hücre içinde olmayan virüslere yapışarak, opsonize ederek fagosite edilmelerine de yardım ederler.
Kompleman sisteminin aktivasyon sonrası oluşan fragmanları kemokinler gibi davranırlar, bölgeye diğer immün sistem elemanlarını da çağırır, aktive ederler.
Kompleman sisteminin aktivasyonu türüne göre üç başlıkta incelenir.
- Klasik aktivasyon yolu; antijenin antikorlarla işaretlenmesi gereklidir, birleşme sonrası antikorların Fc uclarının yan yana birikmesi ve gittikçe sıklaşması ile aktive olur sonra sistem alternatif yol gibi gelişir.
- Alternatif yol; Aslında evolusyonda klasik yoldan daha önce gelişmiştir ancak klasik yoldan daha sonra keşfedildiği için alternatif adı verilmiştir. Bakteri duvarında bulunan amino ve hidroksil gruplarla karşılaşıldığında aktive olurlar. C3,C5,C7,C8 ve C9 kaskadı oluşumu ile membran atak kompleks oluşur ve hücre duvarında açılmalar ve hücre ölümü ile sonuçlanır.
- Lektin yolu; Karaciğerde yapılan, bir çok patojende de bulunan mannoz a tutunan (Mannose binding Lectin MBL), karbonhidrat molekülüne tutunma özellikli bir aktivasyon yoludur. Vücuda zararlı organizmaların hücre duvarlarında sık bulunan bu molekül sistemi aktive eder. Tutunma ile C3 kaskadı başlar ve sonuçta membran atak kompleks oluşur.
Kompleman sisteminin de sık ve aşırı aktivasyonla vücuda zarar vermemesi için bir regülasyon mekanizması vardır. Normalde endotel hücre yüzeylerindeki enzimler dolaşımdaki C3b yi kesip bozarak gereksiz aktivasyonları önler. Yine hücre yüzeylerindeki decay activating factor (DAF), C3bBb konvertazı bozar. Böylece oluşacak “pozitif feedback loop” oluşumu bozulur.
Ksenotransplantasyon çalışmalarında en önemli immün engel kompleman aktivasyonudur (Şekil 3).
Şekil 3.Kompleman sistemi aktivasyon yolları (Anadolu Üniversitesi Sağlık ÖnLisans Kitapları, Mikrobiyoloji Kitabı Ünite 11, 12 Antikorlar, İmmunopatoloji.)
- Natural (doğal) killer hücreler (Özel tip lenfosit hücreleri olup, viral enfeksiyon ve bazı tümör hücrelerin yok edilmesinden sorumlu hücre grubudur)
Bu bağışıklık sisteminde üç hücre grubu görev alır ve organizma bir patojene maruz kaldığında öncelikle geliştirilen immün sistem kısmını oluşturur. Olası ileri enfeksiyonlarla genellikle baş edemez ve yerini daha kompleks olan adaptif bağışıklık sistemine terk eder.
Adaptif (Edinsel-Geliştirilebilen) bağışıklık
Daha spesifik, antijene özel ve daha spesifik etkili immün yanıt oluşturmak üzere geliştirilen bağışıklık sistem şeklidir.
Doğal immün sistemin geliştirilmiş şekli olup sadece omurgalı canlılarda mevcuttur.
Doğal immünitenin zararlı antijeni yok etmesindeki yetersizlik durumunda, doğal immünite sinyalleri uyarısı ile devreye girer.
Doğal immünite elemanları hücre dışında zararlı antijenlere etkilidir, ancak hücre içindeki virüslere karşı yetersiz kaldığından, adaptif bir sisteme ihtiyaç vardır.
Adaptif sistemin aktivasyonu için, antijenin tanıtılması, T ve B lenfositlerin aktivasyonu, proliferasyonu ve klonizasyonu gereklidir. Amaç proliferasyon yolu ile daha çok sitotoksik hücre yapımı ve antikor yapımı, antijen-antikor reaksiyonların daha hızlanması ve amplifiye olmasıdır.
Transplantasyonda da akut red, adaptif immün sistem aktivasyonu sonucudur.
Hedef ortadan kalkınca enflame durumun yavaşlaması ve sistemin de durması normale dönmesi yani regülasyonu gereklidir. Sistem antijenik uyarının kalkmasını takiben, uyarı sinyallerinden mahrum kalacağından yavaşlamaya başlar ve sona erer.
Antijenik bilgiler uyarının şiddetine göre ya hafızaya alınır (Memory cells) ya da silinir (Delete).
Adaptif sistemin elemanları; antijen sunan makrofajlar, T ve B lenfositler ve antikorlardır.Dolaşımdaki lenfositlerin %85-90 ı T, kalanı B lenfositlerdir.
Edinsel immün sistemin en bilinen örneği aşılanma ile korunmadır.
B lenfositleri hümöral bağışıklık için antikorların üretiminden sorumludur. T lenfositleri hücresel immuniteyi yürütecek olan aktive edilmiş lenfositlerden oluşur. Ancak hümöral ve hücresel bağışıklık arasında da pek çok bağlantıların olduğu hatırdan çıkarılmamalıdır.
Her iki tip lenfosit de, embriyonel hayatta yönlendirilmiş, lenfositik kök hücrelerinden kemik iliğinde gelişir. Gelişen bu hücrelerin üzerine düşen görevleri yerine getirebilmeleri için hazırlanmaları ve örgütlenmeleri gerekir.
Timusta eğitilen, örgütlenen T lenfositleridir ve bu hazırlanma doğumdan kısa bir süre sonra olmaktadır. Örgütlenen T lenfositleri daha sonra timusu terkederek kana karışır. ve periferik lenfoid dokuların belli bölgelerine yerleşir. Hücre içindeki antijenleri tanıma yeteneğine sahiptirler. En çok yaptıkları iş; tanınan antijene edinsel immün sistemde reaksiyonun başlatılmasıdır.
Tüm lenfositlerin %10-20'sini oluşturan B lenfositlerinin fetal hayatta hangi organ veya dokuda geliştiği kesin olarak bilinmemektedir. B lenfositleri de kanda ve lenfoid dokuların belirli bölgelerinde yer alırlar. Hücre dışındaki spesifik antijenleri tanırlar.
Lenfoid dokularda en az bir milyon çeşit B ve T tipi lenfosit öncülü vardır.
Bu lenfositlerden herbiri ancak bir tip antikor ya da özgün tipte T hücresi üretebilir. Antijen tarafından aktive edilen bir B lenfositi ise, ondan türeyen hücreler ile bütün vücutta dolanan antikorları salgılar. Antijen tarafından aktive edilen bir T lenfositi ise, ondan türeyen
lenfositler duyarlaşmış T hücrelerini oluşturur. Bunlara antijene spesifik klonlaşma denir.
B lenfositleri özgün antijeni ile karşılaştığında çoğalarak bir kısmı plazma hücrelerine, antikor fabrikalarına dönüşür ve immunglobulinleri (Ig) üretirler.
Sıvısal bağışıklığın en önemli molekülleri olan immunglobulinler IgG, IgA, IgM, IgD, IgE olmak üzere beş sınıfa ayrılır. Tüm antikorların %75 kadarını oluşturması nedeniyle IgG ve az olmasına rağmen allerji olaylarında rol alması nedeniyle IgE'nin özel bir önemi vardır (4).
T lenfositlerinin fonksiyonları açısından üç farklı tipi vardır:
- Sitotoksik (killer) T hücreleri, - Yardımcı (helper) T hücreleri ve - Süpresör (baskılayıcı) T hücreleri.
Sitotoksik T hücreleri direkt olarak saldıran hücrelerdir. Özellikle virusla infekte doku hücrelerini, kanser hücrelerini ve transplante edilmiş organ hücrelerini yıkıma uğratırlar(3,4,5).
İMMÜN SİSTEMİN AKTİVASYONU; T HÜCRE AKTİVASYONU, B HÜCRE AKTİVASYONU B ve T hücreleri aynı erken hematopoietik öncül hücrelerden köken alan lenfositlerdir. Ancak gelişim basamakları pek çok önemli noktada ayrılır;
a) Olgun T hücrelerin oluşumu için timus gerekli iken, olgun B hücre oluşumu için gerekli değildir.
b) Genç B hücreler bireyin yaşam süresince sabit bir hızla tazelenir. Ergenlikte Timus etkisi kalkıp, yaşlandıkça timus gerilediğinde ise yeni genç T hücresi üretimi azalır ve önceden oluşan T hücre repertuarı bireyin yaşamında etkili duruma geçer.
c) MHC molekülleri T hücrelerinin santral tolerans geliştirmesini sağlarken B hücrelerinde sağlamaz.
d) T hücre yüzeyinde bulunan reseptör“TCR”, o klonun ömrü boyunca değişmeden kalırken B hücrelerinde aktivasyon sonrası somatik hipermutasyon ile değişime uğrar.
e) Fonksiyonel B hücrelerin çoğunluğu tek gelişimsel program ile oluşmaktayken T hücreleri pek çok farklı gelişim basamaklarından geçerler(5).
T Hücre Aktivasyonu;
Genç T hücrelerinin aktivasyonunda; Antijen reseptörünün antijenle birleşmesi, eşuyarım (kostimulasyon) ve sitokinlerin etkileşimi sözkonusudur. Genç T hücrelerinin
aktivasyonu lenf nodlarının parakorteksinde yer alır. Genç T hücrelerin dolaştığı bu alanlarda antijen yüklü dendritik hücreler de bulunur.
T hücrelerin aktivasyonunda üç tane sinyal basamağı gerçekleşir.
Sinyal 1; T hücre reseptörü ve dendritik hücre MHC molekülü bağlanmasıdır,
Sinyal 2; Çoğu zaman Sinyal 1 in gerçekleştiği durumlar tek başına aktivasyona neden olmaz ve T helper hücrelerin yüzeyinde bulunan eşuyarım (kostimülasyon) için önemli olan CD28 molekülü artar. CD28 T helper çekirdeğine sinyal 2 yi B7 ligandına bağlanarak iletir. Bu etkileşimi T helper hücre yüzeyinde CD 40 ligand artışı ve Dendritik hücre yüzeyindeki CD40 ile bağlanma sonrası sinyal 1 in etkisi arttırılmış olur.
Sinyal 3; ise IL-2 yapımında artma ve ortamdaki T hücreler CD25 ile (IL2 reseptörü) etkileşimi çoğalma, klonizasyon ile gerçekleşir (Şekil 4) (5, 6).
Şekil 4.T hücre aktivasyonu basamakları (Primer to the Immune Response. Ed. Mak TW, Saunders ME.
Introduction to the Immune Response 2011 Elsevier Canada, pages142-159. Roitt’s Temel İmmünoloji. 11. Baskı 2008 Ankara. Çeviri Editörleri Ilıman N, Yıldız M. Bölüm 9 Efektör Hücrelerin oluşumu, S 200-203)
B Hücre Aktivasyonu;
T hücrelerinin tersine genç ve aktif B hücreleri bölünemez.
B hücre reseptörleri (BCR) intrensek enzimatik aktiviteye sahip değildir. BCR antijen reseptörleri kendileri ile ilgili olan aksesuar moleküller aracılığı ile B hücreleri içinde sinyal üretmektedir. B hücreleri yeterli aktivasyon için eşuyarıma (kostimulatörlere) ihtiyaç duyarlar. Olgun B hücrelerin Koreseptör kompleksi CD19, CD21, CD81 ve leu 13 moleküllerini kapsar (Şekil 3 a, b).
B hücre aktivasyonunda CD19 un önemli rol oynadığı bilinmektedir.
Aktivasyon antijen ve yüzey IgG etkileşimi ile başlar. Yüzey immunglobulin reseptörlerinin antijen ile bağlanması B hücrelerini aktive eder. Ayrıca T helper hücrelerin MHC-peptid kompleksine bağlanması ve CD40 ligandının bağlanması ile oluşan yardımcı uyarılar, sitokinler ile genç B hücreleri uyarılır (5,6).
B hücre reseptörleri(6)
B hücre aktivasyonu (Roitt’s Temel İmmünoloji. 11. Baskı 2008 Ankara. Çeviri Editörleri Ilıman N, Yıldız M.
Bölüm 9 Efektör Hücrelerin oluşumu, S 200-203)
Hafıza (Memory) Hücreleri;
Antijen kaynağının ortadan kalkması ile efektör lenfositlerin büyük bir çoğunluğu yetersiz uyarı ve apoptoz ile ortadan kaldırılır.Antijene yanıt veren ve dolayısıyla en yüksek afiniteye sahip olan hücreler hafıza kompartmanını oluşturacak şekilde yaşamlarını sürdürürler. İnsan hafıza hücrelerinin sağkalımı için antijenle periodik olarak tekrar uyarılmaları gereklidir.
Germinal merkezdeki foliküler dendritik hücrelerin yüzeyindeki immun kompleksler uzun süreli antijen uyarı kaynağıdırlar. Hafıza hücrelerinin yüksek afinitesi B hücrelerinde somatik mutasyon ile T hücrelerinde ise yüksek afiniteli reseptörlere sahip hücrelerin seçici
çoğalmasıyla sağlanır.
Her aktive hücre hafıza olarak sınıf değiştirmez. İmmün olayın şiddetiyle ilgilidir. Şiddetli uyarılar hayatla ilgili tehlikeli uyarılardır akılda kalması, yani organizma tarafından hatırlanması gereklidir.