O sistema imune adaptativo compreende os linfócitos (células T e B) que ativados geram respostas efetoras (citocinas e anticorpos). Esse sistema é altamente específico e confere memória ao sistema imunitário (FUSS et al., 2004; WALLACE et al., 2014). As células T naive (Th0) podem ser ativadas e diferenciar-se em Th1, Th2 ou Th17 (WALLACE et al., 2014). Normalmente os componentes do sistema imune adaptativo cooperam com outras células e moléculas do sistema inato para obter uma resposta efetiva, capaz de eliminar invasores (patógenos) (GEREMIA et al., 2013).
A disfunção no sistema imune inato induz anormalidades funcionais no sistema imune adaptativo e isto pode levar ao inicio da inflamação e liberação excessiva de citocinas e quimiocinas as quais possuem efeitos patogênicos em células do ambiente local, tanto do sistema inato (macrófagos, células
dendríticas, neutrófilos, epitélio, células endoteliais e elementos do estroma) quanto do adaptativo, reforçando muitas das características do processo inflamatório crônico (DANESE; FIOCCHI, 2011; GEREMIA et al., 2013; WALLACE et al., 2014).
Figura 11 Resposta imune adaptativa no intestino
Fonte: Adaptado de GEREMIA et al., 2014
As células Th1 são tipicamente evocadas em resposta aos patógenos intracelulares. A resposta é coordenada para localizar o agente infeccioso e
secretar fatores que promovem apoptose (INF- e TNF-α) ou para induzir a
diferenciação de linfócitos T citotóxicos. Durante a inflamação intestinal ativa, células Th0 diferenciam-se em células do tipo Th1 sob a ação das interleucinas
IL-12/IL-18. As células Th1, por sua vez, produzem grandes quantidades de
interferon IFN- e induzema produção do fator de necrose tumoral TNF-α. O IFN- induz a produção de TNF-α a partir dos macrófagos intestinais ativados e desencadeia a apoptose de células epiteliais. O TNF-α promove a diferenciação das células do estroma da lâmina própria em miofibroblastos ativados, que iniciam a produção de grandes quantidades de metaloproteinases da matriz (MMP-degradantes) (GEREMIA et al., 2013)
(Figura 11). A característica marcante de uma resposta Th1 é a formação de granuloma (KOBAYASHI; KANEDA; KASAMA, 2001).
As células Th2 são diferenciadas sob a ação da IL-4. O papel desse tipo
celular na mediação de lesões da mucosa na retocolite ulcerativa ainda é pouco esclarecida. Sabe-se que as Th2 são uma importante fonte de IL-13, que aumenta a permeabilidade intestinal e induz a apoptose e a diferenciação dos enterócitos (GEREMIA et al., 2013) (Figura 11).
Recentemente, foi identificado um novo subconjunto de células T, as Th17. Essas células produzem IL-17 e IL-21, ambas são citocinas pró- inflamatórias capazes de promover destruição do tecido local. As células Th17
são ativadas pela combinação da IL-6 e TGF- e são induzidas a se diferenciar
e amadurecer em células secretoras da IL-17 (ZHOU et al., 2007).
Na inflamação intestinal, células Th17 liberam IL-17A, que recrutam
neutrófilos para os locais de inflamação ativa, e IL-21, o qual, entre outras ações pró-inflamatórias induz a produção de MMP por células do estroma. As MMPs degradam a matriz extracelular da membrana basal, assim induzindo a apoptose no enterócito (GEREMIA et al., 2013) (Figura 11).
Em pacientes com DII, há forte infiltração de linfócitos T CD4+ (Th1, Th2,
Th17) para mucosa em resposta ao processo inflamatório e ao aumento da produção de quimioatraentes (DANESE; FIOCCHI, 2011).
A hipótese do equilíbrio entre a resposta Th1 e Th2 foi usada para explicar a patogênese das doenças inflamatórias intestinais. Entretanto, a descoberta das células Th17, que produzem citocinas da família IL-17, tem gerado um novo paradigma, demonstrando que as células Th17 são essenciais para o desenvolvimento das desordens inflamatórias crônicas em seres humanos e animais (HISAMATSU et al., 2013).
Células T obtidas das mucosas de pacientes com Doença de Crohn tem
mostrado secretar maiores quantidades de INF- e IL-2 que as células de
pacientes do grupo controle ou com retocolite ulcerativa (BREESE et al., 1993; NOGUCHI et al., 1995). Além disso, foi demonstrado que células T ativadas de pacientes com retocolite ulcerativa produzem maiores quantidades de IL-5 e possuem células NK atípicas que secretam grandes quantidades de IL-13 em comparação ao pacientes com doença de Crohn (FUSS et al., 2004; HELLER et al., 2005). Portanto, DC foi caracterizada por uma resposta autoimune Th1 enquanto que a colite ulcerativa é considerada uma doença mediada pela
resposta Th2, com excessiva produção de IL-5 e IL-13 (DI SABATINO et al., 2012).
Em condições normais, o número e atividade de células T efetoras são altamente regulados por um organizado sistema que consiste de múltiplos tipos celulares que mantém a homeostase intestinal (KAYAMA; TAKEDA, 2012). As células T regulatórias (Treg) apresentam singular importância para o sistema de defesa imunológica intestinal, pois atua suprimindo a resposta imune. Devido a essas células, os indivíduos saudáveis geralmente não desenvolvem resposta imune frente a antígenos da dieta ou da flora comensal (SAKAGUCHI et al., 1995, 2001; KAYAMA; TAKEDA, 2012).
As Treg são caracterizadas pela expressão do fator de transcrição Foxp3, sendo definidas como células T capazes de suprimir a proliferação Th0
in vitro e in vivo (KAU et al., 2011). Tais células exercem suas funções por
produzir citocinas anti-inflamatórias como a IL-10 e TGF- e por prevenir a
ativação e função das células T efetoras que escaparam de outros mecanismos de tolerância (QUINTANA et al., 2008).
A interação das células regulatórias com células apresentadoras de
antígenos (APC) ocasiona a liberação de IL-10 e TGF- . Estas citocinas inibem
a ativação de células Th1 assim como de macrófagos. Estas citocinas também regulam a ativação da endotelina vascular da mucosa, controlando a resposta inflamatória intestinal (PAVLICK et al., 2002).
A contribuição do sistema imune adaptativo para o desenvolvimento e manutenção das DII tem sido alvo para investigações por muitos anos. Entretanto, a contribuição específica de diferentes subtipos de células T para as lesões intestinais presentes na doença de Crohn e na colite ulcerativa precisam ser melhores esclarecidas (GEREMIA et al., 2013).