2. GENEL BİLGİLER

2.3.1. Alzheimer Hastalığının Tedavis

Deneyimli bir uzman tarafından hastalığın kesin tanısı konduktan sonra hastalığın tedavisine başlanmalıdır. Alzheimer hastalığının patogenezi ve patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamadığı için henüz yeterli ve tam önleyici bir tedavisi bulunmamaktadır. Tedavi, kognitif kapasiteye, hastalık seyri sırasında gelişen psikiyatrik rahatsızlıklara, hasta ve bakıcı eğitimine, yaşam kalitesinin korunmasına ve artırılmasına yönelik olmalıdır (138).

Alzheimer hastalığı üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen biyokimyasal ve patolojik veriler, bu hastalığın tedavisi için önerilen kesin bir şekil bulunmamakla beraber bazı yaklaşımlar geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Daha çok beyin fonksiyonlarındaki gerilemeyi azaltacak veya hastalığın gelişimini yavaşlatacak yönde tedaviler uygulanmaktadır. Bu tedaviler hasta ve ailesi için yaşamı bir ölçüde de olsa kolaylaştırabilmektedir. Hastalığın tedavisinde serebral vazodilatörler, stimülanlar, L-dopa, vitamin B, C, E ve klorpromazin ile benzeri ilaçların kullanılması önerilmektedir (8, 139).

2.3.1.1. Vazodilatörlerle yapılan tedaviler

Serebral kan damarlarının iskemi oluşturması ve buna bağlı olarak hücre deformasyonu ve ölümünün gerçekleşmesi nedeniyle vazodilatörler Alzheimer tedavisinde sıklıkla kullanılmakta; fakat sonuçlar değerlendirildiğinde yapılan tedavinin semptomatik tedavi olduğu görülmektedir. ABD’de, yaşlılıkta ortaya çıkan beyin sendromlarının tedavisinde dihidroergokristin, dihidroergokriptin ve dihidroergokornin gibi üç farklı ergot alkaloitinin karışımından oluşan kodergokrin mezilat kullanılmaktadır (8).

54 N HN H H O NH CH3 N O N H3C CH3 O OH R O . CH3SO3H Kodergokrin

Periferik vazodilatör ve platelet agregasyonu inhibitörü olarak kullanılan suloktidil ve buflomedil de kavramayla ilgili değişikliklerin tedavisinde kullanılan diğer bileşiklerdir. Suloktidilin Alzheimer tedavisinde kullanımı serebral bölgede bazı reaksiyonların düzenlemesi sağlamaktadır (8).

OH H N S

Suloktidil

Ca2+ girişini engelleyerek vazodilatör etki gösteren nimodipin de Alzheimer tedavisinde klinik olarak kullanılmaktadır. Bunun dışında serebral vazodilatör olarak kullanılan ve beyin kan dolaşımına etki eden Fasudil, OP-2507, nikaraven ve pikamilon ise yeni sentezlenen bileşiklerdendir (8).

Fasudil OP-2507 Pikamilon Nikaraven

H N O O S N N H CH3 CH3 O O OH N HO O O NH CH3 NH N N + Na O O O NH N

55 2.3.1.2. Serebral metabolik artırıcılarla yapılan tedaviler

Beynin oksijenlenmesini düzenleyen vinkonat ve vindeburnol analogları da Alzheimer tedavisinde kullanılmaktadırlar. Beyinde oksijenin düzenlenmesiyle birlikte anormal kalsiyum depolanmasına karşı pozitif etki oluşmakta ve glukoz tüketimi düzenlenmektedir. Ekzifon, idebinon ve indeloksin bu grupta yer alan ve kavramaya yönelik tedavide kullanılan bileşiklerdir. Benzer nedenler için kullanılan diğer bir bileşik sulfoksazindir (8).

Sulfoksazin

Benzofenon türevi olan nizoferon, serebral kan damarları fonksiyonu oluşumunu ve ATP degredasyonundaki inhibisyonu artırarak beyin iskemisinde nöroprotektif etki göstermektedir. Ayrıca yağ asitlerinin açığa çıkmasını ve lipoksijenaz dizisinin durdurulmasını da inhibe etmektedir. Pritinol ve tamitinol, kan-beyin engelinin fosfat geçirgenliğini redükleyici etkisinden dolayı nöroprotektan etkilidir. Sabeluzol ise beyin iskemisi ve hipokside kullanılmaktadır (8).

2.3.1.3. Nootropikler ile yapılan tedavi

Beynin farklı bölgelerinde oksijen ve glukoz konsantrasyonlarının artışı, laktat/pirüvat oranının düzenlenmesi ve kandan oksijen alınımının artırılması gibi önemli metabolik beyin fonksiyonlarında kullanılan nootropikler, fosfolipit dönüşümünü artırırken pirolin salınımını azaltmakta ve adenilat siklazın aktivitesini artırmaktadırlar. Bu metabolik etkilerinin dışında hafıza artırıcı etkileri de bulunan nootropikler mekanik, kimyasal ve farmakolojik travmalar sonucu oluşan davranış bozukluklarına karşı da koruyucu etki göstermektedirler. Pirolidin-2-on yapısındaki bu bileşiklerin en eskisi pirasetam olup bunu, oksirasetam, anirasetam ve neprasetam gibi bileşikler izlemektedir (8).

N O

O CH2

56

Pirasetam Oksirasetam Anirasetam Neprasetam

2.3.1.4. Nörotransmiterler ile yapılan tedavi

Kolinerjik, nonkolinerjik, seratonerjik, dopaminerjik, aminoasiderjik ve nöropeptiderjik olmak üzere birçok nörotransmitterde oluşan değişim ile Alzheimer hastalığı arasında bir ilişki bulunmaktadır. Kolinerjik sistemde gözlenen değişim ile Alzheimer arasındaki ilişki bunlardan en çok bilinenidir. Kolinerjik hipotez olarak açıklanan bu ilişkiye göre, asetilkolin ve kolin asetil transferaz düzeyindeki azalma Alzheimer hastalığı ile ilişkilidir.

Yine bu hipoteze göre Alzheimer hastalarında mediyal ön loptaki kolinerjik nöronların dejenerasyonunu takiben kavrama bozuklukları da görülebilmektedir. Bu nedenle de kolinerjik anormallikler ve Alzheimer arasında direkt bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Ölüm sonrası yapılan beyin incelemeleri birçok Alzheimer hastasında tespit edilen neokortikal bölgeleri kontrol eden nöronların dejenerasyonu, serebral kortekste bulunan kolinerjik terminallerin kaybı, azalan kolin asetil transferaz aktivitesi ve asetil kolin sentezi, azalan kolin alınımı ve artan asetilkolinesteraz aktivitesi gibi değişmiş kolinerjik belirtiler bu durumu kanıtlamaktadır (8, 140). Bu nedenle Alzheimer hastalığının tedavisinde, asetilkolin düzeyinin artırılması ve bunun için de asetilkolini yıkan asetilkolinesteraz enziminin baskılanması sık başvurulan tedavi yöntemlerinden biridir. Alzheimer hastalığında verilen kolinesteraz inhibitörleri mortaliteyi etkilememekle beraber hastanın yaşam kalitesinde ve hastalık evresinin stabilizasyonunda etkili olduğundan tedavide kullanılmaktadır (141). Asetilkolinesteraz inhibisyonuna bağlı asetilkolin düzeyi artışları, Alzheimer hastalığının erken evrelerindeki kognitif yetmezliği iyileştirebilmektedir (3,7,130). Ayrıca bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olan memantin ile kombine kolinesteraz inhibitörü (ChEI) tedavisinin de etkiyi güçlendirdiği bulunmuştur (142).

N O CH2CONH2 N O CH2CONH2 HO N O CO N O CH3NH CH2 CH3O

57 2.3.2. Kolinesteraz Enzimleri

Serin hidrolaz enzim grubunda yer alan asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz enzimleri genellikle kolinesterazlar olarak bilinirler (130). İnsan beyninde yer alan bu iki tip kolinesteraz enziminden AChE 7. kromozom tarafından kodlanırken (AChE, EC 3.1.1.7), BChE ise 3. kromozom tarafından kodlanmaktadır (BChE, EC 3.1.1.8) (143,144).

Şekil 2.1. AChE enziminin yapısı.

58

AChE'nin kolinerjik iletimdeki rolü oldukça iyi bilinmekle birlikte BChE'nin rolü yeterince aydınlatılamamıştır (130). Sağlıklı beyin hücrelerinde sinaptik asetilkolin hidrolizi esas olarak AChE tarafından gerçekleştirilmekte, BChE'nin bu hidrolize katkısının çok az olduğu kabul edilmektedir (145).

Kolinesteraz enzimleri farklı kromozomlarda kodlanmış olmalarına rağmen her iki enzimin aminoasit dizilimleri % 65 oranında birbirlerine benzemektedir (146). Normal erişkin beyninde AChE yaygın olarak bulunurken, BChE sınırlı miktarlarda bulunmakta ve beyindeki kolinesteraz aktivitesinin % 80'inden AChE, geriye kalan %20'sinden ise BChE'nin sorumlu olduğu düşünülmektedir (146,147). BChE enzim düzeyleri sinir sistemi gelişiminin erken dönemlerinde yüksekken, ilerleyen evrelerde bu düzey düşmektedir (143). AChE kolinerjik nöronların hücre gövdesinde, aksonlarda ve dentritik uzantıların proksimalinde yer almakta, BChE ise hücre gövdesinde ve dendritlerde bulunmaktadır (148).

BChE'nin düz kaslarda kolinerjik iletiyi düzenlediği gösterilmiş olmasına rağmen sinir sistemindeki işlevi yeterince bilinmemektedir (149,150). BChE işlevlerinin daha iyi anlaşılmasına yönelik yapılan son çalışamalar, AChE geni olmayan farelerde tremor, ileus ve güçsüzlük gibi periferik veya merkezi kolinerjik işlev bozukluğu ile ilgili durumların ortaya çıkmasına karşın bu farelerin erişkin yaşa dek gelişebildiğini; ayrıca farelerin bütirilkolinesteraz inhibisyonu ve organofosfat etkilerine karşı aşırı derecede duyarlı oldukları göstermektedir (151). Bu da hem AChE'nin hem de BChE'nin nöron gelişimi ve kolinerjik iletimde birlikte aktif rol oynadıklarını ortaya koymaktadır.

Belgede 6-sübstitüe-3(2H)-piridazinon-2-asetil-2-(sübstitüebenzalhidrazon) türevlerinin sentezleri ve biyolojik aktiviteleri (sayfa 70-75)