Adsorpsiyon Dengesinin Matematiksel Tanımlanması

Citocinas e quimiocinas são importantes mediadores envolvidos na manutenção do processo inflamatório, podendo estimular ou inibir a resposta imune (Sher et al., 1992). Além disso, esses mediadores estão envolvidos na indução das respostas Th1 e Th2, que envolve outros fatores como fatores genéticos, sinais co-estimulatórios e a natureza do estímulo antigênico. Entretanto, o fator que mais influencia a resposta inflamatória é o tipo de mediador inflamatório, como citocinas e quimiocinas, presente no micro-

ambiente de células T durante a apresentação do antígeno e início da resposta mediada por células (D'Ambrosio e Sinigaglia, 2000).

As citocinas apresentam um importante papel na polarização da resposta imune e na manutenção e diferenciação de células. Citocinas como IFN- , IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 e linfotoxina estão envolvidas na polarização de resposta Th1, promovendo a imunidade mediada por células contra patógenos intracelulares. Por outro lado, citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 estão envolvidas na polarização de respostas Th2, predominante em reações alérgicas e também em respostas humoral e celular contra helmintos, parasitas e patógenos extracelulares (Abbas et al., 1996). Existem também citocinas que estão envolvidas na regulação da resposta imune, na qual células com perfil regulatório produzem citocinas como IL-10 e TGF- (Roncarolo et al., 2006; Li et al., 2006) e citocinas como IL-2, IL-7 e IL-15, as quais são importantes no desenvolvimento e manutenção de células T de memória (Schluns e Lefrancois, 2003).

Devido ao papel das citocinas na polarização e manutenção de respostas imunes, elas estão diretamente associadas com as patologias resultantes de infecções. Na doença de Chagas, dados da literatura demonstram que citocinas inflamatórias são essenciais durante a fase aguda da infecção e são produzidas em níveis elevados na doença de Chagas crônica, possivelmente pela exposição crônica ao parasita (Ribeirao et al., 2000; Abel et al., 2001; Ferreira et al., 2003).

A fase aguda da infecção com T. cruzi apresenta uma forte atividade pró-inflamatória, com a produção abundante de citocinas pró-inflamatórias

do tipo Th1, as quais apresentam papel na eliminação do parasita e sobrevivência do hospedeiro. A resposta inata, disparada pelo patógeno,

envolve a produção de citocinas pró-inflamatórias do tipo Th1 (IFN- , TNF-α)

(revisado em Cunha-Neto et al., 2006) e de quimiocinas (CXCL10/IP-10,

CCL5/RANTES, CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1 e CCL2/MCP-1) (revisado em

Teixeira et al., 2002), e é essencial para o controle da infecção aguda.

A produção de IFN- tem sido associada à resistência do hospedeiro durante a fase aguda da infecção, inibindo a replicação do parasita in vivo e in vitro, através da indução da síntese de NO em

macrófagos (Gazzinelli et al., 1992). O TNF-α age sinergicamente com

IFN- controlando o crescimento do parasita (Munoz-Fernandez et al., 1992). Entretanto, citocinas supressoras, incluindo IL-10 e TGF- , são associadas à suscetibilidade a infecção pelo T. cruzi (Silva et al., 1991; dos Santos et al., 1992; Holscher et al., 2000) pela inibição da ativação de macrófagos mediada por IFN- (Tsunawaki et al., 1998).

Durante a infecção experimental pelo T. cruzi, a produção de IFN- e

TNF-α é induzida por IL-12, levando a uma resposta imune protetora

mediada por células (Hunter et al., 1996). Dados demonstraram a importância da IL-12 durante a infecção aguda experimental com T. cruzi (14 dias de infecção) relatando que a IL-12 é necessária na resposta imune efetiva através da produção de IFN- (Graefe et al., 2003). Por outro lado, linfócitos

T CD4+ específicos de animais infectados são capazes de produzir IFN-

independentemente de IL-12 endógena, podendo ser essa produção mediada por IL-18 (Muller et al., 2001). Há trabalhos relatando o sinergismo

entre IL-18 e IL-12 na produção de IFN- por linfócitos T (Chang et al., 2000), bem como a indução da produção de IFN- por IL-18 independente de IL-12 (Okamura et al., 1998).

O aumento da produção de TGF-β foi observado durante a fase aguda da infecção experimental pelo T. cruzi (Silva et al., 1991). O T. cruzi usa os receptores I e II do TGF-β para entrar nas células, sendo que células que não possuem esses receptores são resistentes a infecção pelo T. cruzi (Ming et al.,1995). Além disso, a infecção pelo T. cruzi induz a expressão do gene repórter responsivo a TGF-β, sugerindo que o parasita pode diretamente ativar a via de sinalização de TGF-β facilitando sua entrada nas células (Ming et al., 1995). Dados da literatura demonstram que pacientes com CCC apresentam altos níveis circulantes de TGF- . Análises de imunohistoquímica em biópsias cardíacas desses pacientes mostraram marcação para Smad2 fosforilada, um marcador de ativação da via de sinalização de TGF- , bem como para fibronectina, um marcador de fibrose (Araújo-Jorge et al., 2002), sugerindo que TGF- poderia ter um papel na indução de fibrose no tecido cardíaco de pacientes com CCC.

Especificamente na CCC foi observado que as células mononucleares

do infiltrado inflamatório cardíaco produzem IFN- , TNF-α, IL-6 e IL-15; no

entanto, há pouca ou nenhuma produção de IL-4 e IL-10 (Reis et al., 1993; Reis et al., 1997; Abel et al., 2001; Fonseca et al., 2007).

Resultados anteriores de nosso grupo demonstraram que a produção de IFN- por células mononucleares do sangue periférico, após estímulo com fito-hemaglutinina, foi significantemente maior em

pacientes com CCC que entre pacientes com a forma indeterminada (Abel et al., 2001). Também foi observada uma maior freqüência de

células T CD4+ T. cruzi específicas produtoras de IFN- em pacientes com

CCC e os autores sugeriram que tais pacientes teriam uma deficiência na regulação da produção de IFN- por IL-10 (Gomes et al., 2003). Os autores sugeriram que IL-10 apresenta um importante papel na infecção e no controle da replicação do parasita no tecido cardíaco e em outros tecidos durante a fase crônica da doença regulando a resposta inflamatória tipo Th1 (Gomes et al., 2003).

A IL-10 é uma importante citocina envolvida na função supressora de células T regulatórias (Treg) (Hara et al., 2001). A população de células Treg foi avaliada em pacientes com a forma cardíaca e indeterminada da doença de Chagas. Os autores observaram que pacientes com a forma indeterminada da doença apresentam freqüência aumentada de células T

CD4+CD25+Foxp3+IL-10+ e pacientes com a forma cardíaca apresentam

aumento da porcentagem de células T CD4+CD25+Foxp3+ que expressam

CTLA-4. Esses dados sugerem que células Treg apresentam um importante papel na resposta imune contra a infecção com T. cruzi, e que a produção de IL-10 é importante no controle do desenvolvimento da doença em pacientes com a forma indeterminada (Araújo et al., 2007). Na infecção experimental pelo T. cruzi, dados sugerem que células Treg não regulam a

resposta efetora de células T CD8+ durante a fase aguda ou crônica da

Dados da literatura demonstram que pacientes com CCC apresentam quantidades aumentadas no sangue periférico de linfócitos T

CD4+ e T CD8+ co-expressando CCR5 e IFN- , CXCR3 e IFN- e CXCR3 e

TNF-α em comparação com pacientes com a forma indeterminada (Gomes

et al., 2005). Resultados recentes de nosso grupo, utilizando microarrays de

cDNA, indicaram que diversos genes induzíveis por IFN- encontravam-se com expressão aumentada no miocárdio de pacientes com CCC, mas não em pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática (CDI), ambos em estágio terminal, em comparação a miocárdio normal (Cunha-Neto et al., 2005). No mesmo trabalho, análises utilizando a técnica de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) mostraram que quimiocinas induzidas por IFN- , como CCL2/MCP-1, CXCL9/Mig e CXCL10/IP-10, estão seletivamente expressas em amostras de miocárdio de pacientes com CCC, bem como o receptor CXCR3.

Ainda há divergências quanto aos mecanismos pelos quais as citocinas controlam a replicação do parasita e o desenvolvimento da miocardite em camundongos infectados por T. cruzi. Sabe-se que algumas citocinas modulam a expressão de quimiocinas que, por sua vez, direcionam o infiltrado inflamatório observado durante a fase aguda e crônica da infecção (Aliberti et al., 2001).

1.3 Q

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