(SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY: SCID)
Ağır kombine immün yetmezlik sendromu (SCID) humoral ve hücresel immünitede yetmezlik, ağır lenfopeni ve T ile B lenfosit fonksiyonlarında yetmezlikle karakterize bir grup heterojen hastalığı temsil eder. NK hücrelerinin gelişimini ilgilendiren bozukluklar da çeşitli durumlarda eşlik etmektedir. Primer immün yetmezlik sendromlarının en ağır formunu oluşturur. Hastaların bir bölümü tanı konulamadan kaybedildiği için; SCID' in görülme sıklığı değişmekle birlikte 1/30000-1/70000 olarak tanımlanmaktadır (165,166). Süt çocukluğu döneminde özellikle akciğer ve karaciğerde ciddi zararlanmalara yol açan, fırsatçı enfeksiyonların araya girmesi ile mortalite ve morbitenin arttığı bir hastalık grubudur. Bu nedenle SCID pediatrik aciller arasında yer almaktadır. En sık görülen formu X'e bağlı kalıtılan SCID olmakla birlikte otosomal resesif kalıtılan formlar her iki cinste görülmektedir. Ülkemizde otozomal resesif formların daha sık olduğu düşünülmektedir. Ağır kombine
immün yetmezlikte tedavi seçimi ve kemik iliği transplantasyonu açısından hastanın hızla değerlendirilmesi önem kazanmaktadır (167,168).
Hastalık ilk kez fatal konjenital lenfosit eksikliği adıyla 1950 yılında Glanzmann ve Riniker tarafından tanımlanmıştır (169). Bruton'un agammaglobulinemiyi tanımlamasından sonra ise Hitzig ve Willi, 1961 yılında infantlarda fatal seyirli familial alenfositoz ve agammaglobulinemiyi tanımlamışlardır (170). Son 30 yıllık dönemde ise hastalığın değişik fenotipleri ve bunların moleküler temelleri anlaşılmaya başlanmıştır. Hastalarda, altta yatan genetik bozukluk farklı olmasına rağmen hayatın ilk 6 ayı içerisinde benzer belirtiler ortaya çıkmaktadır (171,172). Enfeksiyon başlıca başvuru nedeni olup genellikle alışılmışın dışında fırsatçı ajanlara bağlıdır. Ortak olarak görülen enfeksiyon ajanları tablo 3.3'de belirtilmiştir.
Tablo 3.3: SCID’li hastalarda sıklıkla görülen enfeksiyonlar (173).
Bakteri Gram negatif sepsis
Dissemine BCG enfeksiyonu Mantar Kandidiazis
Aspergillosis
Parazit Pneumocystis carinii pnömonisi Virus CMVenfeksiyonu
Parainfluenza virus enfeksiyonu Adenovirus enfeksiyonu
RSV enfeksiyonu Dissemine varisella Molluskum kontagiosum
Hastalarda enfeksiyonlara ek olarak, diyare ve malabsorbsiyona ikincil olarak gelişen büyüme geriliği görülmektedir. Timus yokluğu veya hipoplazisi ile birlikte lenf nodları hipoplaziktir. Göğüs radyografisinde timus gölgesinin olmadığı sıklıkla saptanmaktadır. Canlı bir aşı olan BCG aşısı disseminasyona yol açabilmekte ve fatal sonuçlanabilmektedir. Özellikle kök hücre transplantasyonu sonucunda gelişen T lenfosit yapılanmasıyla dissemine olmuş bakteriye karşı oluşan granülomatöz immün yanıt ciltte, kemikte ve karaciğerde zedelenmeye ve hastalık tablosuna yol açabilmektedir. Ağır kombine immün yetersizlikte anneden plasenta aracılığı ile geçen alloreaktif T lenfositler, graft versus host hastalığına benzeyen bir klinik tabloya neden olabilmekte; ciltte döküntü, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, eozinofili ve kan tablosunda ağır bozukluklar oluşmaktadır. Son dönemde aslında ağır kombine immün yetersizlik olan bir erkek çocuğun dar repertuarlı maternal T
lenfositlerle enfeksiyon sıklığı olmakla beraber Ig üreterek 8 yaşına kadar yaşadığı tanımlanmıştır. Bu hastalarda irradiye edilmeden verilecek kan ürünleri, alloreaktif T lenfositler nedeni ile fatal graft versus host (GVHD) reaksiyonuna neden olabilmektedir. Bu durum transfüzyona bağlı GVHD hastalığı olarak tanımlanmaktadır. SCID’de ciltte siğil ve molluskum kontagiosum, ekzema, alopesi, seboreik dermatit, sellülit gibi bulgular gözlenebilmektedir. Ayrıca santral sinir sistemine ait çeşitli belirtiler klinik tabloda olabilmektedir.
SCID'li hastaların çoğunda CD3+ T lenfosit sayısı 500/mm3’den daha azdır (Normal:3000-6500/mm3). B hücre ve NK lenfosit sayısı altta yatan genetik defekte bağlı
olarak değişkenlik gösterir (47,164). Buna göre SCID sınıflaması tablo 3.4’deki gibidir. Hastalarda gecikmiş tip hipersensivite deri testlerine (PPD, Candida) yanıt alınamaz ve in vitro T lenfosit fonksiyonları ileri derecede bozuktur (46,171). Hipogamaglobulinemi sıklıkla görülür. Serum IgG seviyesinin normal olması anneden geçen antikorlara veya hastanın IVlG almasına bağlıdır. IgM ve IgA seviyeleri genellikle düşüktür fakat normal düzeylerde olan olgulara rastlanabilir. Omenn sendromu veya maternal GVHD varsa serum IgE yüksekliği ve eozinofili saptanmaktadır (171,174,175). Hastalarda serum Ig seviyeleri normal olsa bile fonksiyonel olarak etkili değildirler. Antijen spesifik antikor oluşturamazlar. Bu nedenle enfeksiyon tanısında serolojik çalışmalar yardımcı olmamaktadır.
3.2.1 T-B+ SCID
3.2.1.1 X'e Bağlı Geçişli SCID
X'e bağlı geçişli SCID (XSCID) interleukin (IL)-2 reseptör (R) γ zincirini kodlayan gendeki (IL2RG) defektin neden olduğu en sık görülen SCID formudur. Tüm SCID'lerin %30-40'ını oluşturur (176,177). Kadınlar taşıyıcı, erkekler hastadır. XSCID'ın genetik lokusu, Xq13.1'de tanımlanmıştır ve tüm etnik gruplarda aynıdır (178,179).
IL-2 reseptörü α, β, γ olmak üzere 3 zincirden oluşan kompleks bir yapıdır. Bu reseptör hem B hem de T lenfositlerinden exprese edilir. IL-2R γ zinciri ilk kez 1992 yılında tanımlanmıştır (180). IL-2 reseptör eksikliğinde IL-2 bağlanması ve internalizasyonu olmaz. Mitojen cevabı azalır. Fakat tam olarak SCID fenotipi olmaz.
Tablo 3.4: SCID’in sınıflandırılması.
Hastalık T hücreler B hücreler Serum Ig'leri Diğer özellikler Kalıtım Genetik defekt -mııhtemel patoloji 1. T-B+
SCID
a.γc eksikliği Belirgin azalma Normal veya artmış Azalmış Belirgin azalmış NK XL
IL-2,IL-4.IL-7,IL-9,1L-15 ve IL-21 reseptör-γ mutasyon b. Jak3 eksikliği Belirgin azalmış Normal veya
artmış Azalmış Belirgin azalmış NK OR Jak3'de mutasyon c. IL7Rα
eksikliği
Belirgin azalmış
Normal veya
artmış Azalmış Normal NK OR IL7R α geninde mutasyon d. CD45
eksikliği
Belirgin
azalmış Normal Azalmış Normal γ/δ T hücreleri OR CD45 geninde mutasyon e. CD3δ
eksikliği Azalmış Normal Azalmış OR CD3 geninde mutasyon
2.T-B- SCID a.RAG 1/2 eksikliği Belirgin azalmış Belirgin
azalmış Azalmış Defektif VDJ OR
RAG 1/2 geninde mutasyon b.Artemis
eksikliği Azalmış Azalmış Azalmış OR
Artemis geninde mutasyon c. ADA eksikliği Progresif azalma Progresif
azalma Azalmış OR ADA geninde mutasyon d. Retiküler disgenezis Belirgin azalmış Belirgin azalmış Azalmış Granülositopeni, trombositopeni OR T ve B hücreleri ile myeloid hücrelerin defektif maturasyonu 3. Omenn sendromu Var, kısıtlı heterojenite Normal veya azalmış Azalmış; artmış IgE Eritroderma, eozinofili, HSM OR RAG 1/2 geninde missense mutasyonlar 4. DNA
Ligaz IV Azalmış Azalmış Azalmış
Mikrosefali fasial distrofi, radyasyona duyarlılık
OR DNA ligaz IV: Defektif DNA tamiri
5. X'e bağlı