Tablet ilaç üretimi şu operasyonlardan oluşmaktadır;
1. Hammadde Hazırlama: Tablet ilaç üretim operasyonları, hammadde hazırlama departmanının her ürün için daha önceden belirlenmiş ve ilgili yetkililer tarafından onaylanmış reçetelere göre yaptığı hammadde tartımı ile başlar. İlgili ürün için hazırlanmış üretim iş emrinde belirtilen değerlerdeki hammaddeler hassas teraziler kullanılarak tartılır ve sonraki departmana gönderilmek üzere uygun şekilde paketlenir.
Kusur-Kusurlu Sayısı
2. Granülasyon: Yapılan hassas tartım sonrasında tüm hammaddeler işlem sırasına göre karıştırılarak üzerlerine bağlayıcı maddeler içeren çözeltiler ilave edilir. Hamur kıvamına gelen bu karışım istenilen kıvama geldikten sonra yaş elekten geçirilerek kurutulmak üzere fırın içerisine alınır. Bu hamurumsu karışım fırın içerisinde daha önceden belirlenmiş nem değerine kadar kurutulup ufalandıktan sonra tozdan daha büyük granül halini alır ki bu operasyona granülasyon denir. Kuruyan granül, tablet baskı operasyonları için daha önceden tecrübe edilmiş ve standartlaştırılmış partikül boyutuna gelecek şekilde kuru elekten geçirilir.
En son işlem olarak tablet baskı işlemlerini kolaylaştıran, akışı sağlayan ve yapışmayı engelleyen yardımcı malzemeler eklendikten sonra süresi daha önceden valide edilmiş zaman zarfı boyunca karıştırılarak homojen granül yapısı elde edilir.
3. Tablet Baskı: Belirli partikül boyutu ve nem değerine sahip granül tablet baskı operasyonları ile baskıya maruz bırakılarak istenilen tablet şekline sokulur. Tablet baskı makineleri ile granül işlenerek protokollerde belirtildiği üzere istenilen ağırlık, kalınlık ve sertlik değerlerine getirilir.
4. Film-Şeker Kaplama: İlacın fonksiyonuna göre bazı formüllerin seker ya da film kaplanması gerekmektedir. Hammaddeden kaynaklı bazı kötü kokuları kapatmak, tabletin kolay yutulmasını sağlamak veya vücut içerisinde hemen değil fakat vücudun istenilen yerinde çözünmesini sağlayarak doğru yerde etki göstermesini sağlamak için yapılan bu kaplama operasyonları ilaca yapılan son işlem olur. Kaplama operasyonları için kritik değerler olan çözelti püskürtme veya serpme miktarı, emiş basıncı, kazan içi sıcaklığı, kazan dönüş hızı, püskürtme tabancalarının ürüne uzaklığı gibi kritik verilerin doğruluğu ürün için yapılmış validasyon çalışmalarında belirlenmiştir.
5. Ambalaj: Üretim operasyonları tamamlanan tabletler ambalaj departmanına sevk edilir. Önce primer ambalaj adı verilen, tabletlerin şişe ya da blister içerisine konulduğu operasyon gerçekleşir. Blister ve şişe dolumu tamamlanan primer ambalajdan daha sonra sekonder ambalaj ile şişe ve blisterler kutulara yerleştirilerek son kullanıcıya hazır hale getirilip depoya teslim edilir.
Tablet ilaç üretiminde hayati öneme sahip en kritik nicelik tek tablet içerisindeki aktif madde ağırlığıdır. Her bir tablet ilacın nominal ağrılık değerinde olması, tableti kullanan hastanın sağlığını geri kazanması demektir. Düşük ağırlıktaki tablet tedavi edici miktardan az oranda aktif madde içereceği için iyileştirme işlevini yerine getiremeyecek, nominal değerden daha ağır bir tablet ise hastaya gereğinden fazla aktif madde vererek olumsuz etkiler yaratacaktır. Granülasyon aşamasında tam homojenliği sağlanmış granül dikkate alındığında tek tablet içeriğindeki doğru aktif madde miktarı tek tablet ağırlığının doğruluğuna direk bağlıdır. Son ürün kalitesine dolaylı yollardan bağlı fakat bir sonraki iç müşteriyi direk etkileyen iki ayrı nicelik ise kalınlık ve sertlik değerleridir.
Tek tablet özelliklerinin istenilen tolerans değerleri içerisinde yer alması granülün yapısına yani iç müşterisi olduğu granülasyon departmanına dolaylı olarak bağlı olsa da direkt olarak tablet baskı operasyonlarına ve baskı makinelerindeki doğru ürün ayarına bağlıdır. Tablet baskı operasyonu her ne kadar doğru ürün ayarlarında ve kritik değerlerde üretime başlasa da, zaman içerisinde çevresel faktörlere, makine parçalarına ya da operatöre bağlı olarak bazı değişimler sonucu nominal değerden sapmalar olacaktır.
Tablet ilaç üretim operasyonlarında yapılan istatistiksel proses kontrol uygulaması, tablete nicelik değerlerini kazandıran tablet baskı operasyonlarında uygulanacaktır. Bu uygulama kapsamında; bir
baskı makinesine etki eden tesadüfî ve özel faktörlerin ortaya çıkarılması, ağırlık, kalınlık ve sertlik değerleri için kontrol grafiklerinin yardımıyla bu faktörlerin yok edilmesi ve yapılan iyileştirmelerin standartlaştırılması işlemleri yer almaktadır.
Uygulamada, öncelikle kontrol grafikleri oluşturularak ortaya çıkan kontrol dışı durumların nedenlerinin bulunmuş ve bunların bertaraf edilmesi için balık kılçığı yöntemi, öncelikli nedenlerin tespiti için pareto analizi yöntemleri kullanılmıştır. Normal dağılımın kabul edildiğini göstermek ve bazı özel durumlarda nominal değerden sapmaları göstermek için histogramlar ve değişimin nedenlerinin diğer faktörlere bağlılığını göstermek için de gruplandırma ve serpilme diyagramları kullanılmıştır.
1. Planlama; İstatistiksel kontrol çalışmanın yapılacağı kritik nicelik tablet ilaç için kritik özellikler olarak değerlendirilen ağırlık, kalınlık ve sertlik belirlenmiştir. Tablet ilaç üretiminde tablete nicel özelliklerinin verildiği operasyon olan tablet baskı sürecinin istenilen kritik değerler açısından kontrol altında olup olmadığını analiz etmek için gerekli verilerin toplanacağı departman tablet baskı departmanı olacaktır.
2. Veri Toplama: ürünün üretim validasyonu gereği peş peşe 5 parti üretim yapılabileceği onaylanmıştır. Oluşturulacak örneklem büyüklüğü yapılacak çalışma için ortalama 35 adet tablet, sıklığı ise saatte bir olarak belirlenmiştir. Toplanan numunelerin 20 tanesi ağırlık ölçümü için kullanılacak ve 10 adet tablet ile kalınlık ve sertlik değerleri için ölçüm yapılacaktır.
3. Tablet ağırlığı için nicel kontrol grafikleri oluşturulacaktır. Örneklem hacminin 5’den büyük olması nedeniyle ortalama ağırlık grafiği ile beraber standart sapma grafikleri çizilecektir. Her örneklemden elde edilen minimum, maksimum ve ortalama değerleri ile örneklemin standart sapmaları miligram ağırlık biriminde ürün bilgi kartı ile formlara kaydedilmiştir.
Bir parti baskısı ilgili ürün için ortalama 7 saat süren üretimde her partiye ait başlangıç ve bitiş numuneleri ve bazı olağan dışı durumlar için alınan numunelerle birlikte 5 partilik kampanyadan 53 adet örneklem oluşturulmuştur. Elde edilen verilerin değerlendirilmesi sonucu oluşan ağırlık ortalamalarının ortalaması yani 𝑥̿, 𝑥̅ tablosunun, standart sapmaların ortalaması 𝑠̅ ‘de değişim kontrol grafiğinin merkez hattını oluşturacaktır. Ayrıca bu grafikler için hesaplanan alt ve üst kontrol limitleri, uyarı limitlerinin hesaplanışı ve toplanan veriler aşağıdaki şekilde verilmiştir.
Şekil 12.Ağırlık Niceliği Veri Tablosu ve İPK Analizi.
Kampanya başlangıcında ilk parti kapsamında ortalama ağırlık değerlerinin ± 2σ uyarı limitleri içinde yer aldığı fakat birinci parti sonuna doğru bir azalma trendi ile birlikte son iki numunenin ± 2σ limitleri dışına çıktığı görülmüştür. Ardışık üç değerden ikisinin ± 2σ uyarı limitleri dışında yer alması ve değerlerin bir azalış ya da yükseliş trendi içinde olması prosesin kontrol dışında ilerlediğini göstermektedir. Aynı şekilde kampanyanın sonuna doğru ise ± 2σ uyarı limitleri dışında yer alan iki noktadan sonra ortalama ağırlıkta sürekli artış trendi gözlenmiştir. Prosesin ortalarında özellikle 15.
ve 30. değerleri arasında ise aşırı düzensizlik ve hatta ± 2σ uyarı limitleri dışında değerler tespit edilmiştir.
Şekil 13.Ağırlık Niceliği Kontrol Grafiğinde Kontrol Dışı Durumlar.
Şekil 14.Ağırlık Niceliği için Standart Sapma Kontrol Grafiği.
Prosesin kontrol dışında ilerlediğine işaret eden bu durumların nedenlerini bulmak ve bertaraf etmek için balık kılçığı yöntemi kullanılmıştır. Oluşturulan kalite çemberi ile ortalama ağırlık değerinde karşılaşılan bu azalış ve yükseliş trendleri ve asrı düzensizlikler için prosese etki edebilecek faktörler tartışılmıştır. Bu kalite çemberi sonunda elde edilen veriler Şekil 15’de gösterilmiştir.
Şekil 15.Ağırlık Grafiğinde Trend Sorununa Balık Kılçığı Yöntemi.
İstatistiksel açıdan analiz edilecek diğer nicelikler olan kalınlık ile sertlik değeri arasındaki bağıntıyı matematiksel olarak ifade etmek için tüm özelliklerin sabit olduğu partiden değişik zaman aralıklarında, ortalama 560mg ağırlık değerinde 21 adet numune toplanmış ve serpilme diyagramları çizilmiştir.
Şekil 16.Kalınlık ve Sertlik Değerleri Serpilme Diyagramları.
Kalınlık ve sertlik arasındaki negatif ilişki Şekil 16’da açıkça görülmektedir. Kalınlık ve ağırlık arasındaki bu ilişki nedeniyle bu iki nicelik için hazırlanmış kontrol grafikleri beraber değerlendirilecektir.
Numune alma SOP gereğince yaklaşık saatte bir alınan numunelerin 20 tanesi ağırlık analizinde kullanılmıştır. Geri kalan 10 tanesi öncelikle kalınlık ölçümüne tabi tutulur ve daha sonra sertlik
analizinde kırılarak atık tablet imha SOP’si referansında bertaraf edilmek üzere ilgili bölüme teslim edilir. Alınan numuneler sonucunda elde edilen veriler aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Tablo 9.Kalınlık Niceliği Veri Tablosu ve İPK Analizi.
Şekil 17.Kalınlık Niceliği için Ortalama ve Standart Sapma Kontrol Grafikleri.
Tablo 10.Sertlik Niceliği Veri Tablosu ve İPK Analizi.
Şekil 18.Sertlik Niceliği için Ortalama ve Standart Sapma Kontrol Grafikleri.
Bu grafikler yoluyla tespit edilen kontrol dışı durumlar şöyledir;
1. İkinci parti kalınlık değerlerinde üst limitleri aşacak şekilde kontrol dışı durum ve aynı aralıkta ortalama sertlik kontrol grafiğinde, orta çizginin aynı tarafında +2s uyarı limiti etrafında kümelenen 11 adet ortalama sertlik değeri.
2. Kampanyanın ikinci yarısında hem kalınlık için standart sapma değerlerinde hem de sertlik için standart sapma değerlerinde +1 σ limiti etrafında ardışık 5 değerin yer alması.
3. Kampanyanın son partisinde sertlik değerinde artış trendi yaşanması.