Para que um medicamento possa atuar em seus sítios receptores, deve concluir com êxito uma série de etapas, as quais são: farmacêutica e farmacocinética. Após essas duas etapas ele passará a fase farmacodinâmica, a qual nos referimos anteriormente e a terapêutica, objetivo final de toda administração de fármaco.
Fase Farmacêutica
A fase farmacêutica inicia-se, a depender da forma farmacêutica, mesmo antes da administração, pois em relação aos medicamentos de uso parenteral, o manuseio ou o preparo para administração é fundamental para o êxito da terapêutica. Tratando-se de medicamentos de uso enteral, como sob a forma sólida, a fase farmacêutica ocorre após a administração do medicamento e antes que ele seja absorvido. Essa fase agrega as seguintes etapas: desintegração liberação da droga do produto farmacêutico, formando grânulos ou agregados;
desagregação transformando esses grânulos ou agregados em partículas cada
vez mais finas e dissolução da droga em ambiente aquoso permitindo a solubilização da mesma. Para as drogas sólidas que possuem essa solubilidade limitada, a dissolução torna-se um passo limitante à etapa farmacocinética, uma vez que para drogas de liberação controlada, a liberação da forma farmacêutica é um passo limitante.
Figura 1: Fase Farmacêutica. Adaptado do gráfico de Leon Shargel.
Comprehensive Pharmacy Review. Second edition. Harwal Publishing, 1994, Unites States of America.
As soluções, misturas homogêneas de um ou mais solutos dispersos molecularmente em um solvente, são ditas apresentarem a maior biodisponibilidade, pois já estando dissolvidas, não há necessidade da dissolução antes da absorção. Portanto, em relação as formulações orais sólidas são tidas como referência. Quando o solvente utilizado é hidroalcoólico (elixir), a droga forma um precipitado fino no trato gastrointestinal, de tal modo que serão redissolvidas antes da absorção. O mesmo ocorre com as suspensões, onde as partículas encontram-se finamente dispersas no líquido.
Partículas finas Comprimido ou cápsula Droga em solução Grânulos ou agregados Dissolução Desagregação Desintegração Dissolução Dissolução
Fase Farmacocinética
A fase farmacocinética, a qual teve por objetivo essa dissertação,
compreende os processos de absorção, distribuição, metabolização e eliminação. Uma das definições clássicas de farmacocinética é exatamente o que o
organismo faz com a droga.
Absorção
Primeiramente, a droga é absorvida do sítio de administração, atinge circulação sistêmica e se distribui pelo organismo; a velocidade e o padrão de distribuição podem variar largamente de uma droga para outra. Finalmente, a droga é removida do plasma e eliminada do organismo através de biotransformação metabólica e/ou excreção da droga inalterada.
As drogas são absorvidas a partir dos muitos sítios de administração, mas cada rota leva a um diferente acesso da droga a circulação sistêmica. A escolha da via de administração é feita, entre outras, pela via oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, tópica, pulmonar ou retal.
A absorção da droga do sítio de administração pode ser influenciada por muitos fatores, dentre eles destacamos: 1) os físico-químicos, como a presença
de alimentos no trato gastrointestinal, como é o caso da interação que ocorre com alguns antibióticos tetraciclínicos com o íon cálcio principalmente; veículo de administração; o pH gástrico; o tamanho e a formulação das partículas; a velocidade de dissolução para formas sólidas que é o fator limitante da absorção, e 2) fatores fisiológicos, como as condições intrínsecas do sítio de administração, como a circulação para o local de absorção; adiposidade do tecido; área da superfície absorvente; motilidade gastrointestinal e o fluxo sangüíneo esplâncnico o qual é reduzido em estados hipovolêmicos diminuindo a absorção.
A taxa de absorção reflete o tempo para obter a concentração máxima da droga no plasma, inferindo dois parâmetros muito importantes analisados, os quais são: tempo para atingir a concentração máxima no plasma (Tmax) e a própria concentração plasmática máxima (Cmax).
Quando a droga é administrada por via intravenosa, 100% é liberado direto na circulação sistêmica, não fazendo sentido o termo absorção.
Distribuição
Após a absorção da droga, atingindo a circulação sistêmica, inicia-se o processo de distribuição para os tecidos do organismo.
Os fatores principais que podem interferir nessa fase são: 1) o fluxo sangüíneo, levando o fármaco para os órgãos de melhor perfusão como coração, cérebro, rins e fígado; 2) a lipossolubilidade devido a natureza extremamente permeável das membranas endoteliais capilares; 3) a ligação às proteínas plasmáticas; 4) o elevado peso molecular levando ao confinamento no espaço intravascular, prolongando a ação do fármaco no mesmo tecido ou em local distante atingido através da circulação. Muitas drogas são suficientemente pequenas e lipossolúveis fazendo com grande parte da dose administrada que foi absorvida, seja distribuída para o espaço extravascular. É importante lembrar que o término da ação do fármaco é dependente do processo de biotransformação e de excreção.
Biotransformação
Esse processo consiste em transformar as drogas ou seus metabólitos em produtos capazes de serem eliminados pelos rins. As drogas lipofílicas são um
exemplo, onde elas têm que se tornar mais hidrofílicas para posterior eliminação.
O metabolismo de fármacos depende de vários fatores, sejam internos como sexo, idade, peso, estado nutricional, gestação, fatores de administração dos fármacos, via, local e velocidade de administração, volume administrado, veículo e fatores ambientais externos como temperatura, umidade, luz e hora do dia.
As reações de biotransformação podem ser de oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação ou dealquilação dos sítios ativos e ocorrem nas frações microssomais hepáticas das células do fígado. Essas reações são mediadas por uma classe de enzimas conhecidas por sistema do citocromo P-450. Através dessa classe de enzimas os metabólitos das drogas sofrem essas reações, ditas reações de Fase I, tornando-as mais hidrofílicas que seus progenitores. Em geral as reações de Fase I alteram muito pouco a estrutura estérica da droga, formando com freqüência substâncias farmacológicas ativas.
A quantidade e a atividade das enzimas metabolizadoras hepáticas podem estar aumentadas em várias condições, como fumo ou mesmo uso de drogas que sejam indutoras enzimáticas como o fenobarbital. Da mesma maneira tais enzimas também podem ser reduzidas ou inibidas em decorrência
de drogas que as inibam ou por patologias hepáticas como é o caso de cirrose e hepatite.
O processo de biotransformação também pode ser acompanhado de reações de Fase II, consumindo energia, através das quais ocorre a adição de grupos químicos à droga, também conhecida por reações de conjugação. As enzimas que promovem esse tipo de reação são chamadas transferases ou de conjugação, facilitando a substituição de grupos covalentes por ácido glicurônico, glicina, sulfato, acetil ou glutationa para a droga. Em geral os metabólitos de Fase II são inativos.
Predominantemente as drogas são metabolizadas através de biotransformação hepática numa série de reações de Fase I terminando na Fase II, com a conjugação do ácido glicurônico a glicuronídeo, o qual é inativo, hidrofílico e excretado pelos rins.
Eliminação de fármacos
A eliminação é o último processo da etapa farmacocinética e como o próprio nome já sugere sua função primordial é excretar os fármacos, afim de não levar a uma intoxicação ao longo do período de uso.
Os fármacos podem ser excretados do organismo sob sua forma inalterada, ou seja, sem sofrer metabolização, e sob a forma de metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais facilmente os compostos polares em comparação às substâncias lipossolúveis, as quais devem sofrer biotransformação até tornar-se mais polares.
O órgão que mais se destaca na eliminação de drogas e/ou metabólitos é o rim. A via fecal restringe-se às substâncias administradas por via oral que não sofrem absorção, ou os metabólitos excretados na bile que não são reabsorvidos pelo trato gastrointestinal.
A excreção no leite materno é importante pelo fato de, mesmo em baixas concentrações, serem fontes potenciais de efeitos farmacológicos indesejáveis ao lactante. A importância da excreção pulmonar deve-se à eliminação de vapores e gases anestésicos.
A principal função dos rins é a formação de urina, através da qual o organismo elimina os produtos nitrogenados do metabolismo protéico, controla o volume do fluido extracelular, controla a concentração dos íons no organismo e o pH dos fluidos corporais; de uma maneira simplificada o rim promove a homeostase corporal.
Fase Farmacodinâmica
A farmacodinâmica é a fase que culmina com a conclusão das etapas da fase farmacocinética. É nesta fase que ocorre a interação fármaco-receptor no tecido alvo. Pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e os seus mecanismos de ação, ou seja, é a avaliação quantitativa dos efeitos biológicos e terapêuticos das drogas. Através dela, demonstra-se o efeito terapêutico esperado da droga e, quando possível, o seu mecanismo de ação. Além deste, a farmacodinâmica também pesquisa os efeitos nos principais sistemas do organismo, os efeitos terapêuticos e os efeitos tóxicos.
No estudo farmacodinâmico, o mecanismo de ação é investigado de modo íntimo e específico em todos os níveis possíveis, do tecidual até o bioquímico e o molecular.
Os objetivos da análise da ação das drogas são identificar a ação primária, através dos efeitos, delinear as interações químicas ou físicas entre a droga e a célula e caracterizar a seqüência e o campo de ação e efeitos completos.
Fase Terapêutica
Nessa fase observa-se se o efeito farmacológico (farmacodinâmica), está sendo transformado no efeito terapêutico adequado. Sendo o paciente
beneficiado com a terapêutica medicamentosa, o efeito farmacológico deve ser transformado em benefício clínico, podendo ser verificado através de sinais e sintomas, ou indiretamente através de exames complementares.
MINOCICLINA
A minociclina foi o centro de estudo dessa pesquisa por ser um derivado da tetraciclina, a literatura ainda é muito controversa, no que diz respeito da interferência de alimentos ricos em metais como o cálcio, na sua biodisponibilidade.
A tetraciclina interage quimicamente, a nível de trato gastrointestinal, com cálcio, magnésio, alumínio ou outros metais formando quelantes, resultando em uma insuficiência total ou parcial da absorção do complexo cátion-tetraciclina. A maioria dos estudos científicos com tetraciclina e derivados mostrou um efeito inibitório na absorção quando administrado com alimento (Leyden, 1985).
A minociclina foi desenvolvida na década de 1960 através de fermentação seguida de transformação química. É um antibiótico de amplo espectro indicado para o tratamento de infecções causadas por organismos sensíveis à tetraciclina bem como é eficaz no tratamento de organismos tetraciclina-resistente, como é o caso de cepas de estafilococos (Brogden et al 1975). Com relação ao uso no tratamento de estafilococos meticilina-resistente há relatos de que sua atividade é limitada (Smilack, 1999) e de que apresenta boa eficácia sem causar resistência (Qadri et al, 1994). É considerado o tratamento de escolha para infecção por clamídia, micoplasma e brucelose (Wrightson et al, 1998). É uma tetraciclina lipídica, solúvel freqüentemente usada em casos de acne resistente à tetraciclina (Leyden, 1985).
A minociclina por ser um derivado semi-sintético da tetraciclina apresenta quatro anéis benzeno em sua fórmula estrutural. Seu nome químico é
[4S-(4α, 4aα, 5aα, 12aα)]-4, 7-bis (dimetilamino) - 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- octahidro- 3, 10, 12, 12a, tetrahidroxi-1, 11 dioxo-2- naftacenecarboxamido monohidrocloridrato.
Figura 3: Fórmula estrutural da tetraciclina
Apresenta peso molecular de 493,9, mas sob a forma de base livre o peso molecular é de 457,5. A presença de vários grupos ionizáveis na molécula confere diferentes graus de dissociação (pKa: 2.8, 5.0, 7.8, 9.3) em solução. Possui solubilidade em água maior que no álcool, sendo de aproximadamente 1:30 e 1:100 respectivamente. Apresenta sabor amargo, é ligeiramente higroscópica e sensível à luz. O composto clinicamente útil é a forma levógira. A minociclina não se encontra disponível combinada a outros produtos.
FARMACOLOGIA
A minociclina é uma tetraciclina semi-sintética que tornou-se terapeuticamente viável em 1972. Apresenta um amplo espectro de atividade contra bactérias aeróbias e anaeróbias e possui uma penetração tecidual elevada, comparada às outras tetraciclinas (Allen, 1976). Além de seu efeito antibiótico possui atividade quelante, formando complexos com íons cálcio, magnésio e
alumínio no trato gastrointestinal (Dollery, 1993), o que mais uma vez nos impulsionou ao estudo realizado, frente a essas contradições existentes na literatura sobre esse tipo de interação alimentar.
A minociclina é mais lipofílica que as outras tetraciclinas e passa diretamente pela bicamada lipídica da parede celular bacteriana, além de apresentar um transporte ativo por um sistema de bombas através da membrana citoplasmática. Seu mecanismo de ação antibacteriano, assim como a tetraciclina, ocorre através da inibição da síntese protéica na porção 30S ribossômica. A droga parece inibir o acesso do RNAt ao sítio receptor do complexo RNAm-ribossomo, o que impossibilita a adição de aminoácidos para o desenvolvimento da cadeia peptídica. Em altas concentrações, a minociclina inibe a síntese protéica em células de mamíferos (Dollery, 1993).
De acordo com estudos recentes a minociclina causa aumento na expressão da ciclooxigenase do tipo 2 (COX2) elevando os níveis de prostaglandinas do tipo E2 (PGE2) (Patel et al, 1999; Attur et al, 1999).
Os testes de toxicidade em animais não apresentaram resultados de relevância clínica. Não existem dados disponíveis a respeito de estudos em animais sobre a carcinogenicidade e mutagenicidade a longo prazo. Efeitos
teratogênicos foram demonstrados em ratos e coelhos (mas não em cães ou macacos) (Jackson, 1975).