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Observa-se que a DIPID é doença quase que exclusiva de populações desprivilegiadas, de vários grupos étnicos, que possuem baixo nível sócio-econômico e vivem em más condições sanitárias e de higiene, propícias às enterites de repetições e infecções parasitárias desde a infância. Associa-se ao fato, a existência de boa resposta à antibioticoterapia, em especial nas fases iniciais da doença, o que faz supor o envolvimento de antígenos intraluminais. Provavelmente, bactérias, vírus e/ou parasitos, representem potente estímulo proliferativo crônico e sustentado ao sistema MALT intestinal.

Os microorganismos presentes na luz do intestino constituem-se no principal estímulo a proliferação das células produtoras de IgA. Na DCAP, as células proliferadas têm como produto final uma imunoglobulina anormal, que pertence à subclasse IgA1. Geralmente, os estímulos produzem maior quantidade de imunoglobulinas da subclasse IgA2. O predomínio da subclasse IgA1 na DCAP pode ser resultado de anormalidade genética do clone celular proliferado, ou ser produto da natureza do agente estimulante.

Acredita-se que os estímulos antigênicos locais podem estimular de forma direta a proliferação do clone celular, ou exercer sua ação de forma indireta. Como, por exemplo, por meio dos lipopolissacárides bacterianos, que se constituem em estímulos não específicos à resposta imonológica do intestino. Dentro desse contexto, o supercrescimento bacteriano do intestino delgado, parece ter papel importante, pois este, pode estimular um clone celular pré-existente a produzir a cadeia α-pesada, ou alternativamente, potencializar o efeito oncogênico de certos vírus, que vão interferir nos genes controladores da síntese de IgA, à semelhança do que ocorre no linfoma de Burkitt. Em ambos os casos, o clone anormal estimulado leva vantagem na proliferação sobre as células normais. Isto ocorre, em decorrência da ausência do mecanismo de feedback supressor da multiplicação das células anormais, pois este, tem como substrato a presença de anticorpos ativos contra o produto

celular. Alguns autores acreditam que a expansão clonal poderia ser favorecida pela imunodeficiência subjacente, resultante de desnutrição prolongada, habitualmente desde a infância, ou estar associada a fatores genéticos6,41,85,119,137,139,166,204–

206,208,225,230,237,239,240,274,276,277

.

A natureza do agente estimulante é desconhecida. Por se tratar de doença que acomete principalmente as porções proximais do intestino delgado, acredita-se que este seja adquirido por via oral9. Estudos de coprocultura falharam em reconhecer um único agente274. A identificação de um patógeno pode ser dificultada pela própria história natural da doença, que é longa e, no momento do diagnóstico esse agente já poderia ter desaparecido. A maior incidência da doença na segunda e terceira décadas de vida faz supor que o estímulo imunogênico ao clone celular teve início, provavelmente, na infância206,230,239. Outra dificuldade encontrada na busca desse antígeno, está na ausência da região Fab, da imunoglobulina IgA anormal secretada pela célula estimulada, o que impossibilita a identificação do antígeno estimulante239.

O vírus de Epstein-Barr (VEB) é um vírus ubíquo, que infecta de forma assintomática grande número de adultos em todo o mundo. A associação da infecção pelo VEB com grande número de desordens linfoproliferativas é fato bem conhecido. O provável papel desse vírus, na etiopatogênese da DIPID, foi sugerido no estudo de Arista-Nasr et al.17. Entretanto, os próprios autores questionaram se a presença das partículas virais, com características semelhantes ao VEB, no interior das células do infiltrado intestinal, não poderia representar a afinidade ou a facilidade de replicação do vírus em tecido neoplásico em desenvolvimento. Estudos posteriores, com maior número de casos e utilizando-se técnicas de hibridização e pesquisa do vírus através da reação em cadeia de polimerase (PCR), afastaram a hipótese de que o VEB pudesse ser o responsável pela indução da proliferação dos linfócitos B na DIPID4,21,146,213,222.

O Vibrio cholerae e suas toxinas foram aventadas como tendo papel importante na estimulação dos linfócitos, pois são capazes de induzir a proliferação de plasmócitos produtores de IgA, sem penetrar profundamente na mucosa intestinal, acrescido ao fato de ser infecção relativamente freqüente nas áreas onde a DIPID tem maior incidência9. Entretanto, essa associação etiológica não pode ser confirmada nas diversas casuísticas publicadas6,13,137,139.

A publicação de um caso de DIPID, com regressão do quadro após a erradicação do

Helicobacter pylori86, levantou a possibilidade dessa bactéria ser um potencial agente causador da doença. No entanto, essa hipótese não foi sustentada pelos resultados obtidos por Malekzadeh et al.158 em estudo retrospectivo, que envolveu 21 pacientes.

Em recente publicação Lecuit et al.145, demonstraram a presença do Campylobacter

jejuni no tecido intestinal de um paciente com DIPID, que apresentou acentuada melhora

em resposta à antibioticoterapia. No mesmo estudo, os autores avaliaram de forma retrospectiva, o tecido intestinal contidos em bloco de parafina, de seis pacientes com diagnóstico prévio de DIPID, tendo sido demonstrado a presença do C. jejuni em quatro desses casos. A identificação do patógeno se fez por meio de métodos como a PCR, com

primer específicos para o C. jejuni e para outras bactérias, bem como, pelo teste de

hibridização de fluorescencia in situ. Nesse estudo, os autores concluíram que existe associação entre a DIPID e C. jejuni, à semelhança do que ocorre entre o H. pylori e linfoma MALT gástrico; sendo enfáticos em afirmar que o C. jejuni pode ser adicionado a crescente lista de patógenos humanos responsáveis por infecções crônicas, capazes de induzirem estados imunoproliferativos. No entanto, essa associação tem sido contestada por outros autores. A despeito do C. jejuni ser reconhecidamente um estímulo inicial para doenças crônicas autoimunes, como a síndrome de Guilliam-Barré e artrite reativa, a presença do C. jejuni como colonizador crônico do intestino humano é fato desconhecido. A infecção crônica do intestino pelo C. jejuni é reconhecida apenas nos estados de imunodeficiência. Assim, ainda não está claro se o C. jejuni é um vilão ou um inocente espectador, em pacientes que apresentam doença intestinal crônica13,191,196.

Rouhier et al.223 descrevem também, um caso de provável associação da DIPID com exposição prolongada ao asbesto, em paciente francesa.