O ferro é o metal mais abundante no corpo humano, com uma concentração aproximada de 30 a 40 mg/Kg em um adulto saudável, variando em função da idade e do sexo (Bothwell et al., 1979). Cerca de 2/3 do ferro corporal está associada à hemoglobina nos eritrócitos, o restante permanece em estoque na forma de ferritina e hemossiderina e menos de 0,1% se encontra ligado a transferrina no plasma (Bricks et al., 1994). O fígado é o principal órgão de estoque de ferro, contendo cerca de 60% de ferritina, que é diariamente utilizada quando há necessidade de suprir demanda das células mediante uma ingestão insuficiente deste elemento.
A deficiência de ferro é a causa mais freqüente de anemia em todo mundo, afetando cerca de 2 bilhões de pessoas. Embora seja um problema presente em todos os grupos etários, em países em desenvolvimento, os casos mais severos são encontrados entre os
lactentes, crianças e mulheres em idade fértil (Damsdaran et al., 1979; Dallman et al., 1986; Bricks, 1994; Handler et al., 2002).
Os dados da literatura são conflitantes em relação à associação dos processos infecciosos com as deficiências nutricionais de ferro. A carência de ferro aumenta a susceptibilidade às infecções por prejudicar o sistema imunológico do hospedeiro. No entanto, o excesso de ferro no organismo promove a formação intracelular de radicais livres, gerando um dano oxidativo nas células (Cardier et al., 1995) e favorece o crescimento intracelular e multiplicação de patógenos, por reduzir a produção de citocinas importantes a ativação celular e inibir a ação de fagócitos, neste caso sua deficiência tem até um valor protetor contra infecções (Bricks et al., 1994, Mencacci et al., 1997).
Como este elemento é essencial ao organismo e ao mesmo tempo apresenta uma toxicidade potencial às células, faz-se necessário um esquema regulatório sofisticado e complexo, a fim de suprir a demanda das células e impedir um acúmulo deletério. Um suprimento adequado de ferro é necessário para muitos processos biológicos, como reações de transferência de elétrons, regulação gênica, ligação e transporte de oxigênio, regulação do crescimento e diferenciação celular. Sua homeostase envolve a regulação de absorção, distribuição, estocagem em ferritina, incorporação em proteínas e regulação da liberação de ferro dos transportadores para outras células ou órgãos (Beard, 2001).
O sistema imune requer o ferro para vários mecanismos de defesa, incluindo a produção de intermediários reativos de oxigênio (IRO) e óxido nítrico, melhorando a capacidade citotóxica dos fagócitos (Alford et al., 1991; Behar et al., 1999; Cunningham- Rundles et al., 2000; Collins et al., 2002). Além disso, ele está envolvido na regulação da produção de citocinas e no mecanismo de ação através de segundo mensageiro (Hershko et al., 1996). Sua deficiência leva a uma atrofia do timo, redução da reação de hipersensibilidade tardia (Omara et al., 1994), diminuição da atividade das células NK, baixa produção de IL-1, IL-2, INF-γ e TNF-α (Omara et al., 1994), diminuição no número de linfócitos T e de sua blastogênese e mitogênese (Sussman, 1974; Kuvibidila et al., 1999). Porém, não afeta a produção de neutrófilos, altera apenas sua atividade por reduzir a atividade da mieloperoxidase, uma enzima contendo ferro responsável pela produção de IRO levando morte intracelular de patógenos (Spear & Sherman, 1992; Beard, 2001). Estas
alterações são corrigidas com a reposição deste elemento (Spear & Sherman, 1992; Kuvibidila et al., 1999; Cunningham-Rundles et al., 2000;).
Como a síntese de DNA requer uma enzima ferro dependente, ribonucleotídeo redutase, a multiplicação de células pode ser limitada diante da deficiência deste elemento. E o controle e diferenciação das células são influenciados pela biodisponibilidade do ferro e seu transporte para o interior das mesmas, via receptor de transferrina, sendo este um possível mecanismo que explica um dos efeitos da deficiência de ferro no sistema imune (Beard et al., 2001).
Citocinas como IL-1, TNF-α e INF-γ influenciam o movimento do ferro no organismo, reduzindo seu pool intracelular disponível por diminuir o receptor de transferrina na superfície da célula, aumentando os estoques de ferritina e ativando os sistemas de síntese de óxido nítrico levando a um diminuição sérica do ferro e um aumento da resposta tipo 1 (Sussman et al., 1974; Murray et al., 1978; Damsdaran et al., 1979; Kochanowski & Sherman, 1985; Ike et al., 1992; Hallquist et al., 1992; Fishbane et al., 1999, Brock & Mulero, 2000).
A imunidade humoral parece ser menos afetada pela deficiência de ferro que a imunidade celular. Em indivíduos com carência de ferro a produção de anticorpos em resposta a imunização, com vários antígenos, é preservada. (Hallquist et al., 1992; Spear & Sherman, 1992).
Durante os processos inflamatórios e infecciosos, como na LTA, os níveis séricos de ferro encontram-se diminuídos quando comparados a um grupo de indivíduos saudáveis (Kocyigit et al., 1998; Faryadi & Mohebali, 2003). Como muitos patógenos (fungos, bactérias e protozoários) necessitam do ferro para replicação e desenvolvimento, proposto por alguns autores uma estratégia de defesa do organismo seria uma redistribuição deste elemento, tornando-o indisponível aos parasitas. Estas mudanças são induzidas por citocinas como IL-1, TNF-α e IL-6 liberadas dose-dependente por macrófagos ativados (Klassing et al., 1988; Brock & Mulero, 1994; Kocyigit et al., 1998).
A lactoferrina é uma proteína ligada ao ferro por alta afinidade, liberada por neutrófilos, presente em fluidos do corpo como leite, saliva, lágrimas e soro, capaz de retirar o ferro da circulação e dos tecidos. Consequentemente, durante a infecção por microorganismos ela funciona como molécula de defesa seqüestrando o ferro circulante.
Este mecanismo foi evidenciado em pacientes com tuberculose (Schaible & Kaufmann, 2002), candidíase (Tanida et al., 2001; Ueta et al., 2001), cólera e infectados com algumas enterobactérias (Yamaushi et al., 1993; Walker & Walker, 2000), sugerindo um provável mecanismo para tornar o ferro indisponível à utilização de microorganismos invasores podendo explicar assim os casos de anemia em infecções crônicas.
Em experimentos com camundongos, Bisti et al (2000) observou que o excesso de ferro também modula a infecção por L. major, resultando em uma menor multiplicação do parasita, com uma redução de IL-4, IL-6 e IL-10 e aumento de INF-γ e expressão de óxido nítrico sintetase (iNOS). O contrário foi observado em pacientes com excesso de ferro, medido pela saturação de transferrina, altos níveis de citocinas antiinflamatórias como IL-4, IL-6 e IL-10, além de um bloqueio na expressão de iNOS (Weiss, 1999), sugerindo que a susceptibilidade a infecções promovida pelo excesso dos níveis sérios deste elemento se deve, não somente a sua disponibilidade aos patógenos favorecendo seu crescimento, como também a uma alteração na imunidade inata e adquirida.
Pedrosa et al., (1990a) avaliando os efeitos da suplementação e deficiência de ferro na evolução da Doença de Chagas em camundongos, observaram resultados discordantes em relação as cepas de Trypanosoma cruzi. A deficiência de ferro foi correlacionada a baixa parasitemia e baixa mortalidade de camundogos infectados com a cepa YuYu, mas apresentou-se maléfica quando camundongos eram infectados com a cepa CL e Y. Os autores sugerem que estas diferenças podem ser consideradas a variadas expressões intraespecíficas entre as cepas. Porém a suplementação de ferro foi correlacionada a alta parasitemia e mortalidade dos camundongos infectados pelas cepas Y, CL e YuYu.