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A angiotensina II é considerada o principal peptídeo biologicamente ativo do SRA. Perifericamente, exerce sua conhecida ação vasoconstritora, promovendo o aumento da resistência periférica total, enquanto em nível renal promove a reabsorção do sódio por ação direta ou via liberação de aldosterona. Desta forma, participa da regulação do balanço hidroeletrolítico e, conseqüentemente, auxilia na manutenção do volume extracelular (HALL, 1986). Outra ação importante é sua interação com o sistema nervoso simpático (SNS) que, por sua vez, pode motivar a facilitação adrenérgica com conseqüente liberação de vasopressina. Essa ação pode promover a manutenção ou aumento do volume extracelular, bem como o aumento da resistência periférica total. Sob o coração, essa facilitação resultará em aumento da contratilidade, com conseqüente aumento do débito cardíaco. Exerce também inibição central sobre os reflexos comandados pelos barorreceptores (CAMPAGNOLE-SANTOS et al., 1992). Em nível central, a Ang II possui também ação dipsogênica, participa dos mecanismos centrais de regulação cardiovascular, controla e modula a ação de hormônios adeno e neuro-hipofisários (ACTH, LH, prolactina e vasopressina) e controla a ingestão de sódio (DZAU; PRATT, 1986). Essas ações são mediadas via receptores AT1.

Várias outras funções dessa angiotensina relacionadas com o sistema cardiovascular têm sido propostas. Assim, a angiotensina II participa também dos processos de remodelamento vascular tanto por atuar como fator de crescimento, induzindo a síntese defator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator de crescimento e transformação do tipo beta1 (TGF- β1), quanto como agente

antiapoptótico, retardando a morte celular (POLLMAN et al., 1996) via receptores AT2. Vários estudos têm mostrado a importância da angiotensina II no

desenvolvimento da hipertrofia cardíaca (GIBBONS; DZAU, 1994). A sua ação trófica parece também ter papel relevante no desenvolvimento das lesões renais associadas à doença hipertensiva (FIG. 10).

Vários estudos têm mostrado que a Ang-(1-7) é um peptídeo biologicamente ativo (FERRARIO et al., 1997; 1998a; KUCHAREWICZ et al.,

seletividade angiotensinérgica particular (BROSNIHAN et al., 1988; DIZ; PIRRO, 1992; FERRARIO et al., 1990; SANTOS et al., 1994) - (FIG. 10).

O heptapeptideo Ang-(1-7) pode ser originado tanto pela hidrólise da Ang I a partir das enzimas prolil-endopeptidase e/ou endopeptidase neutra quanto pela hidrólise da Ang II pela prolil-endopeptidase e/ou carboxipeptidases (GREENE et al., 1982). A hidrólise da Ang-(1-7) por aminopeptidases resulta na síntese de peptídeos como a Ang-(2-7) e a Ang-(3-7). Já a hidrólise pela ECA gera a síntese da Ang-(1-5) - (CHAPELL et al., 1998; DEDDISH et al., 1998; WELCHES et al., 1991). Os mecanismos farmacológicos e os receptores envolvidos nos efeitos de Ang-(1-7) são diversos. Primeiro, porque Ang-(1-7) é substrato para ECA, ela age como um inibidor de ECA. Segundo, Ang-(1-7) é um antagonista de receptor AT1, mas em doses mais altas são observados efeitos agonistas em AT1. Terceiro, existe alguma evidência para um efeito agonista de Ang-(1-7) no receptor AT2, embora o principal receptor para Ang-(1-7) parece ser o receptor Mas. A partir da estimulação do receptor Mas, Ang-(1-7) potencializa efeitos induzidos pela bradicinina, estimula a liberação de prostanóides e libera óxido nítrico (VAN DER WOUDEN et al., 2006).

A primeira demonstração de que a Ang-(1-7) teria função biológica foi realizada por Schiavone et al. (1981), em nível cerebral, mostrando que esse peptídeo era tão potente quanto a Ang II em liberar vasopressina de explantes hipotálamo-neuro-hipofisários. Desde então, muitos trabalhos têm demonstrado a sua ação biológica e sua seletividade angiotensinérgica própria (AVERILL; DIZ, 1999; BROSNIHAN et al., 1988; CAMPAGNOLE-SANTOS et al., 1992; FERRARIO et al., 1998b; 1990; SANTOS et al., 1994; 1996; SANTOS; CAMPAGNOLE-SANTOS; ANDRADE, 2000).

A seletividade da Ang-(1-7) se deve à ausência do aminoácido fenilalanina (Phe) na posição C-terminal (KHOSLA; SMEBY; BUMPUS, 1974). No passado, acreditava-se que a presença de Phe era essencial para desencadear respostas biológicas (PAGE, 1987) e, conseqüentemente, que os fragmentos aminoterminais da Ang II eram de sua degradação. A importância dessa Phe na posição C-terminal pode ser ilustrada pela ausência dos efeitos pressor e dipsogênico após a administração periférica ou intracérebro-ventricular da Ang-(1- 7) - (BROSNIHAN et al., 1988; CAMPAGNOLE–SANTOS et al., 1992; FERRARIO et al., 1988; KONO et al., 1986).

A primeira evidência de uma ação biológica da Ang-(1-7) in vivo surgiu em nível central com os estudos de Campagnole-Santos et al. (1989) e Campagnole-Santos, Diz e Ferrario (1990), nos quais a microinjeção dessa angiotensina na porção dorsomedial do bulbo produziu hipotensão e bradicardia. Essas alterações hemodinâmicas foram similares à de doses equivalentes de Ang II.

Averill e Diz (1999) observaram que centralmente a Ang-(1-7) pode agir como importante neuromodulador, especialmente nas áreas bulbares relacionadas com o reflexo tônico do controle da pressão arterial.

Perifericamente, já foram identificadas as seguintes ações para essa angiotensina: atividade antidiurética (independente de vasopressina) potente em ratos submetidos à sobrecarga hídrica, aumento da reabsorção de água em túbulos proximais e ductos coletores intramedulares, reabsorção de líquido, potássio e sódio após aplicação intratubular dessa angiotensina, atividade natriurética em animais anestesiados com denervação renal, fraca atividade vasodilatadora e potente atividade potenciadora da bradicinina (ABBAS et al., 1997; PAULA et al., 1995; SANTOS; CAMPAGNOLE-SANTOS, 1994; SANTOS; CAMPAGNOLE-SANTOS; ANDRADE, 2000). O efeito potenciador da bradicinina desencadeado por essa angiotensina pode ser visto como um importante ponto de cruzamento entre os sistemas renina-angiotensina e calicreína-cininas (FIG. 11). Parece que tal ação envolve a liberação de prostaglandinas e óxido nítrico já vista em ratos e cães (LI et al., 1997). A interação Ang-(1-7)/bradicinina pode ter implicações importantes, especialmente em vigência do tratamento com inbidores da ECA. Sugere-se que os inibidores de ECA não só facilitam o acúmulo de bradicinina formada localmente como também afetam diretamente a sinalização intracelular dos receptores B2 da bradicinina, que resultam em aumento da

resposta vascular à bradicinina. Existem várias evidências de que as ações dessa angiotensina sejam mediadas por receptores específicos (FIG. 11).

Ang-(1-5) BK-(1-7) + +

FIGURA 11 -Interação da bradicinina e Ang-(1-7).

ACE:enzima conversora de angiotensina, AT1-7:receptor seletivo de Ang-(1-7), B2:receptor tipo 2 de bradicinina.

A Ang III [Ang-(2-8)] é formada pela clivagem da Ang II, por aminopeptidases. A Ang III possui fraca ação vasoconstritora periférica, porém centralmente se mostrou equipotente à Ang II em estimular a atividade neuronal e em produzir respostas pressora e dipsogênica. No nível da adrenal, é tão potente quanto a Ang II em estimular a liberação de aldosterona in situ e in vivo (BRASZKO et al., 1991; HARBERL; DECKER; EINHAUPL, 1991).

Ang-(1-7) Bradicinina B2 AT1-7 ACE PGI2 NO EDHF Vaso-relaxamento Natriurese? Diurese? Libera?

A Ang IV-Ang-(3-8) identificada está relacionada com a função vascular, proliferação celular e memória. Foi descrito aumento do fluxo sangüíneo no córtex renal após a infusão de Ang IV pela artéria renal e vasodilatação endotélio- dependente em arteríolas cerebrais após a aplicação tópica dessa angiotensina. Em culturas de miócitos cardíacos, a Ang IV parece antagonizar os efeitos tróficos da Ang I por mecanismos não relacionados à competição por receptores do subtipo AT1. A infusão intracérebro-ventricular da Ang IV em ratos produz a

facilitação da memória de retenção. Seus efeitos são provavelmente mediados por receptores específicos (BADER et al., 1994) - (FIG. 10).