Ameliyat sonras› kar›n içi yap›fl›kl›k oluflumunda
ba¤›rsak kan ak›m›ndaki de¤ifliklikler ve Endotelin-1 blo¤unun rolü
Intestinal blood flow alterations in postoperative intraabdominal adhesion formation and the role of Endothelin-1 blockade
Ömer GÜNAL,1Salah GHANDOUR,2 Mustafa DEN‹Z,2 Arif ASLANER1
AMAÇ
Ameliyat sonras› periton içi yap›fl›kl›k oluflumunda ba¤›rsak kan ak›m› de¤iflikliklerini incelemek ve Endotelin-1 (ET-1) reseptör blokaj›n›n rolünü araflt›rmakt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flmada 250-300 gr a¤›rl›¤›nda 28 adet Wistar-Albino erifl- kin s›çan eflit olarak dört gruba ayr›ld›. Kontrol grubuna (grup 1; n=7) ameliyat uygulanmad›. Sham grubuna (grup 2; n=7) sadece laparotomi yap›ld›. Yap›fl›kl›k grubuna (grup 3; n=7) sa¤ kar›n duvar›ndan 1x1 cm’lik peritoneal yama eksizyonu ve çekal abrazyon, “yap›fl›kl›k model ameliyat›” olarak uygu- land›. Tedavi grubuna (grup 4; n=7); bir non-selektif ET-1 re- septör blokeri olan bosentan (30 mg/kg, IP) periton içi yoldan dört gün süreyle günde bir kez verildi. Ameliyat sonras› yedin- ci gün, superior mezenterik arterin besledi¤i ba¤›rsak kan ak›- m› ölçüldü. Yap›fl›kl›k fliddeti ve yayg›nl›¤› ile yap›fl›kl›ktaki miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesi ölçüldü.
BULGULAR
Ortalama ba¤›rsak kan ak›m› grup 1 (65.5±1.2 ml/100 gr) ile k›yasland›¤›nda yap›fl›kl›k grubunda (81.9±5.6 ml/100 gr) be- lirgin olarak artm›flt›. Grup 1 ve grup 2 ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda bosentan›n (44.3±6.9 ml/100 gr) ba¤›rsak kan ak›m›nda belir- gin azalmaya neden oldu¤u görüldü. Sham grubunun (62.2±1 ml/100 gr) kan ak›m seviyeleri kontrol grubundakilerle (65.5±1.2 ml/100 gr) benzerlik gösterdi. Yap›fl›kl›k skorlar›, yap›fl›kl›k ve bosentan gruplar›nda benzer bulundu. Sham gru- bunda neredeyse hiç yap›fl›kl›k görülmedi. Bosentan grubunda yap›fl›kl›k dokusu MPO aktivitesi belirgin olarak artm›flt›.
SONUÇ
Non-selektif ET-1 reseptör blokaj›n›n periton içi yap›fl›kl›k olu- flumunun önlenmesinde bir etkisi yoktur ancak, ba¤›rsak kan ak›- m›nda azalmaya neden olur. Yap›fl›kl›k oluflumu ba¤›rsak kan ak›m›n› artt›r›r. Yap›fl›kl›k oluflumu, bosentan tedavisine ra¤men artm›fl polimorfonükleer (PMN) infiltrasyonu ile birliktedir.
Anahtar Sözcükler: Yap›fl›kl›k; bosentan; Endotelin; s›çan, Wistar cinsi; reseptör, Endotelin/antagonist-inhibitör.
BACKGROUND
The current study was planned to investigate intestinal blood flow alterations and the role of ET-1 receptor blockade in the formation of postoperative intraperitoneal adhesion formation.
METHODS
Twenty-eight adult Wistar Albino rats weighing between 250 g and 300 g were divided into four groups. Control group (group 1;
n=7) did not undergo any operation. Sham group (group 2; n=7) had only laparotomy. In the adhesion group (group 3; n=7), peri- toneal patch (1x1 cm) excision from the right abdominal wall and cecal abrasion were done as “adhesion model operation”. One week following this, treatment group (group 4; n=7) received a non-selective ET-1 receptor blocking agent bosentan (30 mg/kg, IP) intra-abdominally, once a day for four days. Intestinal blood flow through the superior mesenteric artery was measured, on postoperative seventh day. Adhesion severity and extension as well as myeloperoxidase activity in the adhesion were calculated.
RESULTS
Mean intestinal blood flow significantly increased in adhesion group (81.9±5.6 ml/100 g) when compared to group 1 (65.5±1.2 ml/100 g). Bosentan caused a significant decrease (44.3±6.9 ml/100 g) in intestinal blood flow when compared to group 1 and group 2. Sham group (62.2±1 ml/100 g) had similar blood flow level with the control group (65.5±1.2 ml/100g). Adhesion scores were similar in adhesion and Bosentan groups. Sham group had almost no adhesions.
Myeloperoxidase activity in adhesion tissue was significantly higher in bosentan group.
CONCLUSION
Non-selective ET-1 receptor blockade has no effect on prevention of the formation of intra-abdominal adhesion, but causes a decre- ase in intestinal blood flow. Adhesion formation increases intesti- nal blood flow. Adhesion formation is accompanied by increased polymorphonuclear infiltration despite bosentan treatment.
Key Words: Adhesions; bosentan; Endothelins; rats, Wistar; recep- tors, Endothelin/antagonists & inhibitors.
1Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi, Düzce T›p Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dal›, Düzce; 2Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Fizyoloji
Anabilim Dal›, ‹stanbul.
‹letiflim (Correspondence): Dr. Ömer Günal. Hukukçular Sitesi, B-1 Blok, Da: 5, 34330 Yenilevent, Befliktafl, ‹stanbul, Turkey.
Tel: +90 - 212 - 269 24 57 Faks (Fax): +90 - 212 - 278 94 74 e-posta (e-mail): omergunal@hotmail.com
1Department of General Surgery Faculty of Medicine, Abant ‹zzet Baysal University, Düzce; 2Department of Physiology, Faculty of Medicine,
Marmara University, ‹stanbul; all in Turkey.
Endotelin-1 (ET-1) vasküler endotel taraf›ndan sal›nan güçlü bir vazokonstriktördür.[1] Enflamatu- var ba¤›rsak hastal›klar› ve iskemi-reperfüzyon ha- sar› gibi birçok klinikopatolojik durumda rol al›r.[2,3]
Endotelin-1’in gastrointestinal fonksiyonun düzen- lenmesinde oldu¤u gibi gastrointestinal kan ak›m›- n›n kontrolünde de fizyolojik rolü oldu¤u düflünül- mektedir.[4,5] Endotelin-1’in de¤iflik mikrovasküler bozukluklar›n patogeneziyle iliflkili oldu¤u göste- rilmifltir. A¤›r travmatik yaralanmal› hastalarda art- m›fl ET-1 seviyeleri bildirilmifltir.[6]
Ameliyat yeri kesileri de¤iflik tipte mediyatör- lerin sal›n›m›na neden olur. Endotelin-1 cerrahi travma sonucu ortama sal›nan mediyatörlerden sa- dece biridir. Lokal doku iskemisi ameliyat sonras›
kar›n içi yap›fl›kl›k oluflumundaki bireysel farkl›- l›klar› aç›klayabilir. Afl›r› ET-1 sal›n›m› sonucu oluflan doku iskemisi peritoneal doku perfüzyon bozukluklar›n›n bir faktörü olabilir. Endotelinin de¤iflik mikrovasküler bozukluklar›n patogenezin- de rol ald›¤› hipotezi, bu bozukluklarda ET-1 sevi- yelerinde art›fl›n izlenmesi ya da ET-1 inhibitör ve reseptör blokerlerinin koruyucu etki göstermesi ile desteklenmiflitr.[7] Ba¤›rsak kan ak›m› peritoneal doku perfüzyonunun en güvenilir belirteçlerinden biridir.[8] Peritoneal doku hasar› sonucu bozulan ba¤›rsak perfüzyonu ameliyat sonras› kar›n içi ya- p›fl›kl›klara neden olur.
Bu çal›flma, ameliyat sonras› oluflan kar›n içi ya- p›fl›kl›klarda ET-1’in rolünü araflt›rmak ve doku per- füzyon anormalliklerini göstermek için planland›.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flma Abant ‹zzet Baysal Üniversitesi, Düzce T›p Fakültesi’nde gerçeklefltirildi. Tüm deneysel protokol Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi De- neysel Araflt›rma Etik Komitesi taraf›ndan onaylan- d›. Çal›flmada 28 adet, 250-300 gr a¤›rl›¤›ndaki Wistar Albino s›çan dört eflit gruba ayr›ld›. 22±2°C s›cakl›kta ve %65-70 nemli ortamda saklanan s›- çanlar standart pellet diyet ve musluk suyu ile bes- lendiler. Bir gece (12 saat) aç b›rak›lan s›çanlar ameliyat edildi. Kontrol grubuna (grup 1; n=7) ameliyat yap›lmad›. Sham grubuna (grup 2; n=7) sadece laparotomi uyguland›. “Yap›fl›kl›k model ameliyat›” (YMA) yap›lan çal›flma grubuna (grup- 3; n=7) hiçbir tedavi uygulanmad›. Tedavi grubu (grup 4), YMA sonras› dört gün süreyle periton içi olarak non-selektif bir ET-1 reseptör blokeri olan
bosentan (30 mg/kg/gün; IP) ald›. Ameliyattan on gün sonra s›çanlara tekrar laparotomi uyguland›.
Doppler ultrasonografi ile süperior mezenterik ar- ter’in (SMA) kan ak›m› ölçümü yap›ld›. Kar›n du- var› ve çekum aras›nda oluflan yap›fl›kl›k, doku ya- p›fl›kl›k evrelemesi öncesinde miyeloperoksidaz (MPO) aktivite ölçümü için ç›kart›ld›. Kontrol ve sham gruplar›nda 1x2 cm’lik periton yamas› ve ay- n› ölçülerde çekum duvar› doku MPO aktivite ölçü- mü için eksize edildi.
Anestezi ve cerrahi: S›çanlara periton içi (IP) 100 mg/kg ketamin hidroklorid ve 2 mg/kg klorpro- mazin ile anestezi uyguland›. Kar›n trafl edilip %10 povidon iyot ile temizlendikten sonra 2.5 cm’lik bir orta hat kesisi yap›ld›. Sham grubunda ba¤›rsak pal- pasyonun ard›ndan kar›n duvar› 2/0 ipek dikifl ile kontinü olarak tek kat kapat›ld›. Grup 3 ve grup 4’e afla¤›da tan›mlanan “yap›fl›kl›k model ameliyat›”
uyguland›. Ameliyat sonras› sonras› yedinci günde bütün gruplara relaparotomi uygulanarak yap›fl›kl›k skorlamas› ve doku kan ak›m› ölçümleri yap›ld›.
Yap›fl›kl›k model ameliyat› (YMA):Kar›n duvar›
sa¤ alt kadranda kesi hatt›n›n bitifli¤indeki 1x2 cm’lik bir periton parças› yama fleklinde kar›n kas- lar›ndan ayr›larak ç›kar›ld›. Çekum ön yüzündeki parietal periton en ince ›slak (240 numara) z›mpa- ra ka¤›d› ile kaz›nd›. Çekum ve deperitonealize edilmifl kar›n duvar› yüzeyi birbiriyle karfl› karfl›ya getirildi. Kar›n standart yöntemle kapat›ld›.
Süperior mezenterik arter (SMA) ve doku kan ak›m› (KA) ölçümü: Trakeal entübasyon ve kan ba- s›nc› ölçümü için karotis arter kateterizasyonunu takiben, yap›fl›kl›k dokusuna zarar vermemek için sol lateral kesi ile kar›na girildi. Süperior mezente- rik arter izole edildi ve uygun ultrasonik bir prob (0.7 VB 156 Probe, Model T106; Transonic System, Ithaca, NY, ABD) SMA üzerine yerleflti- rildi. Kan bas›nc› (KB) ölçümleri 25 dakika boyun- ca her 5 dakikada bir yap›ld› (Nihon-Kohden, Mul- tichannel recorder; Model AP-621G, Japonya).
Tüm ince ba¤›rsak dokusu ç›kar›ld› ve afla¤›da be- lirtilen formüle göre sabit doku kan ak›mlar›n›n öl- çümü için a¤›rl›klar› hesapland›.
Doku kan ak›m›
(ml/dk/100 gr)
Ölçülen kan ak›m› (ml/dk) x
Sabit doku a¤›rl›¤›(100 gr)
‹nce ba¤›rsak doku a¤›rl›¤›
=
Miyeloperoksidaz (MPO) aktivite ölçümü: Ka- r›n duvar› ve çekum aras›nda oluflan yap›fl›kl›k do- kusu, MPO çal›flmas› yap›lana kadar -70°C’de sak- land›. Miyeloperoksidaz düzeyi ölçümü o-dianizi- dinin hidrojen peroksit ile indirgenmesi yöntemi ile yap›ld›.[2]
Yap›fl›kl›k skorlamas›: Peritoneal hasar alan›n- daki fibröz bantlar›n geniflli¤i kaydedildi. Oluflan yap›fl›kl›¤›n sa¤laml›¤› ölçüldü. Literatürde tan›m- land›¤› flekliyle; yap›fl›kl›k skorlar› yap›fl›kl›k ala- n›n›n geniflli¤i ve yap›fl›kl›¤›n kuvveti gibi iki fark- l› kriterle belirlendi (Tablo 1).[9,10]Kuvvet ve genifl- lik skorlar› toplanarak her hayvan›n “total yap›fl›k- l›k skoru” (TAS) hesapland›.
‹statistiksel yöntem: Bütün sonuçlar ortala- ma±SEM olarak ifade edildi. Gruplar›n ba¤›rsak KA’lar›, MPO düzeyleri ve yap›fl›kl›k skorlar› ara- s›ndaki karfl›laflt›rmalar tek yönlü varyans analizi
(ANOVA) ile yap›ld›. p<0.05 de¤eri istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi. p<0.05 da post-hoc test olarak gruplar aras› Tukey-HSD çoklu karfl›laflt›r- ma testi yap›ld›. Gruplar aras› yap›fl›kl›k skorlar›
karfl›laflt›r›l›rken sham grubunda yap›fl›kl›k izlen- medi¤i için geri kalan iki grup (grup 3 ve grup 4) Mann-Whitney U-testi ile karfl›laflt›r›ld›. p<0.05 de¤eri istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
BULGULAR
Tek yönlü varyans analizi yap›ld›¤›nda dört grup aras›nda ileri derecede anlaml› fark izlendi (p<0.0001). Gruplar aras› yap›lan Tukey-HSD çok- lu karfl›laflt›rma testinde; ortalama ba¤›rsak kan ak›- m›, yap›fl›kl›k grubunda (grup 3; 82.3±1.8 ml/dk/100 gr); grup 1 (65.3±0.8 ml/dk/100 gr) ile k›yasland›¤›nda belirgin olarak artm›flt› (p=<0.001;
q=11.831). Bosentan tedavisi alan grubun ba¤›rsak kan ak›m›nda (44.4±1.9 ml/dk/100 gr); grup 1 ile k›yasland›¤›nda, belirgin bir azalma izlendi (p<0.001; q=14.549). Grup 2’nin ba¤›rsak kan ak›- m› (64.6±0.7 ml/dk/100 gr); kontrol grubu (p>0.05;
q=0.4182) de¤erlerine benzer bulundu (fiekil 1).
Grup 3 (5.76±0.1) ve grup 4 (5.28±0.1) TAS’la- r› aras›nda fark izlenmedi (Mann-Whitney U-testi U’=49.00; p=0.083). Sham grubunda ise yap›fl›kl›-
¤a rastlanmad› (fiekil 2).
Dört grubun MPO de¤erleri tek yönlü varyans analizi yap›ld›¤›nda anlaml› fark göstermekte idi (p=0.0001). Tukey-HSD çoklu karfl›laflt›rma testin- de; Sham ameliyat›n›n (30.4±0.8 U/gr doku), kont- rol grubuyla (4.9±0.4 U/gr doku) (p<0.001;
q=15.951) k›yasland›¤›nda MPO seviyelerinde be- lirgin art›fla neden oldu¤u görüldü. Kontrol grubuy- la (p<0.001; q=68.120) karfl›laflt›r›ld›¤›nda grup Tablo 1.Yap›fl›kl›k skorlama tablosu
Yap›fl›kl›k gücü 0 Yap›fl›kl›k yok
1 Hafif, kolayl›kla diseke olabilen yap›fl›kl›klar 2 Organ› y›rtmayan, diseke olamayan orta derecede
yap›fl›kl›klar
3 Kald›r›ld›¤›nda organ› y›rtan diseke olamayan yo¤un yap›fl›kl›klar
Yap›fl›kl›k geniflli¤i 0 Yap›fl›kl›k yok
1 Travma alan›n›n %25 inde yap›fl›kl›klar
2 Travma alan›n›n %25 ile %50 sinde yap›fl›kl›klar 3 Travma alan›n›n %51 ile %100 ünde yap›fl›kl›klar
65.2 90
80 70 60 50 40 30 20 10
0 Kontrol Sham Yap›fl›kl›k Bosentan
64.6
82.2
Kan ak›m› (ml/dk/100 gr) 44.4
fiekil 1.Gruplardaki ba¤›rsak kan ak›m› ölçümleri (ml/dk/100 gr).
Total yap›fl›kl›k skoru
5.7 9
10
8
6 7
5 4 3 2 1
0 Yap›fl›kl›k Bosentan
5.2
fiekil 2.Yap›fl›kl›k ve bosentan gruplar›ndaki periton içi yap›fl›kl›k skorlar›.
3’de MPO seviyeleri (113.74±7.4 U/gr) afl›r› dere- cede artm›fl bulundu. Bosentan grup 3’dekinden daha fazla miktarda MPO aktivitesinde (140.5±2.7 U/gr) bir art›fla neden oldu (p<0.001; q=84.946) (fiekil 3).
TARTIfiMA
Ameliyat sonras› periton içi yap›fl›kl›klar cerra- hinin ana sorunlar›ndand›r. Ameliyat sonras› yap›- fl›kl›klardan koruyucu bir yöntem gelifltirebilmek için çok say›da çal›flma yap›lm›flt›r.[11,12] Yap›fl›kl›k patogenezinin tam olarak anlafl›lmas› yap›fl›kl›k oluflum sorununun çözümünü sa¤layacakt›r. Trav- ma, enfeksiyon, yabanc› cisim ve iskemi gibi ne- denlerin tümü, ameliyat sonras› periton içi yap›fl›k- l›k oluflumuna yol açarlar.[13]
‹nce ba¤›rsak kan ak›m› de¤iflikliklerinin peri- ton içi yap›fl›kl›klar›n oluflumundaki rolü araflt›rma konusudur. ‹nce ba¤›rsak kan ak›m› bafll›ca üç grup mekanizma ile belirlenir. Bunlar; intrensek (örn.;
miyojenik ve lokal metabolik), ekstrensek (örn.;
sempatik sinir sistemi) ve dolafl›mdaki vazoaktif ajanlard›r.[8] Bunlardan güçlü bir vazokonstriktör ajan olan ET-1, ba¤›rsak ve peritoneal iskemiye ne- den olabilir. Bu etki de cerrahi sonras› periton içi yap›fl›kl›k oluflumuna katk›da bulunabilir. Süperior mezenterik arter mezenter içinde ince ba¤›rsaklar›
besleyen dallara ayr›fl›r ard›ndan ince ba¤›rsak se- rozas›na girerek daha da küçük dallara ayr›fl›r.
Bunlar, silindir fleklindeki ince barsa¤›n etraf›ndan antimezenterik taraf›na do¤ru yönlenerek karfl›
yönden gelen benzer damarlarla antimezenterik ke- narda birçok anastomoz olufltururlar.[14,15] Bu da- marlar serozan›n mural dallar›n› oluflturan daha kü- çük mikrodallara ayr›fl›r.[15,16]‹nce ba¤›rsak KA’n›n
transmural da¤›l›m› ile ilgili çal›flmalar insanlar›n ba¤›rsak KA’n›n %10-15’inin ve s›çanlar›n ba¤›r- sak KA’n›n %15-40’›n›n müsküler tabaka ve sero- za taraf›ndan al›nd›¤›n› göstermektedir.[8] Bu say›- lar peritona olan KA’n›n göreceli miktar› hakk›nda bir fikir vermektedir. Bu serozal damarlar periton içi cerrahi gibi her tür periton hasar›nda etkilen- mektedir. Çal›flmam›zda periton hasar›, çekum se- rozas› kaz›narak ve onun önüne gelen parietal peri- ton eksize edilerek oluflturuldu. Bu ifllem, yedi gün sonunda hasara u¤rat›lm›fl yüzeyler aras›nda tam bir yap›fl›kl›¤a neden oldu. Yap›fl›kl›k oluflturulmufl kar›n içinde ince ba¤›rsak KA artm›fl olarak izlen- di (fiekil 1). Çeflitli travmatik durumlarda kan ET-1 seviyelerinin artt›¤› bilgisi,[17]periton travmas› son- ras› geliflen yap›fl›kl›k durumunda mezenterik ET-1 seviyelerinin artm›fl olabilece¤ini düflündürmekte- dir. Bu durumda ET-1 reseptör uyar›lmas› ile vazo- konstriksiyon ve KA azalmas› gözlenir. Çal›flma- m›zda KA beklenenin tersine grup 3’te belirgin olarak artm›fl bulundu. Bu etki ameliyat sonras› pe- riton içi yap›fl›kl›k hallerinde yap›fl›kl›k dokusunda ya da ba¤›rsak serozas›nda neovaskülarizasyonun artm›fl olabilece¤ini düflündürdü. Mikrovasküler düzeyde oluflan bir neovaskülarizasyon art›fl› bu durumu aç›klayabilir. Grup 3’de izlenen MPO akti- vitesindeki art›fl bu hipotezi destekler yöndedir.
Endotelin-1’in vasküler motor etkilerinin doz ba-
¤›ml› oldu¤unu bilmekteyiz. Yüksek dozlarda A reseptörleri konstriktör etki olufltururlar iken daha düflük dozlarda B reseptörleri uyar›lmas› NO sal›- n›m›n› art›rarak vazodilatatör etki göstermekte- dir.[18]Teknik olarak ET-1 seviyelerini ölçme olana-
¤›m›z olmad›¤›ndan seçici olmayan bir ET-1 resep- tör blokeri ile etkisini bloke ederek ET-1’in rolünü araflt›rmay› tercih ettik.
Bosentan en çok bilinen ve ET-A/B reseptörle- rini seçici olmadan ba¤layan bir ET-1 reseptör blo- keridir.[19,20] Bosentan›n klinik etkileri ET-1’in vas- küler etkilerinin belli oranda engellenmesi ile orta- ya ç›kar.[21]Cotter ve ark.[22]seçici olmayan ET-A/B reseptör blokaj›n›n belli bir dozdan sonra plazma ET-1 seviyelerini yükseltti¤ini, beklenin tersi yön- de etkiler izlendi¤ini; kalp yetersizli¤inin a¤›rlaflt›-
¤›n› ve idrar ç›k›fl›n›n düfltü¤ünü bildirmifllerdir.
Bu grup kulland›klar› seçici olmayan ET-1 reseptör blokerin tedavi edici etkisinin oluflmas› için 1 mg/st dozun alt›nda kullanmay› önermifllerdir. Ça- l›flmam›zda, grup 4’te gözlenen ba¤›rsak KA azal- mas› ET-A/B reseptörlerinin her ikisinin blokaj›
Gruplar›n MPO de¤erleri (U/gr)
4.9 160
140 120 100 80 60 40 20
0 Kontrol Sham Yap›fl›kl›k Bosentan
30.6
113.8
140.7
fiekil 3.Gruplardaki miyeloperoksidaz (MPO) de¤erleri (U/gr doku).
sonucunda bask›n hale gelen sempatik tonusun bir sonucu da olabilir. Jaureguiberry ve ark.[18]ET-1 ve ET-3’ün ET-B reseptörleri üzerinden norepinefrin sal›n›m›n› azaltt›klar›n› ve nitrik oksit yolunu uyar- d›klar›n› göstermifllerdir. Bu durumda ET-B resep- tör blokaj›n›n norepinefrin düzeyini art›rmas› bek- lenen etki olacakt›r. Bu etkiden ba¤›ms›z baflka mekanizmalar da grup 4’teki ba¤›rsak KA azalt›c›
de¤ifliklikten sorumlu olabilirler. Holm ve Franco- Cereceda[23]bosentan›n tek bafl›na plazma ET-1 dü- zeylerini yükseltti¤ini göstermifltir. Bu araflt›rmac›- lar ET-A reseptör aktivasyonunun bazal sistemik vasküler tonusa katk›da bulundu¤unu bildirmifller- dir; ayr›ca bosentan uygulamas›nda ET-B reseptör aktivasyonunun yükselen ET-1 düzeyinden ise so- rumlu oldu¤unu ileri sürmüfllerdir. Geri dönüflüm- lü ve kompetetif etkili olan bosentan tüm ET-A re- septörlerini ba¤layamad›¤›ndan artan ET-1’in va- zokonstriktör etkisi ba¤›rsak KA’n› azalt›c› etki gösterebilir. Bu durumda grup 4’teki KA azalmas›- n› reseptör kineti¤i ve yüksek düzeyde artan ET-1 düzeylerinin doz ba¤›ml› etkisi ile aç›klamak daha uygundur. Endotelin-1’in doz ba¤›ml› etkilerinin gösterilmesi için ET-1 düzeylerinin ölçümünü de gerektiren ileri çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Devaml› gezici periton diyalizi hastalar›nda vo- lüm-stresi uygulanan bir çal›flmada peritoneal ET-1 sal›n›m›n›n artt›¤› bildirilmifltir.[13] Bu çal›flma, vo- lüm-stresinin yol açt›¤› ET-1 sal›n›m›n›n uzun dö- nem periton dializinde periton membran›nda yap›sal de¤iflikliklere katk›da bulunabilece¤ini göstermifltir.
Bu durum ET-1’in, periton yaralanmalar›nda yap›- fl›kl›¤a katk›da bulunan etkisi olabilece¤ini akla ge- tirmektedir. Oysa çal›flmam›zda, seçici olmayan ET- 1 blokaj›n›n (grup 4) yap›fl›kl›k skorunda bir de¤i- fliklik yapmad›¤› izlendi (fiekil 2). Bosentan ile TYS de¤erinde bir azalma görülmemesi yap›fl›kl›k doku- sunun oluflumunda ET-1’in rolü olmad›¤›n› düflün- dürmektedir. Yap›fl›kl›k grubunda artm›fl MPO seviyelerinin grup 4’de daha da yüksek bulunmas›
bu grupta azalm›fl olan ba¤›rsak KA ile çeliflkili görünmektedir. Ancak serozal ya da yap›fl›kl›k alan›nda artan mikroneovaskülarizasyon bu durumu aç›klayabilir. Paxian ve ark.[24] ET-A/B aktivas- yonunun karaci¤erde mikrosirkülasyonu ve oksijen deste¤ini azaltt›¤›n› ortaya koymufllard›r. Braun- Moscovici ve ark.[25]bosentan’›n antiproliferatif et- kisi yan›nda güçlü bir vasküler remodelizasyon sa¤- lay›c› ajan oldu¤unu bildirmifllerdir. Bilindi¤i gibi MPO düzeyi mikrovasküler dolafl›m hakk›nda bir
gösterge oldu¤u gibi inflamatuvar yan›t›n da bir öl- çütüdür. Grup 4’de izlenen MPO yükselmesi artm›fl inflamatuvar yan›t ile de aç›klanabilir. Çal›flmam›z- da bosentan ile polimorfonükleer enfliltrasyonu yap›fl›kl›k grubuna göre daha da artm›fl olarak bulundu. Ishizawa ve ark.[26] yapt›klar› çal›flmalar›n- da ET-A reseptör antagonistlerinin ET-1’in kemoat- raktif etkisini bloke etti¤ini ancak ET-B reseptör- lerinin blokaj›n›n ters yönde etki oluflturdu¤u sonu- cunu bildirmifllerdir. Bizim çal›flmam›zda bu etki de grup 4’deki MPO düzey art›fl›n› aç›klayabilmek- tedir. Ayr›ca grup 4’deki azalm›fl kan ak›m›na kar- fl›l›k artan MPO miktar› bosentan etkisi ile de yük- selmifl ET-1’in vazokonstriksiyon etkisi sonucu oluflan iskemi ve ET-1’in direk kemoatraktif etkisi ile de aç›klanabilir.
Sonuç olarak; ameliyat sonras› periton içi yap›fl›kl›k oluflumunda ba¤›rsak KA’da normalin de üzerinde bir art›fl oluflmaktad›r. Seçici olmayan ET-1 reseptör blokaj› yap›fl›kl›k oluflumuna engel olmamakta fakat, ba¤›rsak kan ak›m›n› normal düzeylerin alt›nda azaltmaktad›r. Periton içi yap›fl›kl›k oluflumunda artan PMN infiltrasyonu ar- tan mikrosirkülasyon nedeni ile olabilece¤i gibi enflamatuvar yan›t›n devam etmesi nedeniyle de olabilir.
KAYNAKLAR
1. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et al. A novel potent vasocon- strictor peptide produced by vascular endothelial cells.
Nature 1988;332:411-5.
2. Gulluoglu BM, Kurtel H, Gulluoglu MG, Yegen C, Aktan AO, Dizdaroglu F, et al. Role of endothelins in trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats.
Digestion 1999;60:484-92.
3. Goto M, Takei Y, Kawano S, Nagano K, Tsuji S, Masuda E, et al. Endothelin-1 is involved in the pathogenesis of ischemia/reperfusion liver injury by hepatic microcircu- latory disturbances. Hepatology 1994;19:675-81.
4. Spokes RA, Ghatei MA, Bloom SR. Studies with endothelin-3 and endothelin-1 on rat blood pressure and isolated tissues: evidence for multiple endothelin recep- tor subtypes. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13 Suppl 5:S191-2.
5. Takahashi K, Jones PM, Kanse SM, Lam HC, Spokes RA, Ghatei MA, et al. Endothelin in the gastrointestinal tract.
Presence of endothelinlike immunoreactivity, endothelin- 1 messenger RNA, endothelin receptors, and pharmaco- logical effect. Gastroenterology 1990;99:1660-7.
6. Koller J, Mair P, Wieser C, Pomaroli A, Puschendorf B, Herold M. Endothelin and big endothelin concentrations
in injured patients. N Engl J Med 1991;325:1518.
7. Kurtel H, Ghandour S. Endothelins and Inflamation: the gastrointestinal system. Pathophysiology 1999;6:77-89.
8. Granger DN, Richardson PD, Kvietys PR, Mortillaro NA. Intestinal blood flow. Gastroenterology 1980;78:837-63.
9. Linsky CB, Diamond MP, Cunningham T, Constantine B, DeCherney AH, diZerega GS. Adhesion reduction in the rabbit uterine horn model using an absorbable barri- er, TC-7. J Reprod Med 1987;32:17-20.
10. Rodgers K, Cohn D, Hotovely A, Pines E, Diamond MP, diZerega G. Evaluation of polyethylene glycol/polylactic acid films in the prevention of adhesions in the rabbit adhesion formation and reformation sidewall models.
Fertil Steril 1998;69:403-8.
11. Kappas AM, Barsoum GH, Ortiz JB, Keighley MR.
Prevention of peritoneal adhesions in rats with vera- pamil, hydrocortisone sodium succinate, and phos- phatidylcholine. Eur J Surg 1992;158:33-5.
12. Burns JW, Skinner K, Colt MJ, Burgess L, Rose R, Diamond MP. A hyaluronate based gel for the prevention of postsurgical adhesions: evaluation in two animal species. Fertil Steril 1996;66:814-21.
13. Morgera S, Kuchinke S, Budde K, Lun A, Hocher B, Neumayer HH. Volume stress-induced peritoneal endothelin-1 release in continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1999;10:2585-90.
14. Noer RJ. The blood vessels of the jejenum and ileum: a comparative study of man and certain labaratory animals.
Am J Anat 1943;73:293-334.
15. Eade MN. Gut circulation and absorption: A review, Part 1. N Z Med J 1976;84(567):10-4.
16. Lanciault G, Jacobson ED. The gastrointestinal circula- tion. Gastroenterology 1976;71:851-73.
17. Oktar BK, Coskun T, Bozkurt A, Yegen BC, Yuksel M, Haklar G, et al. Endothelin-1-induced PMN infiltration and mucosal dysfunction in the rat small intestine. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G483-91.
18. Jaureguiberry MS, di Nunzio AS, Dattilo MA, Bianciotti LG, Vatta MS. Endothelin 1 and 3 enhance neuronal nitric oxide synthase activity through ETB receptors involving multiple signaling pathways in the rat anterior hypothalamus. Peptides 2004;25:1133-8.
19. Roux S, Breu V, Ertel SI, Clozel M. Endothelin antago- nism with bosentan: a review of potential applications. J Mol Med 1999;77:364-76.
20. Girchev R, Markova P, Vuchidolova V. Influence of non- selective ET(A)/ET(B) receptor blockade on renal func- tion in conscious rats: effects of renal denervation. J Physiol Pharmacol 2004;55:381-9.
21. Chin K, Channick R. Bosentan. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:175-82.
22. Cotter G, Kaluski E, Stangl K, Pacher R, Richter C, Milo-Cotter O, et al. The hemodynamic and neurohor- monal effects of low doses of tezosentan (an endothelin A/B receptor antagonist) in patients with acute heart fail- ure. Eur J Heart Fail 2004;6:601-9.
23. Holm P, Franco-Cereceda A. Haemodynamic influence and endothelin-1 plasma concentrations by selective or non-selective endothelin receptor antagonists in the pig in vivo. Acta Physiol Scand 1999;165:163-8.
24. Paxian M, Keller SA, Baveja R, Korneszczuk K, Huynh TT, Clemens MG. Functional link between ETB recep- tors and eNOS maintain tissue oxygenation in the normal liver. Microcirculation 2004;11:435-49.
25. Braun-Moscovici Y, Nahir AM, Balbir-Gurman A.
Endothelin and pulmonary arterial hypertension. Semin Arthritis Rheum 2004;34:442-53.
26. Ishizawa K, Yoshizumi M, Tsuchiya K, Houchi H, Minakuchi K, Izawa Y, et al. Dual effects of endothelin- 1 (1-31): induction of mesangial cell migration and facil- itation of monocyte recruitment through monocyte chemoattractant protein-1 production by mesangial cells.
Hypertens Res 2004;27:433-40.
