PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

PUBERTE VE

PUBERTE

BOZUKLUKLARI

Normal Pubertal Gelişim

Puberte çocukluktan ergenliğe geçiş dönemidir.

 Cinse ait sekonder seks özelliklerinin belirginleşmesi

 Vücut yağ dağılımında değişiklikler

 İskelet gelişiminde hızlanma

 Boy uzamasında hızlanma

 Kızlarda ovulasyon,

 Erkeklerde spermatogenezin başlaması

 Psikolojik değişiklikler ile karakterizedir.

GONAD

HİPOFİZ HİPOTALAMUS

ADRENAL

BH-IGF-1

Androjenler ADRENARŞ

Testosteron Estrojen GONADARŞ

telarş menarş

spermatogenez ereksiyon ejekülasyon

Pubarş aksiller kıllanma

boy sıçraması

PUBERTAL UZAMA

Hipofiziyel sinir yolu Hipofiziyel sinir

yolu

Hipotalamus

Salgılatıcı ve baskılaıcı hormonlar

Hipofiz portal dolaşımı

Hipofiz bezi

Ön hipofiz

LH FSH

Arka hipofiz

GnRH

Stimülatör uyarı Astroglial Hücreler

Büyüme Fak., IGF1,FGF TGF-α ,TGF-β

PGE2, Nöroglinler

Stimülatör Uyarılar Glutamat

Nöropeptid Y

Kisspeptin/GPR54 Norepinefrin

İnhibitör Uyarılar

GABA Melatonin b-Endorfin

KAL SF1 DAX1 Leptin/R PC1 FGFR1 GPR54 GNRHR HESX1

LHX3 PROP1 SF1 DAX1

FSH-b LH-b

PUBERTE PUBERTE

ÖNCESİ Santral inhibitörler  Güçlü Etki azalıyor

Santral uyarıcılar  Zayıf Güçlü

Negatif geri denetim  Duyarlı Etki azalıyor Gonadotropinler  Düşük Artıyor

Gonad steroidleri  Düşük Artıyor

Pubertal Gelişimin

Genetik/ Moleküler Kontrolü



Kiss1 geni kisspeptini kodlar.



Kisspeptin, reseptörü GPR54’e bağlanır ve GnRH’nın salınımını stimüle eder.



Hipofizden FSH ve LH salgılanır ve

gonadlar aktive edilir.

Gonadotropin Sekresyonu

Somatik matürasyon

Enerji rezervi

Kokular

Sosyal uyarılar

Endokrin Bozucular Aydınlık - Karanlık

ZAMANLAMA

Sosyo-ekonomik koşullar

Coğrafik koşullar Etnik

Genetik Beslenme

KIZ ERKEK

Başlama yaşı (yıl) 10,5 yaş (8-13) 11,5 yaş (9-14)

İlk belirti Telarş evre 2 Testis volüm 4 ml Testis çap 2,5 cm Büyüme hızı (cm/yıl) 9 (Tanner 2-3) 10-11 (Tanner 3-4) Puberte süresi (yıl) 2,4 ± 1,1

Menarş

3,2 ± 1,8

Erişkin boy testis

Normal pubertal gelişim

Evre 1: Meme dokusu palpe edilmez.

Evre 2: Areola altında tomurcuk şeklinde meme palpe edilir.

Evre 3: Areola ve meme dokusunun çapı artar, meme kabarıklığı belli olur.

Evre 4: Meme dokusu büyür, areola meme dokusu üzerinde ikinci bir çıkıntı oluşturur.

Evre 5: Areola geri çekilir ve meme dokusuna katılır, meme başı ve meme dokusu erişkin boyutlara ulaşmıştır.

Kız Puberte Evreleme

Testis volumu 4 ml altındadır.

Testis volumu 4 ml ve üzerindedir (<10ml), skrotum olgunlaşır, penis boyunda belirgin değişiklik izlenmez.

Testis volumu 10-15 ml arasıdır, skrotum

olgunlaşır, penis boyca uzar. Aksiller kıllanma başlar.

Testis volumu 15-20 ml arasıdır, skrotum

olgunlaşır ve pigmentasyonu artar. Penis boyca uzarken kalınlığı da artar. Bıyık ve sakal çıkmaya başlar.

Testis volumu >=20 ml ulaşır. Testisler, penis, skrotum erişkin boyut ve görünümündedir.

Erkek Puberte Evreleme

15-19

≥20 1-3

4-9

10-14

Evre 1: Genital kıllanma yok

Evre 2: Penis kökünde ve skrotumda hafif pigmente, düz uzunca az sayıda kıllanma

Evre 3: Kıllar artar, rengi koyulaşır, mons pubiste de kıllanma vardır

Evre 4: Kıllanma mons pubisi hemen hemen doldurur, kıvrılma artar

Evre 5: Kıllanma kasıklara uzanır, erişkin tipi kıllanma

Evre 1: Genital kıllanma yok.

Evre 2: Az miktarda hafif pigmente, düz ve labia medial kenarında kıllanma

Evre 3: Daha koyu renkli, kıvrılmaya başlar, mons pubiste de kıllanma vardır

Evre 4: Kıllanma artar, mons pubisi hemen hemen doldurur, kıvrılma artar

Evre 5: Kıllanma kasıklara da uzanır, erişkin tipi ters üçgen kıllanma

Kız ve Erkek Pubarş Evreleme

2 3

4 5

ERKEN PUBERTE

 Cinse ait sekonder seks karakterlerinin başlangıcının, normal popülasyon

ortalamasından 2,5 SD önceye kaymasıdır.

KIZ

Telarş evre 2 < 8 Y Pubarş evre 2 < 8 Y Menarş < 10-10,5 Y

ERKEK

Testis 4 ml < 9 Y Pubarş evre 2 < 9 Y

*Kızlarda 7-8 yaş gri zon, erkence puberte.

ERKEN PUBERTE NEDENLERİ

 Gonadotropin bağımlı

(Gerçek/Santral)EP

 Gonadotropin bağımsız

(Yalancı, Periferik) EP

 Kombine EP

 Normal varyant EP

 Prematür telarş

 Prematür pubarş

1)

 Normal puberteyi taklit eder.

 Cinse ait sekonder seks karakterleri gelişir.

 Kızlarda erken (< 8 yaş) meme gelişimi, vajinal akıntı olur. Sonra pubik ve aksillar kıllanma,

periodik vajinal kanamalar

 Erkeklerde bilateral testis boyutlarında erken artma (< 9 yaş 4ml) vardır. Penis boyutlarında yaşa göre artma tespit edilir. Akne, ses

kalınlaşması, pubik aksillar kıllanma, sık ereksiyon vardır

GERÇEK ERKEN PUBERTE

 Büyüme hızı artar, kronolojik yaşa göre hızlı uzar

 İskelet maturasyonu hızlanır, kemik yaşı hızlı ilerler

 1 yıldaki KY artışı/TY artışı > 1,2

 Epifizler erken kapandığı için final boyları genetik potansiyelden kısa kalır.

 Emosyonel değişiklikler olur

 Plazmada gonadotropinler ve cins steroidleri artar

♀: östradiol , ♂ : testosteron

 Vücut salgı bezleri aktive olur, ter kokusu, cilt yağlanması

GERÇEK EP ETYOLOJİ

 İdiyopatik (Sporadik, Ailesel)

 Organik

 Kraniyal tümörler (optik glioma, astrositoma…)

 Hipotalamik hamartom

 Statik ensefalopati (post enfeksiyöz, postanoksik, posttravmatik

 Granülamatöz lezyonlar

 Yapısal anomaliler (Septa-optik displazi, hidrosefali, meningomyelosel)

 Nörokütanöz sendromlar (tuberoskleroz, nörofibromatoz)

 Hipotiroidi

 Düşük doz kraniyal ışınlama

 Dismorfik sendromlar (Kabuki make-up, Russel- Silver, Williams S)

 Nonketotik Hiperglisinemi

Kız santral erken pubertelerde etyoloji genellikle idiopatiktir.

Daha erken başlangıç veya

eşlik eden nörolojik bulgu varsa organik olabilir.

Erkek santral erken pubertelerde organik neden daha sık görülür.

En sık hamartomlara bağlı.

2) GONADOTROPİN BAĞIMLI OLMAYAN ERKEN PUBERTE (YALANCI EP)

KIZLARDA

İZOSEKSÜEL

• Over folikül kisti

• Östrojen salgılayan over yada sürrenal tümörler

• Aromataz fazlalığı

• Mc Cune-Albright Send.

• İatrojenik

HETEROSEKSÜEL

•Konjenital adrenal hiperplazi (21-OH,11-OH,3_β-HSD eks.)

•Virilizan adrenal veya over tümörleri

•Kortizol direnci

•Aromataz eksikliği

•İatrojenik

Mc Cune Albright Sendromu

 Gonadotropinlerin etkilerine aracılık eden G protein alfa subünitte aktive edici mutasyon vardır

 Fazla östrojen üretimi vardır.

 Gonadotropinler baskılıdır.

 Klinikte:

 Yalancı erken puberte, telarş, menarş

 Ciltte cafe au lait lekeleri (unilateral)

 Kemiklerde fibröz displazi

 Endokrin hiperfonksiyonlar: cushing, akromegali, hipertiroidi, hiperPTH, Fosfatüri

ERKEKLERDE

İZOSEKSÜEL

•Konjenital adrenal hiperplazi (21-OH, 11-OH eksikliği)

•Ailevi testotoksikoz

•Mc Cune-Albright sendromu

•Kortizol direnci

•Virilizan testis yada sürrenal tümörler

•Kortizol direnci

•İatrojenik

HETEROSEKSÜEL

•Östrojen salgılayan adrenal , testis, KC tümörleri

•Aromataz fazlalığı

•İatrojenik

2) GONADOTROPİN BAĞIMLI OLMAYAN ERKEN PUBERTE (YALANCI EP)

Virilizan KAH

Erkek periferik puberte prekoks Testis volümleri prepubertal

Pubarş evre 2-3, Makropenis (makrogenitalya)

3) NORMAL VARYANT PUBERTE

a) Prematür Telarş :

 Prepubertal kızda pubertenin diğer bulguları olmadan, tek veya iki taraflı meme büyümesi

 21/100.000 insidans

 İlk 2 yaş içinde sıklıkla görülür.

 4 yaşından sonra görülme sıklığı azalır.

 Somatik gelişmede (uzamada) hızlanma yoktur

 Kemik yaşında ilerleme görülmez



Pubik ve aksiller kıllanma yoktur



Bazal ve uyarılmış gonadotropinler prepubertaldir.



Sıklıkla kendiliğinden geriler, dalgalanma gösterebilir.



Bu hastalar en az 1 yıl gözlenmelidir.



%14 oranında gerçek erken puberteye dönüşebilmektedir.

Prematür Telarş

Prematür telarş patogenez

 Meme dokusunun düşük doz östrojene duyarlılığının artması

 Besinlere östrojen bulaşması

 Overlerdeki follikül kistlerinden geçici östrojen salgılanması

 Obezitenin metabolik sonucu olarak

 Hipotalamus-hipofiz-over aksında geçici FSH stimulasyonu

Sonucu gelişebilmektedir.

Erken meme gelişiminde ayırıcı tanı

b) PREMATURE ADRENARŞ (PUBARŞ)



Kızlarda 8, erkeklerde 9, yaşından önce pubertenin diğer bulguları olmadan

erken pubik ve aksillar kıllanma olmasıdır.



Adrenarş: Normal adrenal bezin pubertesidir.



Pubarş: Aksillar kıllanma ile birlikte olan veya olmayan pubik kıllanma olarak

tariflenir.

Premature adrenarş (PUBARŞ)

 Pubertal gelişimde, normal adrenarş

sürrenal bezden DHEA/DHEA-S artımı sonucu oluşur.

 Prematüre pubarş sürrenal bezlerden veya overlerden androjen salımının erken

artmasına bağlanmaktadır.

 Steroid biyosentezinde rol oynayan

enzimlerden bazılarının erken aktivasyonu sorumlu tutulmaktadır

Premature adrenarş (PUBARŞ)



6 yaşından önce nadirdir



Kız çocuklarında daha sık görülür



Bazen PCOS’un yada non-klasik KAH’ın ön belirtisi olabilir



Boy ve kemik yaşı normal veya hafif ilerlemiş olabilir



DHEAS düzeyi yaşa göre normalin

üstünde olabilir

PUBERTAL JİNEKOMASTİ

 Pubertenin ilk evrelerinde erkeklerde tek veya iki taraflı glandüler meme

dokusunun gelişmesidir.

 Pubertede, artan androjenlerin

östrojenlere dönüşümü sonucunda geliştiği düşünülmektedir.

 Benign bir olaydır.

Jinekomasti ayırıcı tanısı

(Özellikle prepubertal ise!!)

 Kronik KC hastalıkları, üremi

 Adrenal, testiküler tümörler

 HCG salgılayan tümörler (KC,beyin)

 Hipogonadizm, Androjen duyarsızlığı

 Östrojenle bulaşık gıda alımı

 Klinefelter sendromu

 Hipertiroidi

 Prolaktinoma

 Meme tümörleri

 Aromataz fazlalığı (ailesel jinekomasti, OD, XR)

 İlaçlar: antipsikotikler, kardiyovask ilaçlar, uyuşturucu, testosteron antagonistleri

Erken Puberte Tanısal Yaklaşım

Hikaye

 Semptomların başlama yaşı

 Ailede pubertal gelişimin başlama yaşı

 Ailede erken puberte hikayesi

 Bilinen SSS etkileyen hastalık sorgulanması

 Somatik gelişiminde hızlanma sorgulanır

Fizik muayene

 Antropometri (Boy SDS)

 Büyüme hızı (hızlı uzama var mı)

 Kızda meme gelişimi, pubik kıllanmanın Tanner evresi tespit edilir

 Erkekte testis volümleri ve uzatılmış penis boyu ölçümü

 Akne ve ciltte pigmentasyon araştırması yapılmalıdır

 Tiroid muayenesi

 Abdominal muayene (kitle)

 Nörolojik muayene

 Gerekli durumlarda oftalmolojik muayene gözdibi, görme alanı

Erken Puberte Tanısal Yaklaşım

Laboratuar



Bazal LH, FSH



Plazma östradiol (kız), testosteron (erkek)



Tiroid fonksiyon testleri yapılır



GnRH (LH-RH) testi



17-OHP (pubarş ön plandaysa KAH ?)



Serum HCG

Gerçek EP - Laboratuvar Bulguları



Kızlarda : östrojen

Erkeklerde : testosteron düzeyleri artmıştır.



Bazal LH düzeyi artmıştır (> 0,2 mıu/ml).



LH-RH uyarısına pik LH cevabı yüksektir (> 5 mıu/ml.)

LHRH testinde pik LH/FSH oranı > 0,6

* Yalancı EP’de gonadotropinler baskılıdır!

Gerçek erken pubertede radyolojik bulgular



Sol el bilek grafisi: kemik yaşı ileri saptanır



Kızlarda Pelvik USG: Uterus ve overlerin büyüklüğü yaşa göre artmıştır.



Santral erken puberte saptanırsa organik

nedenler açısından Hipofiz ve Kranial MRI

çekilir.

Radyolojik inceleme

Gerekirse ayırıcı tanı için;



Batın USG veya CT (tümör)



Skrotal USG (testis boyutu, tümörü vs)



Beyin MRI (hCG yüksekliği)



İskelet taraması, sintigrafi (Mc Cune

Albright, fibröz displazi )

GERÇEK ERKEN PUBERTENİN TEDAVİSİ

AMAÇ:

 Hızlanmış cinsel maturasyonu, normal puberte yaşı gelinceye kadar baskılamak

 Psikososyal sorunları önlemek

 Epifizlerin erken kapanmasını ve sonuçta olabilecek boy kısalığını önlemek

 Gerçek (santral) erken pubertede LH-RH agonistleri kullanılır.

 Yalancı erken pubertede etyolojiye göre tedavi planlanır.

KIZLARDA

Pubik kıllanma + Meme büyüme +

İzole erken pubik kıllanma

İzole erken meme büyümesi

Kemik yaşı Kemik yaşı Kemik yaşı

İleri değil İleri İleri değil İleri İleri

Prematüre adrenarş

KAH, Androjen salgılayan tm (adrenal, over)

Prematüre

telarş E2 yüksek T₄,TSH normal

LH, FSH GnRH test 3 ayda bir

gözle

3 ayda bir gözle 17-OHP

11-deoksikort Pelvik-abdominal USG

Prepubertal, baskılı cevap

Pubertal cevap

Santral EP Hipofiz- Beyin MRI

Periferik EP

MAS, Over kisti vb.

Pelvik USG Kemik sintig.

E2 yüksek T₄,TSH normal

LH, FSH GnRH test

ERKEKLERDE

Testis

büyümesi ±

pubik kıllanma İzole pubik

kıllanma

Kemik yaşı Kemik yaşı

İleri değil İleri İleri İleri değil

LH, FSH, T prepubertal

LH, FSH düşük T yüksek

T₄,TSH normal LH, FSH, Testosteron

GnRH test

Başlangıç 9 yaşa yakın 3 ay sonra

tekrar değerlendir Prematüre

adrenarş 3 ayda bir

gözle

KAH,

Androjen üreten tm 17-OHP

11-deoxycort Abdominal US

Pubertal

Prepubertal, baskılı

Santral PP

Periferik PP Testotoksikoz, Hipofiz MAS

beyin MRI

LH, T belirgin yüksek HCG yüksek

HCG salgılayan tm SSS, KC

GECİKMİŞ PUBERTE

GECİKMİŞ PUBERTE

 Kızlarda 13 erkeklerde 14 yaşına kadar sekonder seks karakterlerinin

belirmemesidir.

1. Spontan düzelen puberte gecikmesi

2. Puberteyi başlatacak ve sürdürecek işlevler bozulmuş olabilir (hipogonadizm).

Puberte Gecikmesi

Yapısal Puberte Gecikmesi Hipogonadizm

HİPERGONADOTROPİK

Hipogonadizm

HİPOGONADOTROPİK

Hipogonadizm Her iki cinste

Puberte gecikmesinin en sık nedeni

(K%30, E  %65)

GEÇİCİ KALICI

Normosmik Hiposmik

Gecikmiş Puberte

Nedenleri

LH FSH

Testosteron Estradiol

(+)

(+)

Hipogonadotropik Hipogonadizm

Hipergonadotropik

Hipogonadizm

Yapısal Puberte Gecikmesi

Yapısal (Konstütisyonel)

Büyüme ve Ergenlik Gecikmesi



Puberte gecikmesinin en sık nedenidir. (E>K)



Pubertal gelişimin normal bir varyantı



Spontan düzelen geçici bir durumdur



Anne ve babanın pubertal gelişim öyküsünde de yapısal gecikme

vardır.

Yapısal (Konstütisyonel)

Büyüme ve Ergenlik Gecikmesi



2 yaşından sonra büyüme hızları yavaşlar ve boyları 3. persentilin altına iner.



Takvim yaşına göre boy ve kemik yaşı geridir.

KY genelde < 13 yaş



Diğer tüm sistem incelemeleri normaldir.



Puberte spontan ancak gecikmeli başlar, nihai boyları normal sınırlara ulaşır.



Psikolojik etkilenimi olanlara tedavi önerilir.

Yapısal (Konstütisyonel)

Büyüme ve Ergenlik Gecikmesi

Hipogonadotropik Hipogonadizm (gonadotropin eksikliği)

KALLMAN SENDROMU

KALLMANN SENDROMU

 Hipogonodotropik hipogonadizm ve anozmi ile seyreden bir sendromdur.

 Hipogonodotropik hipogonadizmin en sık nedenlerindendir.

 İnsidansı erkeklerde 1/10.000, kızlarda 1/50.000 olarak verilir.

 Koku alma duyusunu sağlayan olfoktor lob ile GnRH salgılayan norönlarda, hipoplazi, aplazi vardır.

 Bu norönların embriyolojik gelişimdeki orijinleri aynıdır

 GnRH ve olfaktor nöronların migrasyonunu sağlayan (anozmin-1) isimli adezyon

molekülünü kodlayan Kal 1 geninde ( Xp22,3 ) defekt vardır.

 Kal 2 (8p12) genindeki defekt otozomal dominant formundan sorumludur

 Anosmi, hiposmi, mikrofallus, yarık damak, böbrek anormallikleri, sensorinöral sağırlık, serebellar ataksi epilepsi, renk körlüğü

 Gonadotropin düzeyleri ve Testosteson düşük

Kallmann Sendromu

Hipogonadotropik Hipogonadizm

(gonadotropin eksikliği)

Hipogonadotropik Hipogonadizm (gonadotropin eksikliği)

Geçici olabilir!

Hipogonadotropik Hipogonadizm

(gonadotropin eksikliği)

Yapısal puberte gecikmesi ve

hipogonadotropik hipogonadizm ayrımı

Yapısal puberte gecikmesi

Hipogonadotropik hipogonadizm

Öykü %50-75 ailede

benzer öykü

%33 Fizik İnceleme Boy kısalığı

Pubarş ~P1

Normal boy, Pubarş (+)

Kriptorşidizm Yok %5-40

Anosmi/hiposmi Yok %30-50 (Kallmann

sendromlu olgular) Spontan puberte (>18 y) Var Yok

KY Geri (<13 yaş) Normal (>13 yaş)

Bazal gonadotropinler ↓ ↓

Uyarılmış gonadotropinler ↓, N ↓

Erkek hipergonadotropik hipogonadizm

(gonadal yetmezlik) nedenleri

Klinefelter Sendromu

 Erkekte birden fazla X kromozomu

 Sıklık 1/1000

 En sık 47 XXY şeklinde

 Uzun boy, Önikoid yapı

 Jinekomasti

 Mental retardasyon

 Davranış bozuklukları ile

karakterizedir. Ekstremiteler uzun

Kulaç boyu - boy > 5cm

Klinefelter Sendromu

 Testis fonksiyonları puberteyi başlatır

 Ancak pubertenin evreleri tamamlanamaz

 Seminifer tubuluslarda disgenezi ve yetersiz testosteron salgılanması vardır.

 Jinekomasti

 Ufak ve sert testisler

 Azospermi gözlenir

 Gonodotropin düzeyleri yüksektir (LH, FSH).

 Gonodotropinler ve HCG ile yapılan uyarılara yetersiz testosteron yanıtı alınır

Kız hipergonadotropik hipogonadizm (gonadal yetmezlik) nedenleri

Kız hipergonadotropik hipogonadizm (gonadal yetmezlik) nedenleri

Klasik Galaktozemi

Turner Sendromu



Kızlarda en sık rastlanan gonadol yetmezlik nedeni



Kız çocuğunda X kromozomunun

birinde tam veya kısmi kayıp (45,X0)



Tüm canlı kız çocuğu doğumlarında

%0.2 -0.5 oranında görülür.

Turner Sendromu

 Kısa boy

 Yele boyun

 Kalkan göğüs

 Meme uçları ayrık

 Cubitus valgus

 Tipik yüz görüntüsü

(strabismus, pitozis, küçük çene yapısı, kulak kepçesi anomalileri)

 Pigmente nevüslerde artma

Turner Sendromu



4. metakarp ve metatarslarda kısalık



Ayaklarda lenfödem (yenidoğan)



Kardiovaskülar anomaliler (aort

koarktasyonu, biküspit aorta, mitral valv prolapsusu)



At nalı böbrek



Üreteropelvik, üreterovezikal darlık

Turner Sendromu

 Gonadlar (overler) fibrotik doku içerir.

 Primer gonadal yetmezliğe bağlı olarak gonadotropinler erken yaşlardan itibaren yüksektir.

 Gonadal seks steroidlerinin yetersiz sentezi sonucu sekonder seks

karakterlerinin yeterince oluşamaması söz konusudur.

Puberte gecikmesinde tedavi



Kızlarda Östrojen ve

Progesteron replasmanı



Erkeklerde testosteron replasmanı



Hipogonadotropik

hipogonadizmde fertilite

tedavisi: FSH, HCG