Sporadik Solid Doku Kanserlerine Genetik Yaklaşım
Dr. Nüket Yürür Kutlay
Bu sunumda Prof.Dr.Ajlan Tükün’ün görselllerinden de yararlanılmıştır
ONKOGEN
vs .
TüMöR SUPRESOR GEN
Mutasyon
Tek doz
Spontan veya Germline
İkinci allelde
Proliferasyon
Tümör Normal
Normal
Tümör
Yok
Onkogen Onkogen
TSG TSG
GTP
GDP GAB1/2 GRB2
SOS SHC
BRA F KRAS
p11 0
p85
MAPK MEK
Akt
mTOR
p21 GSK3 FKH
R casp9 IKK
Bad
Kinaz
Transkripsiyon PI3-K
Hücre büyümesi
IκB
RTKlar:
KIT PDGFR FGFR
P
JNK AP-1 STATs STATs
STATs
STATs P
P P
NF-κB
Hücre yaşaması
ERK ALK
PTEN
RET
ETS?
PTPN11 (SHP2)
PTEN
ATR
ATM
Chk1
NBS1 MRE11 RAD50
BLM
BRCA1 FANCJ
BRCA2
FANCD2
RAD51
p53 mdm2
p11
0 p85
Akt
mTOR
p21 GSK3 casp9
IKK
PI3-K
Cdc2
S fazı kontrolü S fazı kontrolü ve DNA onarımı DNA onarımı
FKH R
Prostat Kanserinde Progresyon Yolağı
Shen M M , Abate-Shen C Genes Dev. 2010;24:1967-2000
Onkojenik mutasyonları
Füzyon
Kromozomal translokasyonlar (TMPRSS2/ERG, EWSR1/X, PAX3-FOXO1)
Delesyonlar/inversiyon (FIP1L1/PDGFRA, EML4-ALK)
Artmış ekspresyon
Amplifikasyon (ERBB2, ERBB1, MYB)
İntragenik mutasyonlar
Reseptör dimerizasyonunun bozulması (ERBB1 delE19, L858R )
İnhibitör bölge mutasyonlar (JAK2 V617F)
Kinaz bölgesi mutasyonları (KIT D816V)
Tedavi Hedefleri
Monoklonal antikorlar (-mab)
Tirozin kinaz inhibitörleri (-nib)
Diğer
F füzyon protein VEGF (Aflibercept) ekzotoksin IL2 (Denileukin diftitox)e Reseptör tirozin
kinaz
ERBB
HER1/EGFR (Cetuximab, Panitumumab) HER2/neu (Trastuzumab)
Diğer
(Solid tümörler) EpCAM
VEGF-A (Bevacizumab)
Diğer
(lösemi/lenfoma)
Lenfoid
CD20 (Ibritumomab, Ofatumumab, Rituximab, Tositumomab), CD52 (Alemtuzumab)
Myeloid
CD33 (Gemtuzumab) Reseptör tirozin
kinaz
ERBBHER1/EGFR (Erlotinib, Gefitinib, Vandetanib) HER1 ve HER2 (BIBW 2992, Lapatinib, Neratinib) RTK clasIII
CKIT ve PGFR (Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Toceranib) FLT3 (Lestaurtinib)
VEGFR (Axitinib,Cediranib,Pazopanib,Regorafenib,Semaxanib,Sorafenib,Sunitin Toceranib, Vandetanib)
Reseptör olmayan tirozin kinaz
BCR/ABL (Dasatinib, Imatinib, Nilotinib) SRC (Bosutinib)
JAK2 (Lestaurtinib)
E E2 ESR1 ESR2
>%50 meme Ca ER(+)
Tamoxifen
Kompetetif ER antagonisti
östrojen reseptörüne bağlanarak, reseptör aracılı etkileri engellemektedir
Meme kanserinde; hormonal tedaviye yanıtın öngörülmesi için tümör
hücrelerinde östrojen ve progesteron reseptörlerinin (ER ve PR)
durumunun saptanması gerekir.
HER2 amplifikasyonu:
primer meme kanserli olguların %15’inde metastatik kanserlerin %25-30’unda
ERBB
AİLESİ
Meme kanseri materyali
(invaziv alan)
ASCO (American Society of Clinical Oncology ) ve CAP ( College of American Pathologists) ortak rehberine göre:
HER2 testlerini yapan laboratuarlar testlerinin güvenilirliğini düzenli olarak kanıtlamak zorundadırlar.
Mutlaka invaziv tümör materyali üzerinde yapılmalıdır.
Başlangıç testi olarak İHK yada FISH seçilebilir.
IHK ile +3 boyanma (invaziv tümör hücrelerinin % 30’undan fazlasında uniform, tüm hücreyi çevreleyen şiddetli boyanma),
FISH ile amplifikasyon (HER2/CEP17≥ 2, HER amp>4)
Trastuzumab (Herceptin) monoklonal antikor
HER2’ye yüksek özgüllüğü olan rekombinant insan monoklonal
antikorudur
ALK fusion
EGFR Mt
delE19, L858R
KRAS Mt
Aynı tanı ve klinik özelliklere sahip hastalar (Evre IV NSCLC)
NSCLC moleküler özelliklerinde bireyler arasındaki heterojenite
39 yaşında kadın
sigara içmiyor, AdenoCa
54 yaşında erkek
sigara içmiyor, AdenoCa 65 yaşında
erkek sigara içen,
Adeno Ca
Erlotinib Gefitinib
Crizotini
b
Crizotin ib
ALK/EML4 ATP
S1
S2
S3 Substrat fosforilasyonu
ALK/EML4
AT P
S1
S2
S3 Substrat fosforilasyonu
İleri evre NSCLC’de tedavi akış şeması:
2009
Moleküler Klinik (PS)
Progresyon
Klinik
Sitolojik
Second line First
line
Sürdürmetedavisi
Bevacizumab or erlotinib or
pemetrexed Pemetrexed or
erlotinib Erlotinib Daha önceki
terapiye bağlı
Algoritmaya
uygun kemoterapi Daha önceki
terapiye bağlı Daha önceki
terapiye bağlı Daha önceki terapiye bağlı first-line kemoterapinin sonu
Platinum/pemetrexed ± bevacizumab Platinum/pemetrexed Platinum/gemcitabine Bevacizumab’a
uygun Bevacizumab’a
uygun değil
Tek ajan kemoterapi Skuamoz
Nonskuamoz Erlotinib
EGFR mut+ İyi PS Kötü PS
Proposed Treatment Algorithm
Advanced-Stage NSCLC & PS 0-1
EFGR ve ALK negatif ve nonskuamoz
EFGR ve ALK negatif ve skuamoz
Bevacizumab
appropriate Bevacizumab inappropriate EGFR
mutasyon +
Erlotinib veya gefitinib İlk sırada
crizotinib
İlk yada ikinci sırada ELM4-ALK +
carboplatin/paclitax el + bevacizumab
veya
cisplatin/pemetrexe d
± bevacizumab
1. cisplatin veya carboplatin
+
docetaxel veya gemcitabine veya paclitaxel
yada2.
cisplatin/vinorelb
± cetuximabine 1. cisplatin veya
carboplatin +
docetaxel veya gemcitabine veya
paclitaxel yada
2. cisplatin/vinorelbine
± cetuximab
