David Møbjerg Kristensen, Ulla Hass, Laurianne Lesne´, et al. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat.
Hum Reprod 2011; 26: 235-44.
İntrauterin Hafif Analjeziklere Maruziyet İnsan ve Ratlarda Erkek Üreme Bozuklukları İçin Bir Risk Faktörüdür.
Kristensen ve ark tarafından hazırlanıp Human Reproduction Şubat 2011‘de yayınlanan bu makalede gebelikte hafif analjeziklerin kullanımına bağlı erkek fetusun üreme sisteminde oluşabilecek değişikliklerden bahsedilmektedir.
Parasetamol ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (aspirin, ibuprofen gibi) gebelikte sıklıkla kullanılan hafif analjeziklerdir. Avrupa ve ABD’de gebelerin yarısından fazlasının gebeliğin herhangi bir döneminde hafif analjezik özellikle de parasetamol kullandığı rapor edilmiştir. 1980’lerde yapılan hayvan çalışmalarında bu ilaçların hafif anti-androjenik etkileri olduğu ve maskülinizasyonu azalttığı gösterilmiş. Pek çok anti-androjenik ilaç hafif analjeziklere benzer şekilde prostaglandin sentezinin potent inhibitörüdür.
Konjenital kriptorşizm, hipospadias, semen kalitesinde ağır bozukluklar gibi reprodüktif problemlerin fetal kaynaklı testiküler disgenez sendromundan kaynaklandığı, bunun da intrauterin testis gelişimindeki aksaklıklardan oluştuğu düşünülmektedir. Rat çalışmaları da erkek üreme organlarının gelişmesi için kritik dönem olan 15.5-17.5 günlerde (insanda 8-14. Hf) oluşabilecek androjen eksikliğinin erkek fetusta kriptorşizm, hipospadias, fertilitede problemlerine ve anogenital mesafede dişilere benzer şekilde azalmaya neden olduğu görülmüş. Ancak androjen eksikliğine neden olan ajanlar ve bunların etki mekanizmaları bilinmiyordu. Son zamanlarda yapılan hayvan çalışmalarında, Leyding hücre fonksiyonunu ve differensiasyonunu bozarak maskülinizasyonu azaltan ilaçların aynı zamanda potent prostaglandin sentez inhibitörü olduğu görülmüş. İnsanlarda da PG sentez inhibitörleri endokrin fonksiyonu bozabilir ve erkek üreme sistemine zararlı olabilir. Yazarlar son zamanlarda artan erkek üreme problemlerinin intrauterin anti-androjenlere maruz kalma ile ilgisi olabileceğini düşünmüşler ve hafif analjeziklerin potansiyel negatif endokrin özelliklerinin araştırılmasına karar vermişler.
Bu öngörü ile Kristensen ve ark. toplam 2297 Finlandiyalı ve Danimarkalı gebe kadına analjezik kullanımı ile ilgili anket uygulamışlar ve 491 kadınla da telefonla gebelikte analjezik kullanımıyla ilgili görüşülmüş. Bu konuda uzman pediatristler tarafından yenidoğanların testis pozisyonları değerlendirilmiş. Danimarkalı kadınlarda kriptorşizm tespit edilen bebeklerin annelerinin % 64.3’ünün analjezik kullandığı ancak sağlıklı bebeklerin annelerinde bu oranın
% 55.5 olduğu görülmüş (OR:1.43). Gebeliğinde çeşitli analjezik kullananlarda ise bu oranın arttığı görülmüş (OR:7.55). İkinci trimesterde analjezik kullanımının riski artırdığı (OR:2.3), asetil salisilik asit için ve ibuprofen için riskin daha yüksek olduğu, parasetamol kullanımında da benzer risklerin olduğu söylenmiş. Yazarlar hastaları kendi içinde hiç analjezik almamış olanlar, 1-2 hafta arasında kullanmış olanlar ve 2 haftadan uzun süreli kullanmış olanlar olarak 3 gruba ayırmışlar. 2 haftadan uzun süre analjezik kullananlarda ve birkaç değişik tipini bir arada kullanan annelerin erkek bebeklerinde kriptorşizm oranı ciddi olarak yüksek bulunmuş. Sonuç olarak Danimarkalı kadınlarda doza bağımlı analjezik kullanımı ile konjenital kriptorşizm arasında bir bağlantı olduğu görülmüş. Özellikle 2. Trimesterde kullanımın riski artırdığı söylenmiş. Bu riskin farklı analjeziklerin kombine kullanımı ile arttığı söylenmiş.
Finlandiyalılarda ise böyle bir ilişki görülmemiş.
Benzer şekilde ratlarda intrauterin analjezik maruziyetinin anogenital mesafe ile testis üzerine etkisi 14.5 gebelik gününde değerlendirilmiş. Ratlarda hafif analjeziklerin intrauterin kullanımının anogenital mesafede kısalmaya neden olduğu ve fetal rat testisinden testosteron oluşumunu ex vivo koşullarda azalttığı görülmüş. Sonuç olarak yazarlar gebelikte analjezik kullanımının süresi ve zamanı ile kriptorşizm riski arasında bir ilişki olduğunu ileri sürmüşler.
Benzer şekilde ratlarda analjezik kullanımının maskülinizasyonu bozmasının bu bulguları desteklendiğini söylemişler. İntrauterin hafif analjezik maruziyetinin erkek üreme problemleri için bir risk faktörü olduğu belirtilmiş.
