Pulmoner embolide biyobelirteçlerin vesağ ventrikül disfonksiyonun prognostik rolü

(1)

Pulmoner embolide biyobelirteçlerin ve

sağ ventrikül disfonksiyonun prognostik rolü

Savaş ÖZSU, Tevfik ÖZLÜ

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Trabzon.

ÖZET

Pulmoner embolide biyobelirteçlerin ve sağ ventrikül disfonksiyonun prognostik rolü

Pulmoner emboli halen yüksek mortalite ve morbiditeye sahiptir. Özellikle hemodinamik durum ve altta yatan hastalık mortaliteyi belirlemektedir. Başvuru anında hipotansiyonu olan hastalar masif pulmoner emboli olarak adlandırılmaktadır ve bu hastalarda hastane içi mortalite %50’ye kadar ulaşmaktadır. Diğer yanda normotansif olarak başvuran hastalarda ise mortalite daha düşüktür ve mortalite oranı, %0-15 arasında değişmektedir. Bu hastalarda mortaliteyi belirleyen en önemli faktörler ise ekokardiyografi ya da bilgisayarlı tomografide saptanan sağ ventrikül disfonksiyonu ve/veya artmış kardiyak enzim seviyesidir. Bu derlemede bilgisayarlı tomografi veya ekokardiyografide saptanan sağ ventrikül disfonksi- yonu ve artmış kardiyak enzim seviyesinin pulmoner embolideki prognostik rolü sunulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Pulmoner emboli, prognoz, sağ ventrikül disfonksiyonu, biyobelirteçler.

SUMMARY

Prognostic role of biomarkers and right ventricular dysfunction in pulmonary embolism

Savaş ÖZSU, Tevfik ÖZLÜ

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Karadeniz Technical University, Trabzon, Turkey.

Pulmonary embolism is morbidity and mortality remain high. The short-term prognosis of pulmonary embolism depends on haemodynamic status and underlying disease massive pulmonary embolism, defined as pulmonary embolism that is associated with systemic hypotension which increases up to 50% in hospital mortality. However, the in-hospital mortality of patients with normal blood pressure pulmonary embolism has been reported to vary from 3 to 15%. Right ventricular dysfunction showed by echocardiography or computerized tomography and elevated cardiac enzymes have been used to determine mortality in these patients with pulmonary embolism. In this article; we reviewed the prognostic value of right ventricular dysfunction as evaluated by echocardiography or spiral computerized tomography, and the prognostic value of increased levels of cardiac markers in patients with pulmonary embolism.

Key Words: Pulmonary embolism, prognosis, right ventricular dysfunction, biomarkers.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Savaş ÖZSU, Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 61080 TRABZON - TURKEY

e-mail: savasozsu@gmail.com

(2)

Pulmoner emboli (PE)’de, hemodinamik durum ve eş- lik eden hastalıklar prognozu belirleyen temel faktörler- dir. PE, başvuru anındaki hemodinamik duruma göre üç şekilde sınıflandırılmaktadır. Hipotansiyonla başvu- ran ve hemodinamisi bozuk olanlar masif PE; hemodinamik olarak stabil, ancak sağ ventrikül disfonksiyonu (SVD) olanlar submasif PE; hemodinamik olarak stabil ve SVD’si olmayan grup ise nonmasif PE olarak adlan- dırılmaktadır. Submasif PE ve nonmasif PE grubundaki hastalar, ayrıca normotansif ya da hemodinamik olarak stabil PE olarak da sınıflandırılmaktadır. Diğer yandan Avrupa Kardiyoloji Derneğinin 2008 yılında yayınlanan PE kılavuzunda; şok ve hipotansiyonla başvuran hastalar yüksek riskli, SVD veya artmış kardiyak enzim seviyesi olan hastalar orta riskli, bunlardan hiçbirisi olmayan hastalar ise düşük riskli olarak sınıflandırılmışlardır.

Bu kılavuzda önemli bir farklılık artık enzim yüksekliği- nin de risk belirlenmesinde dikkate alınmasıdır (1).

PE’li hastaların sadece %5’i masif PE ile prezente ol- makta ve çoğu başvurudan sonra, ilk bir saatte olmak üzere %17-58’i kaybedilmektedir (2-6). Diğer yandan PE tanısı alan çoğu hasta ise başlangıçta normotansif olarak başvurmaktadır ve bu hastalarda mortalite daha düşük; %0-15 arasındadır. Bu hasta grubunda mortaliteyi belirleyen en önemli faktör özellikle ekokardiyografide SVD olmasıdır (7-12). Masif PE’de standart tedavi olarak trombolitik tedavi uygulanmaktadır. Stabil PE’de ise özellikle submasif PE grubunda mortaliteyi azaltmak için trombolitik tedaviye aday hasta grubunu belirlemek amacıyla birçok strateji geliştirilmiştir. Yapılan birkaç çalışmada; özellikle ekokardiyografide SVD’nin saptan- ması ve artmış biyobelirteçlerin (BNP, NT-proBNP ve troponin gibi) seviyesi stabil PE’de kısa süreli mortali- teyle ilişkili bulunmuştur (12-17). Dolayısıyla bu hastalarda risk değerlendirmesinde SVD + yükselmiş biyobe- lirteç kombinasyonunun kullanılmasının trombolitik tedavi seçiminde yol gösterici olabileceği belirtilmektedir.

Bu derlemede son zamanlarda giderek daha fazla sözü edilen bazı kardiyak biyobelirteçler ve SVD’nin PE’nin prognozunun tayininde ve tedavi kararındaki rolünü güncel literatür eşliğinde gözden geçirdik.

TROPONİNLER

Kardiyak enzimler, SVD’yi yansıtan, sağ ventrikülün aşırı yüklenmesine bağlı olarak miyokard kasından sa- lınan ve miyokard hasarını gösteren hayli spesifik ve sensitiv belirteçlerdir. Bu enzimlerin seviyesi, birçok ça- lışmada PE’ye bağlı hastane içi mortalite oranlarıyla ve ekokardiyografide saptanan SVD ile paralellik göster- miştir (8,18-24). Kardiyak troponinler (troponin I, troponin T) PE’de 6-12 saat içinde yükselmekte ve 2-3 gün içinde normal seviyeye ulaşmaktadır (25). Dolayı- sıyla semptom süresi altı saatten kısa süren hastalarda

başlangıçta troponin değeri normal olabilir ve bu hastalara yeniden troponin bakılması gerekebilir. PE dışın- da akut koroner hastalık tablosu, sepsis, akut böbrek yetmezliği, travma, rabdomiyoliz, konjestif kalp yet- mezliği ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı atağında troponinler yüksek seyretmektedir (26).

Literatürde troponinle yapılan çalışmalarda farklı kitler kullanılmıştır ve her çalışmada farklı “cut-off” değerleri belirlenmiştir. Troponin I için 0.06-2 µg/L, troponin T için ise 0.01-0.07 ng/mL, mortaliteyi predikte eden

“cut-off” değerleri olarak belirlenmiştir (27). Sanchez ve arkadaşlarının meta-analizinde; artmış troponin seviyesinin normotansif PE’li hastalarda mortaliteyi 5.2 kat artırdığı bulunmuştur. Diğer taraftan artmış troponin seviyesi, PE ile ilişkili mortaliteyi daha fazla; 9.4 kat artırmaktadır (28). İki farklı meta-analizde, anormal troponin seviyesi olan hastalarda mortalite %15.9-19.7 iken; normal troponin seviyesi olan hastalarda mortalite %3.4-3.7 olarak bulunmuştur (27,29).

Yine artmış troponin seviyesi olan hastalarda advers olay sıklığı %43.6 iken, normal troponin seviyesine sahip hastalarda bu oran %14.7 olarak bulunmuştur (27).

NATRİÜRETİK PEPTİDLER

Nörohümaral aktivasyonun önemli göstergelerinden olan brain natriüretik peptid (BNP) ve N-terminal- proBNP (NT-proBNP), iskemiden kısa bir süre sonra kardiyomiyositlerden sistemik dolaşıma girmektedir.

Yarılanma ömürleri oldukça kısa olan bu belirteçlerden BNP 5-23 dakika içerisinde dolaşımda tespit edilirken, NT-proBNP’nin yarılanma süresi BNP’ye göre beş kat daha uzundur (30). Aslında natriüretik peptidlerle hemodinamik olarak stabil PE’de yapılan çalışmalarda düşük NT-proBNP seviyesinin ayaktan tedavi kriteri ve komplikasyonsuz gidişatın iyi bir göstergesi olduğu so- nucuna varılmıştır. Düşük NT-proBNP (500-1000 pg/mL) seviyesinin negatif prediktif değeri, yapılan ça- lışmalarda oldukça yüksek olup, %97-100 arasında bu- lunmuştur (10,12,31). Kostrubiec ve arkadaşlarının 100 hastayı içeren çalışmalarında, NT-proBNP < 600 pg/mL seviyesine sahip hastaların hiçbirinde ölüm ve komplike durum gözlenmemişken; NT-proBNP > 7600 pg/mL değeri olan hastalarda ise mortalitenin 6.7 kat arttığı saptanmıştır (12). Yüz on hastayı içeren başka bir çalışmada ise, BNP < 21.7 pmol/L bulunmasının, advers olayları dışlamada negatif prediktif değerinin ol- dukça yüksek (%99) olduğu görülmüştür (32). NT- proBNP seviyesi PE dışında kalp yetmezliği, ileri yaş, renal yetmezlik ve kronik akciğer hastalığı gibi birçok durumda yükselebilir (33). Dolayısıyla düşük saptan- ması aslında prognoz açısından daha anlamlıdır.

Diğer taraftan natriüretik peptid pozitif olan hastaların

%46’sında, aynı zamanda troponin seviyesi de yüksek

(3)

bulunmuştur. Oysa troponin pozitif olan hastaların, sadece %4’ünde natriüretik peptid seviyesi negatif bulun- muştur (34). Dolayısıyla troponin seviyesinin spesifisitesi natriüretik peptidlerden daha fazladır. Nitekim Sanchez ve arkadaşlarının meta-analizinde BNP ve NT- proBNP’nin spesifisitesi sırasıyla %70 ve %58 iken; bu oran troponin için %84 olarak bulunmuştur (28). Ancak bu meta-analizde BNP; NT-proBNP, troponin I-T ve BT ve ekokardiyografide saptanan SVD’ye göre mortaliteyi predikte etmede daha değerli bulunmuştur. BNP’nin 9.5 (%95 GA 3.2-28.6); NT-proBNP’nin 5.7 (%95 GA 2.2- 15.1) ve kardiyak troponinin 8.3 (%95 GA 3.6-19.3) kat mortaliteyi artırdığı saptanmıştır. Aynı analizde, ekokardiyografi ve BT’de SVD için spesifisite sırasıyla %57 ve

%56 bulunmuştur (28). Çok merkezli PREP çalışmasın- da da BNP, çok değişkenli analizde; NT-proBNP, troponin I ve ekokardiyografiye göre advers olayları göster- mede daha değerli bulunmuştur (35).

Coutance ve arkadaşlarının meta-analizinde ise BNP seviyesi artmış hastalarda ciddi advers olay (şok, trombolitik gereksinimi, non-fatal rekürrens, kardiyopulmo- ner resüsitasyon, mekanik ventilasyon, katekolamin kullanımı ve embolektomi) %33.2 iken, BNP seviyesi düşük olanlarda bu oran %6.2 bulunmuştur (36).

Klok ve arkadaşlarının meta-analizinde, yüksek BNP seviyesi olan hastalarda SVD %85 iken, BNP seviyesi normal olan hastalarda %12 bulunmuştur (37). Diğer yandan, artmış NT-proBNP seviyesinde SVD %45 iken, normal olan hastalarda %4.5 bulunmuştur. Aynı zamanda artmış natriüretik peptid seviyesi olan hastalarda, SVD riskinin 24 kat arttığı gözlenmiştir (34). BNP için SVD’yi gösteren “cut-off” değerler 90-200 pg/mL iken, NT- proBNP seviyesinin SVD’yi gösteren “cut-off” değerler 500-1000 pg/mL olarak bulunmuştur (38). Dolayısıyla BNP ve/veya NT-proBNP seviyesi düşük çıkan hastalarda ekokardiyografi yapılması çok da gerekli değildir.

DİĞER BİYOBELİRTEÇLER

PE’nin prognoz tayininde son zamanlarda kullanılan di- ğer bir belirteç ise, kalp tipi yağ asidi bağlayan prote- indir (H-FABP). Bu belirteç, lipid oksidasyonu sonucu kalbin enerjisinin %50-80’ini sağlamaktadır. Miyokard hasarı sonucu 90 dakika içinde dolaşımda bulunmakta ve altı saat içinde pik seviyeye ulaşmaktadır. Yüz yedi hastada yapılan çalışmada H-FABP > 6 ng/mL olan hastalarda mortalite oranı %34.5 iken; H-FABP < 6 ng/mL ise mortalite %1.3 bulunmuştur (39). İki farklı çalışmada mortalite açısından H-FABP; troponin T ve NT-proBNP’den daha değerli bulunmuştur (39,40).

Growt diferansiyasyon faktör-15 (GDF-15) makrofaj aktivasyonu sonucu oluşan ve normalde miyokardda bulunmayan bir sitokindir. Daha önce kalp yetmezliği

ve akut koroner sendromda prognostik önemi gösteri- len bu belirteç PE’de de çalışılmıştır. Yüz bir hastada GDF-15 seviyesinin şok, katekolamin ve mekanik ventilasyon gereksinimi gibi komplike durumları ve altı ayın sonundaki mortaliteyi göstermede ekodaki SVD, troponin T ve NT-proBNP seviyesine göre daha değer- li olduğu gösterilmiştir (41).

BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ

Son zamanlarda tanıda yaygın olarak kullanılan bilgisa- yarlı tomografi (BT)’nin ayrıca prognostik önemini araş- tırmak için de çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışma- larda spiral BT’de pulmoner anjiyografiyle sağ ve sol ventrikülün en geniş çapları ölçülmüştür. BT’de RV/LV oranı 0.9-1.5 arasındaki değerler mortalite için anlamlı bulunmuştur (42-49). Ancak bu çalışmaların çoğu ret- rospektiftir ve masif PE’li hastaları da içermektedir. Me- er ve arkadaşlarının yaptığı retrospektif çalışmada RV/LV

> 1.5 olan hastalarda mortalite %17; RV/LV ≤ 1.5 olan hastalarda ise %8 bulunmuştur. Aynı çalışmada pulmoner arter obstrüksiyon indeksinin %40’ın üzerinde olma- sının, mortaliteyi 11.2 kat artırdığı gösterilmiştir (44).

Çok kesitli BT pulmoner anjiyografi ile 431 hastayı içe- ren retrospektif çalışmada ise 30 günlük mortalite RV/LV

> 0.9 olan hastalarda %15.6 iken, RV/LV ≤ 0.9 olan grup- ta %7.7 olarak bulunmuştur (47). Ülkemizden yapılan bir çalışmada ise beklendiği gibi masif PE’li hastalarda nonmasif hastalara göre RV çapı ve RV/LV oranı daha yük- sek bulunmuştur. Yine bu çalışmada RV çapının mortalite için bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır (49).

Yapılan başka bir çalışmada ise BT’de RV/LV > 1 olan hastalarda kardiyak enzim seviyesinin (NT-proBNP ve BNP) daha fazla yükseldiği bulunmuştur (50). Martinez ve arkadaşlarının çalışmasında ise BT’de trombüsü ana pulmoner arterlerde olan hastalarda NT-proBNP seviyesinin daha yüksek olduğu ve bu belirtecin seviyesinin trombüs yükü ile korele olduğu gösterilmiştir (51).

EKOKARDİYOGRAFİ

Transtorasik ekokardiyografi, PE tanısında olduğu gibi tedavi seçiminde, prognoz tayininde, tedavi yanıtını de- ğerlendirmede ve kronik tromboembolik pulmoner hi- pertansiyon gelişimini izlemede de oldukça değerlidir.

Ekokardiyografi, sağ ventrikül fonksiyonunu değerlen- dirmede altın standart bir yöntemdir. Ancak eşlik eden komorbid durumlarda ekokardiyografinin spesifisitesi

%78’lerden %21’lere kadar düşmektedir (1). PE tanılı hastaların yaklaşık %31-70’inde ekokardiyografik olarak SVD saptanmaktadır (7,12,52-55). Literatürde ekokardiyografide SVD’yi tanımlamada görüş birliği ol- madığından farklı parametreler kullanılmaktadır. Sağ ventrikül dilatasyonu, hipokinezi, interventriküler sep-

(4)

tumun paradoksal hareketi, pulmoner arter dilatasyonu ve triküspid yetmezliği SVD’yi tanımlamada sıkça kul- lanılmaktadır (56). Ancak birçok çalışmada SVD’yi ta- nımlamada en sık sağ ventrikül diyastol sonu çapının, sol ventrikül diyastol sonu çapına oranı (RV/LV) kulla- nılmıştır. Genellikle literatürde, RV/LV > 0.6-1 oranları mortalite açısından anlamlı bulunmuştur (9,16,52,54,56). Fremont ve arkadaşlarının 950 hasta- yı içeren retrospektif çalışmalarında RV/LV ≥ 0.9 oranı- nın mortaliteyi 2.6 kat artırdığı bulunmuştur (57).

Ancak bazı çalışmalarda ise ekokardiyografik olarak diyastol sonu ölçülen RV çapını ve RV/LV oranını mortalite açısından anlamlı bulmamışlardır (12,19,54,58,59). Ör- neğin; Kostrubiec ve arkadaşlarının çalışmasında SVD ile mortalite arasında ilişki bulunamamıştır. Bu çalışmada hem yaşayan hem de ölen hastalarda RV çapı ortalama 32 mm bulunmuştur (12). Kjaergaard ve arkadaşları ise stabil PE’de pulmoner arter akselerasyon zamanını mortalite açısından anlamlı bulmuşken, hem RV çapı hem de RV/LV oranını anlamlı bulmamışlardır (58). Öte yandan bazı serilerde ise normal ekokardiyografiye sahip hastalarda hastane içi mortalite %1’den düşük bulunmuştur (7,9,60). Grifoni ve arkadaşları SVD saptanmayan 97 hastanın hiçbirinde ölüm olmadığını rapor etmişlerdir (7).

Özellikle son zamanlarda stabil PE’de biyobelirteç yük- sekliği saptanan hastalarda ekokardiyografi yapılması- nın daha anlamlı olduğu ve eğer SVD saptanırsa bu durumda trombolitik tedavinin düşünülmesi yönünde gö- rüşler de vardır (61).

BİYOBELİRTEÇ ve SVD KOMBİNASYONU Diğer yandan son zamanlarda, özellikle stabil PE’de risk tayininde; ekokardiyografide SVD ile troponin (veya di- ğer belirteçler) kombinasyonunun mortaliteyi belirle- mede daha etkin olduğu anlaşılmıştır. Bu konuda ilk kez 2003 yılında Kucher ve arkadaşlarının yaptığı çalışma- da, ekokardiyografi ve troponin I kombinasyonunun advers olaylar için negatif prediktif değeri (NPD) %96 iken;

spesifisitesi %91 bulunmuştur. Aynı çalışmada ekokardiyografinin NPD’si %96 ve spesifisitesi %95, troponinin NPD’si %61 ve spesifisitesi ise %86 olarak bulunmuştur (13). Binder ve arkadaşlarının çalışmasında; artmış troponin-T seviyesinin tek başına advers olayları 3.7 kat artırmasına rağmen; artmış troponin T seviyesi ekokardiyografik olarak SVD ile kombine edildiğinde riskin daha fazla (10 kat) arttığı bildirilmiştir. Aynı çalışmada NT-proBNP > 1000 ve SVD kombinasyonunun mortaliteyi 12 kat artırdığı saptanmıştır (14). Yirmi sekiz has- tayı içeren Tulevski ve arkaşdaşlarının çalışmasında ise;

BNP > 10 pmol/L ve troponin T > 0.010 ng/mL kombine edildiğinde bu gruptaki hastaların %33’ünün kaybe-

dildiği bulunmuştur (15). Kostrubiec ve arkadaşlarının yaptığı normotansif 100 PE’li hastada ise; troponin-T >

0.07 µg/mL ve NT-proBNP > 600 ng/mL birlikteliğinde mortalite %50 bulunmuştur (12). Retrospektif bir çalış- mada ise; artmış troponin I > 0.1 µg/L ve ekokardiyografide RV/LV > 0.9 kombinasyonu olan olgular, tüm mortalitenin %38’ini oluşturuyordu (16).

Başka bir çalışmada: ekokardiyografide SVD (end-di- yastolik çapı, RV > 30 mm) GDF-15 (> 4600 ng/L), troponin T (≥ 0.04 mg/L) ve NT-proBNP (> 1000 ng/mL) ile ayrı ayrı kombine edilmiştir. Sonuçta en iyi kombi- nasyonun, SVD + GDF-15 (> 4600 ng/L) olduğu ve mortalite ve majör komplikasyonları 17.3 (%95 GA:

5.2-57.8, p< 0.001) kat artırdığı bulunmuştur (41). Bi- zim başvuru anında hemodinamik olarak stabil 108 hastada yaptığımız çalışmada, BT ve ekokardiyografide RV/LV oranları hesaplandı ve NT-proBNP ve troponin T çalışıldı. Troponin T (≥ 0.027 ng/mL) ve NT-proBNP (>

300 fmol/mL) 26.5 (%95 GA: 4.1-169, p< 0.001) kat ile mortaliteyi en fazla artıran kombinasyon olarak bulun- du. Çalışmamızda ayrıca troponin T ≥ 0.027 + SVD (ekoda RV > 30 mm) kombinasyonu ise mortaliteyi 4.8 kat (%95 GA: 1.25-18.5, p< 0.022) artırmaktaydı (62).

Sonuç olarak; biyobelirteçler ve SVD PE’nin gidişatı hak- kında oldukça değerli ipuçları vermekte ve tedavinin yön- lendirilmesinde belirleyici faktörler olarak göze çarpmak- tadır. Ayrıca, ciddi hipoksemi ve görüntüleme yöntemle- rinde yaygın pulmoner arter trombozu saptanan hasta grubunda (submasif PE olasılığı yüksek olan hastalar veya orta riskli hasta grubu) biyobelirteçlere bakılması ve yüksek bulunan olgularda ekokardiyografik incelemenin yapılması daha doğru bir yaklaşım olacaktır. Öte yandan hem ekokardiyografide hem de biyobelirteçlerde kötü prognoza işaret eden eşik değerler konusunda kesin bir görüş birliği olmaması ise önemli bir sorundur.

ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir.

KAYNAKLAR

1. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galie N, Pruszczyk P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the Europe- an Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276-315.

2. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embo- lism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmo- nary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386-9.

3. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, Heinrich F, Grosser KD, et al. Management strategies and determinants

(5)

of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1165-71.

4. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Massive pulmo- nary embolism. Circulation 2006; 113: 577-82.

5. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108: 978-81.

6. Alpert JS, Smith R, Carlson J, Ockene IS, Dexter L, Dalen JE.

Mortality in patients treated for pulmonary embolism. JAMA 1976; 236: 1477-80.

7. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A, Santoro G, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmo- nary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000; 101: 2817-22.

8. Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associ- ated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1632-6.

9. Ribeiro A, Lindmarker P, Juhlin-Dannfelt A, Johnsson H, Jor- feldt L. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism:

right ventricular dysfunction as a predictor of mortality rate.

Am Heart J 1997; 134: 479-87.

10. Pieralli F, Olivotto I, Vanni S, Conti A, Camaiti A, Targioni G, et al. Usefulness of bedside testing for brain natriuretic peptide to identify right ventricular dysfunction and outcome in normo- tensive patients with acute pulmonary embolism. Am J Car- diol 2006; 97: 1386-90.

11. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic role of echocardiography among patients with acute pulmonary embolism and a systolic arterial pressure of 90 mm Hg or hig- her. Arch Intern Med 2005; 165: 1777-81.

12. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R, Szulc M, Kaczynska A, et al. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005; 26: 2166-72.

13. Kucher N, Wallmann D, Carone A, Windecker S, Meier B, Hess OM. Incremental prognostic value of troponin I and echocardi- ography in patients with acute pulmonary embolism. Eur He- art J 2003; 24: 1651-6.

14. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Re- iner C, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation 2005; 112: 1573-9.

15. Tulevski II, ten Wolde M, van Veldhuisen DJ, Mulder JW, van der Wall EE, Büller HR, et al. Combined utility of brain natri- uretic peptide and cardiac troponin T may improve rapid tri- age and risk stratification in normotensive patients with pul- monary embolism. Int J Cardiol 2007; 116: 161-6.

16. Scridon T, Scridon C, Skali H, Alvarez A, Goldhaber SZ, Solo- mon SD. Prognostic significance of troponin elevation and right ventricular enlargement in acute pulmonary embolism.

Am J Cardiol 2005; 96: 303-5.

17. Hsu JT, Chu CM, Chang ST, Cheng HW, Cheng NJ, Chung CM.

Prognostic role of right ventricular dilatation and troponin I ele- vation in acute pulmonary embolism. Int Heart 2006; 47: 775-81.

18. Janata K, Holzer M, Laggner AN, Mullner M. Cardiac troponin T in the severity assessment of patients with pulmonary em- bolism: cohort study. BMJ 2003; 326: 312-3.

19. Pruszczyk P, Bochowicz A, Torbicki A, Szulc M, Kurzyna M, Fi- jalkowska A, et al. Cardiac troponin T monitoring identifies high-risk group of normotensive patients with acute pulmo- nary embolism. Chest 2003; 123: 1947-52.

20. Jimenez D, Diaz G, Molina J, Marti D, Del Rey J, Garcia-Rull S, et al. Troponin I and risk stratification of patients with acu- te nonmassive pulmonary embolism. Eur Respir J 2008; 31:

847-53.

21. Giannitsis E, Müller-Bardorff M, Kurowski V, Weidtmann B, Wi- egand U, Kampmann M, et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary em- bolism. Circulation 2000; 102: 211-7.

22. Douketis JD, Leeuwenkamp O, Grobara P, Johnston M, Söhne M, Ten Wolde M, et al. The incidence and prognostic significan- ce of elevated cardiac troponins in patients with submassive pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005; 3: 508-13.

23. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2545-7.

24. Yardan T, Altintop L, Baydin A, Yilmaz O, Guven H. B-type natriuretic peptide as an indicator of right ventricular dysfunc- tion in acute pulmonary embolism. Int J Clin Pract 2008; 62:

1177-82.

25. Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value of elevated cardiac troponin I levels in acute pulmonary embolism. Am Heart J 2003; 145: 821-5.

26. Lazzeri C, Bonizzoli M, Cianchi G, Gensini GF, Peris A.Troponin I in the intensive care unit setting: from the heart to the heart.

Intern Emerg Med 2008; 3: 9-16.

27. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of tropo- nins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circula- tion 2007; 116: 427-33.

28. Sanchez O, Trinquart L, Colombet I, Durieux P, Huisman MV, Chatellier G, et al. Prognostic value of right ventricular dysfunc- tion in patients with haemodynamically stable pulmonary em- bolism: a systematic review. Eur Heart J 2008; 29: 1569-77.

29. Jimenez D, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M, Marti D, et al. Troponin-based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and me- taanalysis. Chest 2009; 136: 974-82.

30. Mikulewicz M, Lewczuk J. Importance of cardiac biomarkers in risk stratification in acute pulmonary embolism. Cardiol J 2008; 15: 17-20.

31. Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict be- nign clinical outcome in acute pulmonary embolism. Circula- tion 2003; 107: 1576-8.

32. ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, Söhne M, Boomsma F, Mulder BJ, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of ad- verse outcome in patients with pulmonary embolism. Circula- tion 2003; 107: 2082-4.

33. De Lamos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriüretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22.

34. Lega JC, Lacasse Y, Lakhal L, Provencher S. Natriuretic pepti- des and troponins in pulmoanry embolism: a meta-analysis.

Thorax 2009; 64: 869-75.

(6)

35. Sanchez O, Trinquart L, Caille V, Couturaud F, Pacouret G, Me- neveau N, et al. Prognostic factors for pulmonary embolism:

the prep study, a prospective multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 168-73.

36. Coutance G, Le Page O, Lo T, Hamon M. Prognostic value of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Crit Care 2008; 2: R109.

37. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis.

Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 425-30.

38. Kaczynska A, Kostrubiec M, Ciurzynski M, Pruszczyk P. B- type natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Clin Chim Acta 2008; 398: 1-4.

39. Puls M, Dellas C, Lankeit M, Olschewski M, Binder L, Geibel A, et al. Heart-type fatty acid-binding protein permits early risk stratification of pulmonary embolism. Eur Heart J 2007;

28: 224-9.

40. Kaczynska A, Pelsers MM, Bochowicz A, Kostrubiec M, Glatz JF, Pruszczyk P. Plasma heart-type fatty acid binding protein is su- perior to troponin and myoglobin for rapid risk stratification in acute pulmonary embolism. Clin Chim Acta 2006; 371: 117-23.

41. Lankeit M, Kempf T, Dellas C, Cuny M, Tapken H, Peter T, et al.

Growth differentiation factor-15 for prognostic assessment of patients with acute pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1018-25.

42. Collomb D, Paramelle PJ, Calaque O, Bosson JL, Vanzetto G, Bar- noud D, et al. Severity assessment of acute pulmonary embo- lism: evaluation using helical CT. Eur Radiol 2003; 13: 1508-14.

43. Ghuysen A, Ghaye B, Willems V, Lambermont B, Gerard P, Dondelinger RF, et al. Computed tomographic pulmonary an- giography and prognostic significance in patients with acute pulmonary embolism. Thorax 2005; 60: 956-61.

44. van der Meer RW, Pattynama PM, van Strijen MJ, van den Berg-Huijsmans AA, Hartmann IJ, Putter H, et al. Right vent- ricular dysfunction and pulmonary obstruction index at heli- cal CT: prediction of clinical outcome during 3-month follow- up in patients with acute pulmonary embolism. Radiology 2005; 235: 798-803.

45. Contractor S, Maldjian PD, Sharma VK, Gor DM. Role of heli- cal CT in detecting right ventricular dysfunction secondary to acute pulmonary embolism. J Comput Assist Tomogr 2002;

26: 587-91.

46. Quiroz R, Kucher N, Schoepf UJ, Kipfmueller F, Solomon SD, Costello P, et al. Right ventricular enlargement on chest com- puted tomography: prognostic role in acute pulmonary embo- lism. Circulation 2004; 109: 2401-4.

47. Schoepf UJ, Kucher N, Kipfmueller F, Quiroz R, Costello P, Goldhaber SZ. Right ventricular enlargement on chest compu- ted tomography: a predictor of early death in acute pulmo- nary embolism. Circulation 2004; 110: 3276-80.

48. Araoz PA, Gotway MB, Trowbridge RL, Bailey RA, Auerbach AD, Reddy GP, et al. Helical CT pulmonary angiography pre- dictors of in-hospital morbidity and mortality in patients with acute pulmonary embolism. J Thorac Imaging 2003;

18: 207-16.

49. Nural MS, Elmali M, Findik S, Yapici O, Uzun O, Sunter AT, et al. Computed tomographic pulmonary angiography in the as- sessment of severity of acute pulmonary embolism and right ventricular dysfunction. Acta Radiol 2009; 50: 629-37.

50. Vuilleumier N, Righini M, Perrier A, Rosset A, Turck N, Sanc- hez JC, et al. Correlation between cardiac biomarkers and right ventricular enlargement on chest CT in non massive pul- monary embolism. Thromb Res 2008; 121: 617-24.

51. Alonso-Martinez JL, Urbieta-Echezarreta M, Anniccherico- Sanchez FJ, Abinzano-Guillen ML, Garcia-Sanchotena JL. N- terminal pro-B-type natriuretic peptide predicts the burden of pulmonary embolism. Am J Med Sci 2009; 337: 88-92.

52. Kline JA, Zeitouni R, Marchick MR, Hernandez-Nino J, Rose GA. Comparison of 8 biomarkers for prediction of right ventri- cular hypokinesis 6 months after submassive pulmonary em- bolism. Am Heart J 2008; 156: 308-14.

53. Zhu L, Yang YH, Wu YF, Zhai ZG, Wang C; National Project of the Diagnosis and Treatment Strategies for Pulmonary Throm- boembolism investigators. Value of transthoracic echocardiog- raphy combined with cardiac troponin I in risk stratification in acute pulmonary thromboembolism. Chin Med J (Engl) 2007;

120: 17-21.

54. Logeart D, Lecuyer L, Thabut G, Tabet JY, Tartiere JM, Chave- las C, et al. Biomarker-based strategy for screening right vent- ricular dysfunction in patients with non-massive pulmonary embolism. Intensive Care Med 2007; 33: 286-92.

55. Fremont B, Pacouret G, Jacobi D, Puglisi R, Charbonnier B, de Labriolle A. Prognostic value of echocardiographic right/left ventricular end-diastolic diameter ratio in patients with acute pulmonary embolism: results from a monocenter registry of 1,416 patients. Chest 2008; 133: 358-62.

56. Wood K. Major pulmonary embolism: review of a pathophysi- ologic approach to the golden hour of hemodynamically sig- nificant pulmonary embolism. Chest 2002; 121: 877-905.

57. Lodato JA,Ward RP, Lang RM. Echocardiographic predictors of pulmonary embolism in patients referred for helical CT. Ec- hocardiography 2008; 25: 584-90.

58. Kjaergaard J, Schaadt BK, Lund JO, Hassager Cl. Prognostic importance of quantitative echocardiographic evaluation in patients suspected of first non-massive pulmonary embolism.

Eur J Echocardiography 2009; 10: 89-95.

59. La Vecchia L, Ottani F, Favero L, Spadaro GL, Rubboli A, Bo- anno C, et al. Increased cardiac troponin I on admission pre- dicts in-hospital mortality in acute pulmonary embolism. He- art 2004; 90: 633-7.

60. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Tiede N, Krause T, Just H. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography in patients with clinically sus- pected pulmonary embolism. Heart 1997; 77: 346-9.

61. Fengler BT, Brady WJ. Fibrinolytic therapy in pulmonary em- bolism: an evidence-based treatment algorithm. Am J Emerg Med 2009; 27: 84-95.

62. Ozsu S, Karaman K, Mentese A, Ozsu A, Karahan SC, Durmus I, et al. Combined risk stratification with computerized tomog- raphy/echocardiography and biomarkers in patients with normotensive pulmonary embolism. Thromb Res 2010; 126:

486-92.