Böbrek Fonksiyonları
ve
Laboratuvar Testleri-I
Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINER
Yakın Doğu Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı serkan.sayiner@neu.edu.tr
Böbrek
Morfolojisi
Böbrek Morfolojisi
▪ Memeli böbrekleri onbinlerden milyonlara kadar değişen nefron birimleri içerir. Tür büyüdükçe sayı artar.
• Örneğin farelerde ~ 10000, kedilerde ~ 750000, köpekde ~ 300000-700000, fillerde ~ 7000000, insanda ~ 1000000.
▪ Nefronların sayıları progresif olarak fötal gelişim sırasında artar ve doğumda veya doğumdan sonraki birkaç günde tamamlanır.
▪ Köpeklerde doğum sonrası ilk 2 ayda nefron sayıları %5
oranında azalır, lakin glomerular hacim %33 oranında artar.
Kaynak: Wiki
1. Renal piramid (Malpighi piramitleri) 2. Arteria interlobaris
3. Arteria renalis 4. Vena renalis 5. Hilum renale 6. Pelvis renalis 7. Üreter
8. Calices minores renales 9. Capsula fibrosa renalis 10.İnferior renal capsule 11.Superior renal capsule 12.Vena interlobaris
13.Nefron
14.Sinus renalis
15.Calices majores renales 16.Papilla renalis
17.Columna renalis (Bertin sütunları)
Kaynak: Wiki
1. Glomerulus
2. Efferent arteriol 3. Bowman Kapsülü 4. Proksimal Tubül
5. Kortikal toplayıcı kanal 6. Distal Tubül
7. Henle Kulpu 8. Papillar kanal
9. Peritubular kapillarlar 10.Vena arcuata
11.Arteria arcuata 12.Afferent arteriol
13.Jukstaglomerular apart
Kaynak: Wiki
Kaynak: Wiki
Böbrek Morfolojisi
▪ Renal arterler böbreklerin kan tedarikçisidir. İnterlobar ve arcuat arterler olarak kortikomedullar kesişme noktasında ikiye ayrılır.
▪ Böbreklere sağlanan toplam kan hacmi (Renal Blood Flow-RBF) oldukça yüksektir.
• Kardiyak çıkışın ~ % 20’ sini alır ve çoğu kortekse gider.
▪ Plazma akışının belli bir bölümü (Renal plazma flow-RPF) filtre edilir ve glomerular filtrasyon oranı (glomerular
filtration rate-GFR) olarak sonuçlanır.
• Bu filtrasyon fraksiyonudur (FF) ve RPF’ nin ~ % 20-30’ udur.
GFR= RPF x FF
• RBF stabildir. Sistemik kan basıncındaki değişimlerde dahi oto- regüle edilir.
Böbrek
Fonksiyonları
Glomerulus ve Filtrasyon
▪ Glomeruluslar, plazma filtrasyonu ile primitif idrarı toplar ve tubül sistemine iletir.
▪ Filtrasyonun itici gücü kalp orijinli hidrostatik basınçtır; Bowman kapsülünde, plasma proteinlerinin ürettiği onkotik basınç ve
idrarın hidrostatik basıncına karşı gelir.
▪ Filtrasyon limitleri;
• Boyut ve hacim: < 2,5 nm serbestçe diffüze olur. > 3.5 nm artınca filtrasyon sıfıra düşer (albümin gibi).
• Şarj/yük: Negatif yüklü moleküller filtrasyonda geri püskürtülme eğilimindedir (ör. çoğu plazma proteini)
▪ Filtrasyon sonucunda su ve iyonlar serbestçe süzülür, yüksek molekül ağırlıklı proteinler süzülmez.
• Albümin sınır boyutta olduğu için normal böbreklerden minimal düzeyde filtre edilebilir. Primitif idrarda ~ 20-30 mg/L bulunabilir. Bunun yanında bir çok küçük proteinde olabilir ki çoğu tubullerde geri emilir.
Tubül: Geri emilim ve sekresyon
▪ Tubül Bölümleri
• Proksimal Tubül: Kıvrımlı başlar, medullaya doğru düz olarak devam eder. Bu bölümde çoğu çözünen maddeler ve su geri emilir.
• Henle Kulpu: Medulla içinde kıvrım yapar (firkete benzeri), inen ve çıkan henle. Jukstaglomeruler apartta sonlanır. İdrarın
konsantrasyon mekanizması için önemlidir.
• Özellikle çöl alanlarında yaşayan canlılarda daha uzundur.
Bunun yanında köpek ve kedilerde, insan veya domuzlara göre daha uzundur. İnen henlenin su ve üreye karşı geçirgenleği
yüksektir. Çıkan henle suya karşı az geçirgen, NaCl’ e karşı yüksek geçirgendir.
Tubül: Geri emilim ve sekresyon
• Jukstaglomerular Apart: Glomerulusa yakın bölgedir. Afferent ve efferent arteriollerin kesişme noktasındadır ve özelleşmiş hücreler içerir; Makula densa. Kan basıncı düştüğünde veya hiponatremi olduğunda renin salgılanır ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi devreye girer.
• Distal Tubül: Makula densa’ dan uzar ve korteksde toplayıcı tubül ile kesişir. Geri emilim kapasitesi proksimal tubülden
düşüktür (~%5-10 Na ve Cl). Potasyum sekrete edebilir.
• Toplayıcı Tubüller/Kanal: Renal pelvise yön alır. İdrar hacminin ve çözünen madde ekskresyonunun son regülasyonu distal tubül ve toplayıcı tubüllerde gerçekleşir ve hormonlar tarafından
düzenlenir.
Kaynak: Wiki
• Tubüllerin ana fonksiyonu suyun, elektrolitlerin ve küçük molekkülerin geri emilimi; daha az oranda ise iyonlar ve küçük moleküllerin sekresyonudur.
• Sağlıklı hayvanlarda geri emilim baskındır ve çoğunlukla proksimal tubülde aktif ve pasif transport ile gerçekleşir. İleri düzenlemeler distal ve toplayıcı tubülde gerçekleştirilir ve hormonlar tarafından kontrol edilir.
• Son idrar, ultrafiltrattan (primitif idrar) genellikle daha konsantredir. Geri emilim ve sekresyon plazma hacminin muhafaza edilmesi için sürekli devam eden bir süreçtir.
• Normal sağlıklı hayvanlarda tüketilen gıda, su, besinlerin içeriği, çevresel koşullar, fiziksel efor... bağlı olarak iyonlar ve küçük molekkülerin alımı ve
işlenmesi değişim gösterir. Bu nedenle aynı sağlıklı veya hasta hayvanda dahi idrar bileşenleri büyük varyasyonlar gösterebilir (öz. spot idrardaki analit
düzeyleri).
• Glikoz, amino asitler ve düşük molekül ağırlıklı proteinlerin ~%100’ ü proksimal tubülde geri emilir. Glikoz geri emilim kapasitesi (böbrek eşiği) belli sınırlar
içindedir. Köpeklerde 180-220 mg/dL, kedilerde 200-300 mg/dL, atlarda 180-200 mg/dL, sığırlarda ~100 mg/dL’ dir.
• Üre geri emilimi esasen ADH kontrolünde toplayıcı kanalda gerçekleşir. Henle kulpunda sekrete edilebilir. İdrarın konsantrasyon mekanizmasında merkezi rol oynar. Dehidrasyon ve hacim azalmasında (hipovolemi) üre geri emilimi artar.
Kaynak: Wiki
• Elektrolitler çoğunlukla proksimal tubülde geri emilir. Her bir iyonun iç dengesine göre emilim oranı değişmektedir. Normal koşullar altında Na, Cl, Ca, ve fosfatların çoğu ~
%100 geri emilir. K ise daha az oranda geri emilir (özellikle ruminantlarda yüksek diyet içeriği nedeniyle). Geri emilimin düzeyleri fraksiyonel ekskresyon (FE) ile tahmin edilebilir.
• Na geri emilimi çoğunlukla Na/K-ATPase portundan aktif transport ile proksimal tubülde gerçekleşir. Aynı zamanda bu durum amino asitler, glikoz ve diğer anyonların
geçebilmesinede izin verir (co-transport). Na ve Cl iyonları ileri aşamada çıkan henlede Na-K-2Cl co-transportundan da geri emilir. Son olarak distal tubulda hormonal kontrol altında (Aldosteron) geri emilim gerçekleşebilir. Cl, ekstrasellüler ortamda en bol bulunan anyondur. Metabolik asidozisde özellikle bikarbonat - Cl ile yer değiştirir.
• K, proksimal tubülden (~%70), çıkan henleden, distal tubülden ve medullar toplayıcı kanaldan geri emilir. Distal tubül ve kortikal toplayıcı kanaldan ayrıca sekrete edilebilir;
özellikle hiperkalemide (Aldosteron kontrolünde).
• Pi, proksimal tubülde Na-cotransporterlar ile geri emilir. PTH inhibe edebilir.
• Serbest ve kompleks Ca iyonları, glomerulusdan serbestçe filtre edilir. Proksimal tubül ve çıkan henleden çoğunlukla geri emilir (at ve tavşan hariç; yeterli alımda burdan atılır).
• Mg, proteine bağlı olmayan Mg glomerulusdan filtre edilir. Proksimal tubuldan yaklaşık
%25’ i geri emilir. Çoğu geri emilim çıkan henleden olur (~%50-60).
Kaynak: Wiki
• Su, ~%75’i pasif transport ile proksimal tubülden iyonlar ile birlikte geri emilir. İnen Henle kulpunda da geri emilir. Çıkan henle kulpu suya karşı geçirgen değildir. Son geri emilim toplayıcı kanaldan ADH kontrolü altında gerçekleşir.
• Asit-Baz Dengesinin Düzenlenmesi: Kompenzasyonda ana organlardan biri böbreklerdir (diğer akciğerler). Böbrekler protonların elimine edilmesi, bikarbonatın meydana getirilmesini sağlar. Böbrekler karbonik anhidraz enziminden zengindir.
Bu enzim karbondioksit ve suyun bikarbonat ve protonlarına dönüşümünü
katalizler. Birkarbonat iyonlarının ~ % 80’ i proksimal tubülden geri emilir. Tubül hücreleri içinde karbondioksit karbonik anhidraz etkisi ile karbonik aside ve oda bikarbonat iyonları ve protonlarına dönüşür. Protonların tubül lumenine sekrete
edilmesi bikarbonatın muhafazasını ve plazmaya transferini sağlar. Bu olay esasen distal tubülde gerçekleşir.
• Endokrin Fonksiyonlar: İki ana hormon böbrekler tarafından sekrete edilir.
Eritropoetin (EPO) ve kalsitriol (1,25-dihidroksikolekalsiferol). EPO, kemik iliğinde eritrosit üretimini düzenler. Yeni doğanlarda minör seviyede karaciğer
tarafından da sentezlenir. İleri derece böbrek hastalığında EPO sentezi azalır ve anemi ile neticelenen eritrosit üretim yetersizliği ortaya çıkar. 1,25-diOH-D3,
proksimal tubül hücrelerinde 1α-hidrokilaz enziminin katalizlediği reaksiyon ile 25OH-D3’ den sentezlenir. Kronik böbrek yetmezliğinde aktif D3 sentezi azalır.
Bunların dışında Renin, Prostaglandin E2, Bradikinin, natriüretik hormonlar/peptidlerde sentezlenir.
Özetle Böbrek Fonksiyonları
▪ Vücut Sıvı ve Elektrolit Dengesinin Korunması: Su, Na, K, H, HCO3- , Ca, P, Mg
▪ Metabolik Artık ürünlerin uzaklaştırılması: Üre, ürik asit, kreatinin…
▪ İlaçlar, toksinler ve metabolitlerin detoksifikasyonu ve atılımı
▪ Ekstrasellüler sıvı hacminin ve kan basıncının düzenlenmesi:
RAAS, Prostaglandinler…
▪ Hormon sentezi: Aktif Vitamin D, EPO…
▪ Peptit hormonların yıkımlanması: İnsulin, glukagon, kalsitonin…
▪ Küçük molekül ağırlıklı proteinlerin yıkımlanması: Mikroglobülin…
▪ Metabolik Etki: Glikoneojenezis…
Böbrek
Fonksiyon Testleri
Böbrek Fonksiyon Testleri
▪ Böbrek fonksiyonu plazma/serum veya idrar analit
konsantrasyonları ile değerlendirilebilir. Analiz düzeylerinin böbrek ile olan ilişkisi atılımları/eliminasyonlarına bağlıdır.
▪ Serum/plazma kreatinin (Crea) gibi indirekt testler kolay ve hızlı ölçülebilmesine rağmen sensitiviteleri düşüktür. Genelde renal fonksiyonun ~% 75’i kaybedildiği zaman
konsantrasyonları değişime uğrar.
▪ Direkt testler , glomerular filtrasyon, kan akışı veya tubüler geri emilim/sekresyona ilişkin kinetik belirteçlerinin
eliminasyonu esasına dayanır. Klirens kavramına dayanır.
Bu testleri uygulama zor ve zaman alıcı olmasına
rağmen daha erken ve kesin teşhise imkan tanır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
▪ Serum/plazma kreatinin testi hem insan hemde
hayvanlarda böbrek hastalıklarının teşhisi ve izlenmesinde en sık kullanılan testtir.
▪ Serum/plazma üre testide sürekli kullanılır ama ekstrarenal faktörlere bağlı olarakda varyasyon göstermektedir.
▪ Her iki molekülün nerdeyse tamamı glomerular filtrasyon ile uzaklaştırılır. Dolayısı ile böbrek hasarında kan düzeyleri
artmaktadır. Buna rağmen sensitivite düşüktür. Çünkü
böbreklerin fonksiyonel rezervuarı yüksektir ve fonksiyonel
nefron kaybı ile kan düzeylerinin artması orantılı değildir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
▪ Kreatinin
• Kreatin ve kreatin fosfatın (iskelet kası enerji deposu) degradasyonu ile üretilen küçük bir moleküldür.
• Kreatin, glisin, arjinin ve metiyoninden sentezlenir ve son adım karaciğerde şekillenir. Daha sonra kas tarafından alınır ve CK tarafından fosforile edilerek kreatin fosfat sentezlenir. İskelet
kasları total vücut kreatin ve kreatin fosfat havuzunun ~% 95’ ini içerirler. Kreatin fosfat’ ın günlük tahmini iş dönüşümü oldukça sabittir (~% 2).
• Kreatinin, karnivor ve omnivorlarda gıdalarda bulunan kreatin ve kreatininden de köken alabilir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Kreatinin plazmada esasen serbest formda dolaşır ve total vücut suyu içine yayılmıştır.
• Glomerulusdan serbestçe filtre edilir.
• Kediler ve ponilerde geri emilmez, sekrete edilmez.
• Atlarda güçlü olasılıkla sekrete edilir.
• Köpeklerde ya sekresyon gözlemlenmedi yada erkeklerde proksimal tubüllerde çok zayıf sekresyon gözlemlenmiştir.
• İnsan, koyun, tavşan, domuz ve keçide proksimal tubülde aktif transportla sekresyon gerçekleşir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Serum ve plazma örnekleri -20 °C’ de 8 aya kadar dayanabilir.
İdrar örnekleri ise +4 °C’ de 30 güne kadar dayanabilir.
• Özellikle pişmiş et tüketen veya oral kreatin uygulanan kedi ve köpeklerde artış görülür. Tavuk ağırlıklı mamalarla beslenen köpeklerde daha yüksek olur.
• 4 gün susuz bırakılan köpeklerde orta düzeyde arttığı görülmüştür.
• Yorucu ekseriz yapan antremansız köpeklerde önemsiz düzeyde azalmaktadır.
• Evde beslenen köpeklerde, sokak köpeklerine biraz daha yüksektir.
• Glikokortikoid alan köpeklerde plazma düzeyi düşer, idrar düzeyi artar. NSAID’ler, halotan, ACE inhibitörleri plazma düzeyini çok az etkiler veya etkilemez. Furosemid çok az plazma düzeyini artırır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• HPLC referans metot olarak kabul edilir.
• Rutin de Jaffé reaksiyonu (alkalin pikrat) ve enzimatik metodlar kullanılır.
• Enzimatik metodlarda diğerlerine göre daha düşük sonuçlar elde edilir.
• Jaffe reaksiyonunu, serumda yüksek konsantrasyonda glikoz, keton maddeleri, vitamin C, hemoglobin, sefalosporinler ve amino asitler bulunması etkileyebilir.
• Irk, yaş, cinsiyet ve biyolojik ritimler sonuçlarda varyasyona neden olabilir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Üreye göre GFR’ nin değerlendirilmesinde daha spesifiktir. Çünkü üretim ve atılımı nerdeyse sabittir ve ekstrarenal/renal olarak metabolize
edilmez.
• Üre ise birçok böbrek dışı nedenle artış gösterebilir. Ayrıca ürenin belli bir kısmı hayvanın hidrasyon ve glomeruler kan akışına bağlı olarak geri emilebilir.
• Renal hastalıkların değerlendirilmesi için kreatinin düzeyleri tekrarlı ölçümler yapılmak suretiyle değerlendirilmelidir.
• Memelilerde GFR’ nin değerlendirilmesi amacıyla en sık kullanılan
indirekt belirteçtir. Akut ve kronik böbrek yetmezliklerinde kan düzeyleri artmaktadır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Plazma düzeyinin normal çıkması böbreğin normal olmadığını
göstermeyebilir. Çünkü böbrek kütlesinin % 25 fonksiyonel olması plazma
düzeyini normal seviyelerde tutmaya yetebilir. Dolayısı ile endojen Kreatinin Klirensi (GFR direkt testi) daha iyi bilgi vermektedir.
• Birde eksojen uygulama var ve daha hassastır (inulin veya iyoheksol).
• Özellikle şüpheli böbrek hastalığı durumlarında - ki üre ve kreatinin serum düzeyleri normal çıkmışsa - mutlaka klirens değerlendirilmelidir.
Kreatinin Klirensi= (İdrar Kreatinin x İdrar Hacmi/Zaman/kg) : Serum Kreatinin
• İdrar toplamaya başlamadan önce hayvanın mesanesi boşaltılmalıdır.
Bundan sonraki idrar toplanmalı ve zaman kaydedilmelidir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
Plazma Kreatinin ARTIŞI
Primer Renal Hastalıklar Amiloidosis, glomerulosklerozis, polikistik hastalık, üremik kriz, konjenital böbrek yetmezliği,
intoksikasyonlar (arsenik, florid, okratoksin, vit.D), böbrek transplantasyon reddi
Sekunder Renal Hastalıklar Babesiozis, Leptospirozis, Leishmaniazis, Borreliozis, Dirofilariozis gibi.
Ekstra-Renal Hastalıklar Üreteral obstrüksiyon, üroperitoneum
Plazma Kreatinin AZALMASI
Portosistemik şantlar, erken dönem babesiozis, hiperparatirodizm, kaşeksi, böbrek transplantasyonu
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
▪ Üre
• Küçük, suda çözünen, karaciğerde bikarbonat ve amonyumdan sentezlenen (Krebs-Henseleit döngüsü) bir moleküldür.
• Memelilerde N’ un atıldığı esas formdur.
• Sentezlendikten sonra total vücut suyu içine yayılır.
• Glomerulusdan serbestçe filtre edilir ve toplayıcı kanaldan geri emilebilir. Tubüldeki idrar akışı azaldığı zaman geri emilimi artar.
Dolasyısı ile dehidre ve hemorajik hastalarda plazma düzeyleri artar. Hiperhidratasyonda ise tersi olarak plazma düzeyi azalır.
• Bir miktar üre barsağada filtre olabilir. Burda bakterilerce
amonyuma çevrilir ve emilerek tekrar karaciğere gider. Bir diğer önemli amonyum kaynağıda amino asit katabolizmasıdır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Serum yada plazmadan çalışılabilir.
• Hafif hemolizden etkilenmez.
• -20 °C’ de 8 aya kadar dayanıklıdır.
• Yüksek protein içerikli diyetle beslenen hayvanlarda plazma düzeyleri daha yüksektir.
• Düşük protein diyeti ile beslenen ve normal veya azalmış renal fonksiyonu bulunan köpek, kedi, at, koyun ve keçilerde açlık düzeyi daha düşük olabilir.
• Uzun süre açlıkda protein katabolizması sonucunda plazma üre düzeyi artar.
• Bir çok analiz metodu bakteriyel üreaz enzim aktivitesi esasına dayanmaktadır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• BUN ölçüm metodları artık tercih edilmiyor. BUN miktarı üre üzerinden hesaplanabilir.
• BUN (mg/dL) x 2,14 = Üre (mg/dL)
• BUN (mg/dL) x 0,356 = Üre (mmol/L)
• Cinsiyet, yaş, bireysel farklılıklar ve biyolojik ritimlere bağlı olarak çoğunlukla önemsiz farklılıklar gözlenebilir.
• Atlarda bireysel farklılıklar gözlenebilir.
• Koyunlarda yazın kışa göre % 30 daha yüksek olabileceği
bildirilsede, aksi görüşe görem bir değişim olmadığı bildirilmiştir.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
• Plazma üre konsantrasyonun böbrek ilişkili sebepleri kreatinine benzerlik gösterir. Fakat, böbrek dışı nedenlere bağlı olarak da artış veya azalmalar görülebilir.
• Artış: Gastrointestinal hemoraji, uzun süre açlık, sepsis
• Azalma: Tirotoksikozis, azalan renal perfüzyon, portosistemik şantlar, karaciğer yetmezliği, üre döngüsü enzim defektleri.
• Bu böbrek dışı nedenlerden dolayı plazma üre, kreatinine göre daha az spesifiktir.
• Plazma üre diyetin protein içeriği ile direkt ilişkilidir. Dolayısı ile diyetle protein alımının izlenmesi için kullanılabilir.
• Renal hastalıklı sığırların yaklaşık % 30’ unda plazma düzeyi artar. Dolayısı ile kreatinin mutlaka bakılmalıdır.
Glomeruler Fonksiyonun İndirekt Testleri
▪ Uyumsuz Üre ve Kreatinin Sonuçları
Üre Kreatinin
Normal / Erken dönem prerenal azotemi; normal GFR ile artmış üre
• Yüksek protein diyeti, üst gastrointestinal kanalda kanama Azalmış GFR ve azalmış Kreatinin
• Kas kütlerinin kaybı; kaşeksi
Normal / Azalmış GFR ve azalmış üre
• Hepatik yetmezlik, poliüri-polidipsi (kronik renal yetmezlik
yokluğunda), düşük protein diyeti, at ve sığırlarda ürenin bağırsak florası tarafından metabolize edilmesi
Normal GFR ve artmış kreatinin
• Greyhoundlarda normal bir bulgudur (artan kas kütlesi nedeniyle)
Sorularınız?
serkan.sayiner@neu.edu.tr adresine e-posta gönderiniz.
Kaynaklar
▪ ECLINPATH. http://www.eclinpath.com/chemistry/kidney/cystatin-c/ Erişim Tarihi: 8.5.2018
▪ Dahlem DP, Neiger R, Schweighauser A, et al. (2017). Plasma Symmetric
Dimethylarginine Concentration in Dogs with Acute Kidney Injury and Chronic Kidney Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 31(3):799-804. Doi:10.1111/jvim.14694.
▪ Karagül H, Altıntaş A, Fidancı UR, Sel T, 2000. Klinik Biyokimya. Medisan, Ankara
▪ Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML, 2008. Clinical Biochemistry of Domestic Animals, 6th edi. Academic Press-Elsevier
▪ Thrall MA, Weiser G, Allison RW, Campbell TW, 2012. Veterinary Hematology and Clinical Biochemistry, 2nd edi. Wiley-Blackwell
▪ Türk Nefroloji Derneği. http://www.nefroloji.org.tr/folders/file/bobrek_yetmezligi.pdf Erişim Tarihi: 8.5.2018
