171
ÖZ
Amaç: Şiddetli COVİD-19 hastalarında göze çarpan en önemli klinik bulgu endotel hasarıdır. Bu nedenle şiddetli COVİD-19 hastalarına antikoagülanların (heparin gibi) aktif olarak uygulanması önerilmektedir. Bu çalışmada amaç, tedavide kullanılan DMAH doz farlılıklarının, şiddetli COVİD-19 hastaları üzerindeki etkilerini araştırmaktır.
Yöntem: Çalışma, 3. basamak yoğun bakım ünitesinde, retrospektif olarak yapıldı. PCR (Polimeraz zincir reaksiyonu) pozitif (+) hastalar çalışmaya dâhil edildi. Hastaların demografik verileri, hasta- nede ve yoğun bakımda kalış süreleri, yoğun bakım yatışlarının son günündeki laboratuvar değer- leri (D-dimer, CRP, kreatinin), mortalite ile invaziv mekanik ventilatör gereksinimleri kaydedildi.
Grup O: antikoagülan almayan, grup 1: günde 1 doz enoksaparin sodyum: 40 mg (4000 anti-Xa IU’ya eşdeğer), grup 2: günde 2 doz enoksaparin sodyum: 1 mg/kg alan hastalardan oluşuyordu.
Bulgular: Çalışmaya toplam 191 hasta dâhil edildi. Hastalardan %45’i kadın (n:86), %55’i erkekti.
Ortalama yaş 67.6±13.8 olarak bulundu. Hasta sayıları; Grup 0: 12, Grup 1: 90, Grup 2: 89 idi. Grup 0’da 7 günlük mortalite %50, Grup 2’de %22,2, Grup 3’te %23,5 olarak saptandı (p değeri <0,05).
Sonuç: COVİD-19’lu kritik hastada yapılan yakın tarihli bir akciğer diseksiyonu raporunda; pulmoner küçük damarları tıkanma ve mikrotromboz oluşumu gösterilmiştir. DMAH’in profilaktik dozları daha sık kullanılmaktadır. Bazı çalışmalarda, septik hastaların erken teşhis ve spesifik tedaviden yarar sağlayabileceği öne sürülmüştür. Sonuç olarak, mobilizasyonu sınırlı olan ağır COVİD-19 has- talarında DMAH’in tüm dozları morbidite ve mortaliteyi azaltır.
Anahtar kelimeler: COVİD-19, DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin), yoğun bakım ABSTRACT
Objective: The most prominent clinical finding in severe COVID-19 patients is endothelial damage.
For these reasons, active administration of anticoagulants (such as heparin) is recommended to patients with severe COVID-19. The purpose of this study is to investigate the effects of different doses of low-molecular weight heparin (LMWH) on severe COVID-19 patients.
Methods: This study was performed retrospectively in intensive care unit of a tertiary referral hospital. PCR (polymerase chain reaction) positive (+) patients were included in the study. Patients’
demographic data, length of stay in the hospital and intensive care unit, laboratory values (D-dimer, CRP, creatinine) on the last day of intensive care stay , mortality and invasive mechanical ventilator needs were recorded. Group O: consisted of patients not receiving anticoagulants, and Group 1 received a single daily dose of 40 mg enoxaparin sodium (equivalent to 4000 anti-Xa IU), and Group 2 received 2 daily doses of 1 mg/kg enoxaparin sodium.
Results: A total of 191 patients were included in the study. 45% of the patients were female (n: 86), 55% were male. The mean age was found to be 67.6 ± 13.8. Patient numbers; group 0: 12, group 1: 90, group 2: 89. 7-day mortality was 50% in group 0, 22.2% in group 2, and 23.5% in group 3 (p value <0.05).
Conclusion: In a recent lung dissection report in critically ill patient with COVID-19; occlusion of pulmonary small vessels and formation of microthrombosis have been demonstrated. Prophylactic doses of LMWH are used more frequently. Some studies have suggested that septic patients may benefit from early diagnosis and specific treatment. As a result; in severe COVID-19 patients with limited mobilization, all doses of LMWH reduce morbidity and mortality.
Keywords: COVID-19, LMWH (Low molecular weight heparin), intensive care
Şiddetli COVİD-19 Hastalarında DMAH
ID(Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin) Doz Farklılıklarının Etkileri
Effects of Differences in Doses of
Low-Molecular Weight Heparin in Severe COVID-19 Patients
Mine Altınkaya Çavuş Hafize Sav
© Telif hakkı Göğüs Kalp Damar Anestezi ve Yoğun Bakım Derneği’ne aittir. Logos Tıp Yayıncılık tarafından yayınlanmaktadır.
Bu dergide yayınlanan bütün makaleler Creative Commons Atıf-Gayri Ticari 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır.
© Copyright The Society of Thoracic Cardio-Vascular Anaesthesia and Intensive Care. This journal published by Logos Medical Publishing.
Licenced by Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY)
GKDA Derg 2021;27(2):171-4 doi: 10.5222/GKDAD.2021.48343
Cite as: Altınkaya Çavuş M, Sav H. Şiddetli COVİD-19 hastalarında DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) doz farklılıklarının etkileri. GKDA Derg. 2021;27(2):172-5.
Araştırma/Research Article
ID
H. Sav 0000-0001-8435-396X Kayseri Şehir Hastanesi,
Kayseri, Türkiye Mine Altınkaya Çavuş Kayseri Şehir Hastanesi, Kayseri - Türkiye
✉
minealtinkaya@yahoo.com ORCİD: 0000-0003-2584-0463 Received/Geliş: 19.12.2020 Accepted/Kabul: 22.02.2021 Published Online/Online yayın: 03.06.2021Etik Kurul Onayı: Kayseri Şehir Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul onayı alındı (03.09.2020/177).
Çıkar Çatışması: Yazarların çıkar çatışması yoktur.
Finansal Destek: Bu çalışma, herhangi bir fon tarafından desteklenmemiştir.
Hasta Onamı: Retrospektif çalışmadır.
Ethics Committee Approval: Kayseri City Hospital Clinical Research Ethics Committee approval was obtained (03.09.2020/177).
Conflict of Interest: The authors have nothing to disclose.
Funding: This study was not supported by any funding.
Informed Consent: It is a retrospective study.
172
GKDA Derg 2021;27(2):171-4
GİRİŞ
Coronavirüs hastalığı 2019 (COVİD-19) şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CO-V-2), betacoronavirus üyesidir. COVİD-19 salgını ilk olarak Çin’in Hubei eyaleti Wuhan’da görüldü [1]. COVİD-19 ile gelişen akciğer infeksiyonları mortalitesi oldukça yüksek olan ağır ARDS (akut respiratuar distres sendromu)’ye kadar ilerleyebilmektedir. Şiddetli COVİD-19 hastalarında göze çarpan en önemli klinik bulgu endotel hasarıdır ve hastalarında vaskülit görülebilir. Tedavi stratejileri kesin verilere dayanma- makta fakat kanıtlar her geçen gün artmaktadır [2,3]. Uzun süreli immobilizasyon, şiddetli COVİD-19 hasta- larda venöz tromboembolizm (VTE) riskini de artırır.
Bu nedenle şiddetli COVİD-19 hastalarına antikoagü- lanların (heparin gibi) aktif olarak uygulanması öne- rilmektedir [4].
Bu çalışmada amaç, tedavide kullanılan DMAH doz farlılıklarının, şiddetli COVİD-19 hastaları üzerindeki etkilerini araştırmaktır.
GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışma, 3. baamak yoğun bakım ünitesinde, 16 Mart-30 Temmuz 2020 tarihleri arasında yatan has- taların verileri kullanılarak retrospektif olarak yapıldı.
18-85 yaş arası, PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) pozitif (+) hastalar çalışmaya dâhil edildi. PCR negatif hastalar, 18 yaşından küçük olanlar çalışma dışında bırakıldı. Çalışma grupları, yoğun bakıma yatış PO₂/
FiO₂ (horowitz katsayısı) oranı <100 olan ARDS hasta- larından oluşuyordu. Hastalar, antikoagülan dozları- na göre 3 gruba ayrıldı (Grup 0, Grup 1, Grup 2).
Grup 0: antikoagülan almayan, Grup 1: günde 1 doz enoksaparin sodyum: 40 mg (4000 anti-Xa IU’ya eşdeğer), Grup 2: günde 2 doz enoksaparin sodyum:
1 mg/kg alan hastalardan oluşuyordu. Grup 0, Covid- 19 pandemisinin başlarında tedavi stratejilerinin net olarak tanımlanamadığı dönemdeki hastalardan meydana gelmişti.
Hastaların demografik verileri, hastanede ve yoğun bakımda kalış süreleri ve yoğun bakım yatışlarının son günündeki laboratuvar değerleri (D-dimer, C- reaktif protein (CRP), kreatinin), mortalite ile invaziv mekanik ventilatör gereksinimleri kaydedildi.
İstatistiksel analiz için; SPSS versiyon 20 istatistik programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler ve fre- kanslar yüzde oranları ile değerlendirildi. Grupların dağılımı kolmogorov-smirnov testi ile belirlendi.
Assym sig. 0,05’ten büyük değerler normal dağılım, küçük değerler normal olmayan dağılım olarak kabul edildi. Normal dağılım gösteren verilere parametrik testler (T test) uygulanırken, olgu sayısı 30’dan büyük olan ve normal dağılım sergilemeyen verilere non- parametrik testler uygulandı (Mann Whitney U).
Tüm istatistiksel verilerin analizinde p değeri 0,05’ten küçük olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Çalışmaya toplam 191 hasta dâhil edildi. Hastalardan
%45’i kadın (n:86), %55’i (n:105) erkekti. Ortalama yaş 67.6±13.8 olarak bulundu. Hastanede kalış süresi 15.7±10.4 ve yoğun bakımda yatış süresi 9.2±7.6 idi.
Hasta sayıları; Grup 0:12, Grup 1:90, Grup 2:89 idi.
Tablo 1. Bulgular.
Cinsiyet K/E Yaş
Hastane yatış Yoğun bakım yatış CRP
D-dimer Kreatinin Mortalite İMV
Grup 0 (n:12) 7/5 63.9±16.8
11.3±3.4 5±2.7 121.4±128 3187±3350.2
3.4±6.8 6 6
Grup 1 (n:90) 39/51 69.9±13.3
16±12.2 9.5±9.1 96.9±112.9 3929.6±4266.8
1.6±1.5 43 44
Grup 2 (n:89) 40/49 65.8±13.6
15.9±8.9 9.6±6.2 104.1±124.1 4076.6±4913.8
1.6±1.6 48 49
* p değeri <0.05 (Grup 0 ile Grup 1 ve Grup 2 karşılaştırılması), İMV: İnvaziv mekanik ventilasyon, CRP: C-reaktif protein, K: Kadın, E: Erkek.
Total (n:191) 86/105 67.6±13.8 15.7±10.4 9.2±7.6 101.8±118.7 3946.3±4494.8
1.7±2.3 97 99
P değeri 0.61 0.082 0.018*
0.01*
0.774 0.844 0.033*
0.71 0.79
173
M. Altınkaya Çavuş ve H. Sav, Şiddetli COVİD-19 Hastalarında DMAH (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin) Doz Farklılıklarının Etkileri
Gruplar arasında cinsiyet, yaş, CRP, d-dimer, 30 gün- lük mortalite ve invaziv mekanik ventilasyon gereksi- nimi açısından anlamlı bir farklılaşma gözlenmedi.
Grup 1 ve 2 arasında bakılın tüm parametrelerde istatistiksel anlamlı bir farklılaşma gözlenmedi. Grup 0 ile karşılaştırıldıklarında; hastanede yatış, yoğun bakımda yatış, kreatinin değerleri ve 7 günlük morta- litede anlamlı farklılaşmalar bulundu (p değeri <0,05).
Grup 0’ da diğer 2 gruba göre hastanede kalış süresi, yoğun bakımda kalış süresi daha kısa, 7 günlük mor- talite ve kreatinin değerleri daha düşük bulundu (Tablo 1, 2). Grup 0’da 7 günlük mortalite %50, Grup 2’de %22.2, Grup 3’te %23.5 olarak saptandı (Tablo 2). Grup 0’da entübasyon oranı %50, Grup 1’de %48.8, Grup 2’de %55 olarak bulundu. Entübe olan hastaların
%97.9’u 30 gün içinde exitus oldu (Tablo 3).
TARTIŞMA
Enfeksiyon; aşırı trombin üretimi ve fibrinoliziste azalma ile belirginleşen hiperkoagülopatiye neden olabilir, tıpkı COVİD-19 hastalarında olduğu gibi [5]. Ek olarak, şiddetli COVİD-19’da bulunan hipoksi kan viskozitesini artırarak da trombozu uyarır [6].
COVİD-19’lu kritik hastada yapılan yakın tarihli bir akciğer diseksiyonu raporunda, pulmoner küçük damarları tıkanma ve mikrotromboz oluşumu göste- rilmiştir [7].
DMAH antiinflamatuvar etkinliği de olan, DİC (yaygın damar içi pıhtılaşma) ve VTE (venöz tromboemboli)’de
en sık kullanılan antikoagülandır [8]. DMAH’in profi- laktik dozları daha sık kullanılmaktadır. Kanıtlar, VTE’nin yaygınlığının ve genetik risk faktörlerinin etnik popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişti- ğini ve Asya popülasyonlarında (yılda 100.000 kişi başına 21-29 olgu) VTE sıklığının düşük olduğunu gösterdiğinden [9] daha yüksek DMAH dozu Asyalı olmayan şiddetli COVİD-19 hastalarında düşünülebi- lir. Sepsis ile ilişkili DIC için antikoagülan tedavinin etkinliği hâlâ tartışmalıdır [10]. Sepsis yönetimine iliş- kin Japon kılavuzu bile sepsisle ilişkili DIC’de standart tedavi olarak heparin veya heparin analoglarının kul- lanımına karşıdır [11]. Bazı çalışmalarda, septik hasta- ların erken teşhis ve spesifik tedaviden yarar sağlaya- bileceğini öne sürmüştür [12]. Bu çalışmada kullanılan profilaktik ve yüksek dozların uzun dönem mortalite, yoğun bakım yatış süresi ve hastanede kalış süreleri- ni iyileştirmediği gösterildi.
Pıhtılaşma aktivasyonunun dolaylı bir belirteci ola- rak, belirgin şekilde yükselen d-dimerin, daha şiddet- li hasta grubunda (449’dan 161’i, %35.9) heparin tedavisinden yarar gördüğünü göstermiştir [13]. Ağır hastalardan oluşan çalışmamızda, DMAH doz farklı- lıkları ve hiç kullanılmaması d-dimer değerlerinde bir farklılık oluşturmadı. Fakat kreatinin değerleri DMAH kullanılmayan grupta anlamlı yükseksek bulundu. Bu nedenle DMAH’in ağır ARDS hastalarında renopro- tektif etkileri olabileceğini söyleyebiliriz. Erken dönem mortaliteyi yaklaşık 2 kat azalttığı da bulun- muştur.
Fogarty ve ark. [14] Covid-19 hastalarının ağırlıklarına göre dozlarda enoksaparin tromboprofilaksi uygula- dıkları çalışmada, DMAH’in profilaktik dozlarında DİC gelişiminin olamadığını belirtmişlerdir.
Belen-Apak ve ark. [15] DMAH kullanımının, virüsün hücreler ve alt solunum yollarına tutulmasını önledi- ğini belirttikleri çalışmada, minidoz heparin veya DMAH dozlarının (özellikle dalteparin veya tinzapa- rin) profilaktik kullanımını, konakçının viral yükünü azalttığı için önerdiler.
Covid-19 infeksiyonu, vasküler endotel alanında ve pıhtılaşma sisteminde neden olduğu patolojilerle ağır olgularda ölümcül olabilir. Gebelikte hiperkoagü- lasyon eğilimi vardır ve tromboembolik olaylar daha yaygındır. Orta derecede riskli olduğu düşünülen Tablo 2. 7 ve 30 günlük mortalite oranları.
7 günlük mortalite 30 günlük mortalite
Grup 0 (n:12)
%50 (n:6)
%50 (n:6)
Grup 1 (n:90)
%22.2 (n:20)
%47.7 (n:43)
Grup 2 (n:89)
%23.5 (n:21)
%52.8 (n:47)
İMV: İnvaziv mekanik ventilasyon
Tablo 3. İnvaziv mekanik ventilasyon (İMV) ihtiyacı ve mortalite oranları.
İMV Mortalite
Grup 0 (n:12)
%50 (n:6)
%100 (n:6)
Grup 1 (n:90)
%48.8 (n:44)
%97.7 (n:43)
Grup 2 (n:89)
%55 (n:49)
%97.9 (n:48) P değeri
0.79 0.71
174
GKDA Derg 2021;27(2):171-4
hastalarda infeksiyon kritik hâle gelmeden DMAH tedavisine başlamak yararlı olabileceği belirtilmiştir
[16,17].
Çalışmanın sınırlılıkları, retrospektif ve sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılmış olmasıdır.
Sonuç olarak, mobilizasyonu sınırlı olan ağır COVİD- 19 hastalarında DMAH’in tüm dozları erken dönem mortaliteyi azaltır ve renoprotektif etkileri vardır.
KAYNAKLAR
1. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P et all. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implica- tions for virus origins and receptor binding. Lancet.
2020;395(10224):565-74.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8 2. X.H. Yao, T.Y. Li, Z.C. He et all. A pathological report of
three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies, Chinese Journal of Pathology. 2020;49(5):411-7.
3. Chen N, Zhou M, Dong X et all. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coro- navirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-13.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7 4. Shanghai Clinical Treatment Expert Group for COVID-
19. Comprehensive treatment and management of coronavirus disease 2019: expert consensus statement from Shanghai (in Chinese). Chin J Infect Dis. 2020;38.
https://doi.org/10.1142/9789811222078_0027 5. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb
Res. 2017;149:38-44.
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.11.007 6. Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of throm-
bosis by hypoxia. Thromb Res. 2019;181:77-83.
https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.07.013 7. Luo W, Yu H, Gou J et all. Clinical pathology of critical
patient with novel coronavirus pneumonia (COVID- 19). Preprints. 2020, 2020020407.
8. Poterucha TJ, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: do heparins have direct anti-
inflammatory effects? Thromb Haemost.
2017;117(3):437-44.
https://doi.org/10.1160/TH16-08-0620
9. Stein PD, Kayali F, Olson RE, Milford CE. Pulmonary thromboembolism in Asians/Pacific Islanders in the United States: analysis of data from the National Hospital Discharge Survey and the United States Bureau of the Census. Am J Med. 2004;116(7):435-42.
https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2003.11.020 10. Liu XL, Wang XZ, Liu XX et all. Low-dose heparin as
treatment for early disseminated intravascular coagu- lation during sepsis: a prospective clinical study. Exp Ther Med. 2014;7(3):604-8.
https://doi.org/10.3892/etm.2013.1466
11. Nishida O, Ogura H, Egi M et all. The Japanese clinical practice guidelines for management of sepsis and sep- tic shock 2016. Acute Med Surg. 2018;5(1):3-89.
https://doi.org/10.1002/ams2.322
12. Umemura Y, Yamakawa K, Ogura H et all. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific popula- tions with sepsis: a meta-analysis of randomized cont- rolled trials. J Thromb Haemost. 2016;14(3):518-30.
https://doi.org/10.1111/jth.13230
13. Tang N, Bai H, Chen X et all. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe corona- virus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18:1094-9.
https://doi.org/10.1111/jth.14817
14. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C et all. COVID-19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 2020;189:1044-9.
https://doi.org/10.1111/bjh.16749
15. Belen-Apak FB, Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned heparin and low molecular weight hepa- rins inhibit proteolytic activation and cellular internali- zation of SARS-CoV2 by inhibition of host cell protea- ses? Medical Hypotheses 2020;142:109743.
https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109743 16. Demirhan R., İmenoğlu B, Yılmaz E. The effects of hos-
pital organization on treatment during COVID-19 pan- demic. South Clin Ist Euras 2020;31:89−95.
https://doi.org/10.14744/scie.2020.32154
17. Koyuncu K, Sakin Ö, Aktaş H et all. Thromboprophylaxis in Covid-19 Positive Pregnant Women. South Clin Ist Euras. 2020;31(3):281-6.
https://doi.org/10.14744/scie.2020.86548
