224
Dr. Zeynep Karakaş
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
e-posta: zkarakas@istanbul.edu.tr
Anahtar Sözcükler
Alfa talasemi, Genetik, Klinik, Sessiz alfa talasemi taşıyıcı, Ağır alfa talasemi taşıyıcı, Hb H hastalığı, Hb Barts, Hidrops fetalis
HematoLog
2014: 4■1
ERİŞKİN HEMOGLOBİNOPATLERDE İZLEM vE YÖNETİM
Dr. Erdal Kurtoğlu
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Antalya, Türkiye e-posta: erdalkurtoglu@yahoo.com
Anahtar Sözcükler
Erişkin, Hemoglobinopati, Komplikasyon, Talasemi
ÖZET
Talasemide kardiyak komplikasyonlar yaşam süresini belirleyen en önemli faktörlerdir. Kardiyak izlem, hastanın yaşına, demir yüküne ve kardiyak sorunlara bağlı yapılmalıdır. Hastaların düzenli şelasyon almaları çok önemlidir. Talasemi majorlu hastalarda çok iyi şelasyon yapılsa bile endokrinolojik sorunlar ortaya çıkabilmektedir. En belirgin sorunlardan biri büyüme-gelişme geriliğidir. Ayrıca puberte gecikmesi, diabetes mellitus, hipotiroidi, hipoparatiroidizm ve adrenal yetmezlik gelişebilir. Osteoporoz diğer önemli bir komplikasyondur. İnfeksiyonlar açısından hastalar iyi izlenmeli, splenektomize hastalar kapsüllü mikroorganizmalara karşı aşılanmalıdırlar. Uygun transfüzyon uygulanmış ve yeterli şelasyon alan talasemi major hastalarında ergenlik, cinsel gelişim ve fertilite açısından hiçbir sorun ortaya çıkmayabilir; ancak hastaların çoğu demir birikimine bağlı ortaya çıkan hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak infertildir.
Talasemi hastaları tromboembolik olaylar açısından da risk altındadırlar, özellikle splenektomize hastalarda tromboembolik olaylarda artış söz konusudur.
GİRİŞ
Düzenli ve yeterli kan transfüzyonu talasemi hastalarının tedavisindeki en önemli yaklaşımdır. Kanın en önemli görevi eritrositler aracılığıyla dokulara yeterli miktarda oksijen taşımaktır. Anemik hastalarda bu oksijen taşıma görevi aneminin derecesine bağlı olarak aksar. Dolayısıyla yeterli ve düzenli
TOLOJİ DERNEĞİ
kan transfüzyonu hastaların normal vücut fonksiyonlarını yerine getirmeleri açısından çok önemlidir.
KARDİYAK KOMPLİKASYONLAR
Kardiyak komplikasyonlar yaşam süresini belirleyen en önemli faktörlerdir.
Kardiyak sorunların tam anlamıyla mekanizması halen tam anlaşılamamış olmasına rağmen, kronik anemi, demir birikimi, pulmoner hipertansiyon, perikardit ve myokardit multifaktöriyel olarak bu komplikasyona katkıda bulunmaktadırlar. Dolayısıyla oldukça farklı bir yelpazede gelişen komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır (1).
Onbeş yaş üzeri yetersiz kan transfüzyonu ve demir şelasyonu uygulanan hastalarda, yüksek hemoglobin düzeyi elde etmek amacı ile sık transfüzyon alıp yeterli demir şelasyonu yapılmayan hastalarda ve karaciğer demir konsantrasyonu biyopsi ile 15 mg/g veya MRI ile eşdeğer bir rakam elde edilen hastalarda kardiyak komplikasyonların varlığı akla getirilmelidir (2).
Kardiyak komplikasyonlar, nefes darlığı, ortopne, paroksismal nokturnal dispne, pretibial ödem, akut akciğer ödemi, aritmiler ve ciddi kalp yetmezliği şeklinde ortaya çıkabilir. Spesifik bir EKG bulgusu yoktur. Benzer şekilde holter monitörizasyonu da tipik bir bulgu vermez (1). Ekokardiyografi bulguları arasında sistolik fonksiyon bozukluğu, kalp boyutlarında değişiklik ve myokardial kalınlıkta artma sayılabilir. Ancak bu bulgular kardiyak semptomlar ortaya çıkana kadar saptanamaz. Kalpteki demir birikiminin yol açtığı kardiyak hasarı en iyi şekilde gösteren tetkik T2* MRI olarak kabul edilmektedir (3,4).
Kardiyak izlem, hastanın yaşına, demir yüküne ve kardiyak sorunlara bağlı yapılmalıdır. Demir yükü az ve kardiyak yakınması olmayan hastalarda yılda bir, riskli hastalarda yılda 2 veya daha fazla kontrol yapılabilir. Kardiyak sorunu olan hastalarda Hb değeri 10-11 g/dL düzeyinde tutulmaya çalışılmalıdır.
Hastaların düzenli şelasyon almaları da çok önemlidir. Demir yükü fazla olan ve kardiyak sorunları olan hastalarda kombinasyon tedavisi önerilir.
Deferoksamin ve deferipron kombinasyonu ilk planda düşünülmelidir. Bunun yanı sıra hastalara beta-bloker, düretik, digoksin gibi kardiyak ilaçlar da ihtiyaca göre kullanılabilir (5).
ENDOKRİNOLOJİK PROBLEMLER
Talasemi majorlu hastalarda çok iyi şelasyon yapılsa bile endokrinolojik sorunlar ortaya çıkabilmektedir. Ortaya çıkan en belirgin sorunlardan biri büyüme-gelişme geriliğidir (6). Çocukluk çağında yapılan transfüzyonların etkinliğinin, büyüme-gelişme, kas kitlesi ve kilo üzerinde etkisi olduğu bilinmektedir. Yetersiz transfüzyon, erişkin döneme ulaşıldığında yaşıtları ile arasında belirgin bir fark olmasına neden olmaktadır. Ancak yetersiz transfüzyon tek başına etkin bir faktör değildir. Çünkü yeterli transfüzyon alan hastalarda da gelişme geriliği görülmektedir. Büyüme-gelişme geriliğinin diğer nedenleri arasında yetersiz demir şelasyonu, hipatalamo- pituiter aks bozukluğu, deferoksamin kullanımı sayılabilmektedir (1).
Büyüme-gelişme ile ilgili sorunlar ergenlik ve öncesi dönemde tanımlanarak
çözüme kavuşturulmalıdır. Erişkin dönemde uygulanacak tedaviler etkisizdir.
Puberte gecikmesi erkek ve kız hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Geniş kapsamlı bir çalışmada erkeklerin %16’sında, kızların ise %13’ünde pubertede gecikme saptanmıştır (7). Bu tür hastaların erken tedavisi için düzenli olarak izlenmesi ve gerektiği durumlarda da endokrinolojik ve jinekolojik konsültasyonların yapılması uygundur.
Diğer bir endokrinolojik problem diabetes mellitustur (DM). Çocukluk çağında başlayıp erişkin dönemde devam edebileceği gibi erişkin dönemde de ortaya çıkabilir. Vücuttaki demir birikimi, yetersiz şelasyon DM’ye yol açabilir.
Erişkin dönemdeki DM hastalarının kan şekerleri düzenli olarak izlenmeli ve endokrinolojik konsültasyonları yapılmalıdır. Kan şekeri normal olan hastaların da aylık düzenli açlık kan şekeri izlenmeli, şüpheli durumlarda oral glukoz tolerans testi yapılmalıdır. En önemli noktalardan biri de hastaların şelasyonunun yeterli düzeye ulaştırılmasıdır. Yüksek demir yükü, hem var olan DM’nin kontrolünü zorlaştırır hem de hastayı artan bir oranda DM hastası olma riskine sürükler.
Hipotiroidizm, talasemi major hastalarında rastlanan bir problemdir (8,9).
Serum ferritin düzeyi ile tiroid disfonksiyonu arasında ilişki saptanmıştır (10).
Bu nedenle yılda en az iki kez hastaların tiroid hormon düzeyleri kontrol edilmelidir. Sorunlu hastalar endokrinoloji bölümüne yönlendirilmelidir.
Diğer taraftan özellikle tiroid fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkin şelasyon yapmaya özen gösterilmelidir.
Ayrıca hipoparatiroidizm ve adrenal yetmezlik gibi endokrinolojik sorunlar da daha az oranlarda görülmektedir. Özellikle hipokalsemisi, hiperfosfatemisi olan, yüz, el, ayak ve bacaklarda uyuşma ve krampları olan hastalarda hipoparatiroidizmden şüphelenilmeli ve hormon düzeylerine bakılmalıdır.
Yılda 2 kez, hormonal sorunu olmayan hastalarda endokrinolojik inceleme yapılmalı, sorun saptanan hastalarda ise daha yakın izlem gerçekleştirilmelidir.
Bu açıdan erişkin hastaların bir endokrinolog tarafından izlenmesi uygundur.
OSTEOPOROZ
Yeterli ve uygun kan transfüzyonunun yapılmaya başlanmasıyla kemik deformitelerinin büyük ölçüde önüne geçilebilmiştir (11). Ortaya çıkan deformitelerin erişkin dönemde düzelmesi olası değildir. Yetersiz transfüzyonun yol açtığı kemik iliği hiperaktivitesi, kemiğin incelmesine ve kolay kırılmasına yol açmaktadır. Kemik sorunlarının oluşmasında, hipogonadizm, yetersiz transfüzyon, yetersiz şelasyon, DM ve hipoparatiroidizm gibi birçok faktör rol oynamaktadır. Her hastada farklı faktörler, farklı oranlarda rol oynamaktadırlar. Diğer bir kemik sorunu osteoporozdur. Yaş ortalamasının 27 olduğu bir hasta grubunda osteoporoz oranı %51 bulunmuştur (12).
Erkek hastaların genellikle femur ve lumbar vertebraları etkilenirken, kadın hastaların vertebraları etkilenmektedir.
Yeterli şelasyonun yanı sıra hastalara D vitamini replasmanı yapılmalı, yılda en az 1 kez kemik dansitometresi ölçülmelidir. Ayrıca kalsiyum replasmanı, fiziksel aktivite programları ve gerekli durumlarda bifosfonatlar ve benzeri ilaçlar uygulanmalıdır.
TOLOJİ DERNEĞİ İNFEKSİYON
Talasemi hastaları kan almalarına bağlı olarak kan yolu ile bulaşan hepatit B, C, AIDS ve malarya gibi hastalıklara maruz kalmaktadırlar. Bu hastalıkları önlemede en önemli yol güvenli kan temini ve kanların serolojik testlerinin iyi yapılmasıdır. Hepatit B ve C virüsleri sessiz taşıyıcılıktan siroza varan bir yelpaze içinde karaciğer sorunlarına yol açabilirler. Bazı serilerde %20-35 oranlarında hepatit C pozitifliği bildirilmiştir (13,14). Hepatit B pozitifliğinin oranı %6 civarında bildirilmiştir. AIDS ise çok daha ciddi bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkabilir. Bu nedenle hastaların en az yılda 2 kez serolojik testleri yapılmalı ve sonuçlara göre sorun saptanan hastalar infeksiyon bölümü ile konsülte edilmelidir.
Talasemi hastalarının splenektomize olanları özellikle bazı mikroorganizmalara karşı (S. pneumonia, N. meningitidis ve H. influenzae) savunmasızdırlar. Çünkü bu mikroorganizmalar kapsüllüdür ve normalde dalak tarafından fagosite edilerek kandan uzaklaştırılırlar. Splenektomize hastalar bu mikroorganizmalara karşı aşılanmalıdırlar. Aşılama işlemi 5 yılda bir tekrarlanmalı ve bağışıklığın devamı sağlanmalıdır.
Yersinia türü bakteriler demir yükü fazla olan hastalarda infeksiyona neden olmaktadırlar. Normalde bu mikroorganizmanın patojenitesi azdır ve etkin olmak için bulunduğu ortamda çok fazla miktarda demire gereksinim duyar.
Özellikle deferoksamine bağlı demirin varlığında etkili olurlar (15). İnfeksiyon karın ağrısı, ishal, kusma, ateş ve boğaz ağrısı ile seyreder. Daha sonraki aşamada bağırsak rüptürü gelişebilir. Bu şekilde hastaneye gelen hastalarda deferoksaminle şelasyona hemen son verilmeli ve uygun antibiyotiklerle tedaviye başlanmalıdır.
FERTİLİTE
Uygun transfüzyon uygulanmış ve yeterli şelasyon alan talasemi major hastalarında ergenlik, cinsel gelişim ve fertilite açısından hiçbir sorun ortaya çıkmayabilir. Ancak hastaların çoğu demir birikimine bağlı ortaya çıkan hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak infertildir (16). Talasemi intermedia hastalarında ise hipofiz ve gonadlar arasındaki etkileşim sağlam olduğu için bu hastaların üreme yeteneği vardır. Hastalarda ergenlik gecikmesi görüldüğü durumlarda mutlaka endokrinoloji uzmanı ile iletişime geçilmelidir.
Hastaların büyük çoğunluğunda gonadlar etkilenmediği için, dışardan ilaçlarla indüklenmeleri üreme fonksiyonunu yerine getirmelerini sağlayabilir.
Gebelik öncesi hastaların demir yükünü azaltmaya yönelik yoğun bir şelasyon uygulanmalıdır. Gebelik sırasında hastaların transfüzyon gereksinimi artabilir. Şelatörlerin özellikle ilk trimesterde kullanımı teratojenik olabilir.
Hastaların kullandığı diğer ilaçlar da gebelik sırasında gözden geçirilmeli ve teratojenik potansiyeli olanlar kesilmelidir.
TROMBOEMBOLİZM
Talasemi hastaları, tromboembolik olaylar açısından risk altındadırlar.
Yapılan çalışmalarda arteriyal emboli ve pulmoner emboli yaklaşık %4
civarında bulunmuştur (17,18). Tromboembolik olayların yarısını serebral emboliler oluşturken, pulmoner emboli, mezenterik/portal emboli ve derin ven trombozu sırası ile takip eder. Splenektomize hastalarda tromboembolik olaylarda artış söz konusudur.
Tromboembolik olay geçiren ve risk altında olan hastalara antikoagülan tedavi uygulanmalıdır.
Kaynaklar
1. Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Weatherall DJ. Disorders of Hemoglobin. New York, NY: Cambridge University Press; 2009.
2. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia.
Blood. 1997;89:739-761.
3. Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. Physiology and pathophysiology of iron myocardiopathy in thalassemiamajor. Ann NY Acad Sci. 2005; 1054:386-395.
4. Pennell DJ. T2* magnetic resonance and myocardial iron in thalassemia. Ann NY Acad Sci. 2005; 1054:373-378.
5. Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, TAher A. Talaseminin Klinik Yönetim Rehberi. İstanbul, Türkiye: Promat Basım; 2011.
6. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalasseamia Syndromes. 4th ed. Oxford-Blackwell Science; 2001.
7. Italian working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases.
Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassemia majör.
Clin Endocrinol. 1995;42:581-586.
8. Lassman MN, O’Brien PT, Pearson HA. Endocrine evaluation in thalassemia major.
Ann NY Acad Sci. 1974; 232:226.
9. Flynn DM, Fairney A, Jackson D, Clayton BE. Hormonal changes in thalassemia majör. Arch Dis Child. 1976; 51:828-836.
10. Jensen CE, Tuck SM, Old J. Incidence of endocrine complications and clinical disease severity related to genotype analysis and iron overload in patients with beta-thalassemia. Eur J Hematol. 1997; 59:76-81.
11. Johnston FEi Roseman JM. The effects of more frequent transfusions upon bone loss in thalassemia majör. Pediatr Res. 1967; 1:479-483.
12. Jensen CE, Tuck SM, Agnew JE. High prevalence of low bone mass in thalassaemia majör. Br J Haematol. 1998; 103: 911-915.
13. Cunnigham MJ, Macklin EA, Lenfeld EJ, Cohen AR. Complications of beta thalassemia majör in North america. Blood2004; 104:34-39.
14. Singh H, Pradhan M, Singh RL. High frequency of hepatiti B virüs infection in patients with beta thalassemia receving multiple transfusions. Vox Sang. 2003;
84(4):292-299.
15. Green NS. Yersinia infections in patients with homozygous beta-thalassemia associated with iron overload and its treatment. Pediatr Hematol Oncol. 1992; 9:
247-254
16. Chatterjee R, Katz M. Reversible hypogonadotrophic hypogonadism in sexually infantile male thalassaemic patients with transfusional iron overload. Clin Endocrinol. 2000;53(1):33-42.
17. Zurlo MF, De Stefano P, Borgna-Pignatti, et al. Survival and causes of death in thalassemia majör. Lancet. 1989; ii:27-30.
18. Michaeli J, Mittelman M, Grisaru D, Rachmilewitz EA. Thromboembolic events in beta thalassemia major: an Italian multicenter study. Acta Haematol. 1992;87:71-74.
