T.C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI
BEHÇET HASTALARINDA SİTOKROM P450 2C (CYP2C9 VE CYP2C19) VE P-GLİKOPROTEİN GENETİK POLİMORFİZM VE
AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ
Dr. Mustafa Tuğrul GÖKTAŞ
TIBBİ FARMAKOLOJİ UZMANLIK TEZİ
ANKARA 2013
T.C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI
BEHÇET HASTALARINDA SİTOKROM P450 2C (CYP2C9 VE CYP2C19) VE P-GLİKOPROTEİN GENETİK POLİMORFİZM VE
AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ
Dr. Mustafa Tuğrul GÖKTAŞ
TIBBİ FARMAKOLOJİ UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Ümit YAŞAR
ANKARA 2013
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmam boyunca çok değerli bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, bilimsel anlamda yetişmemi sağlayan ve çalısmalarımın her aşamasında destek ve yardımlarını hiçbir zaman esirgemeyen danışman hocalarım Sayın Prof. Dr. Ümit Yaşar ve Prof. Dr.
Atilla Bozkurt’a en içten dileklerimle teşekkürlerimi sunarım.
Eğitimim süresince bilgi birikimleri, tecrübeleri ve görüşlerinden faydalandığım Sayın Prof. Dr. Melih Babaoğlu’na ayrıca sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Uzmanlık egitimim boyunca yetişmeme olan değerli katkılarından dolayı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı’nın tüm değerli hocalarına da teşekkür ederim.
Tezimin oluşması esnasında desteklerini esirgemeyen ve hastaların toplanması sırasında tüm imkanlarını kullanmamızı sağlayan başta emekli Sayın Prof. Dr. Meral Çalgüneri’ye, Doç. Dr. Ali Akdoğan’a ve Dr. Levent Kılıç’a da en içten teşekkürlerimi sunarım. Uzmanlık egitimim süresince birlikte çalıştığım Farmakoloji Anabilim Dalı araştırma görevlisi arkadaşlarıma ve tezimin oluşması sırasında büyük bir özveri ile yardımcı olan Dr. Özgür Karaca’ya teşekkür ederim.
Benden maddi manevi desteklerini esirgemeyen eşime ve aileme de en içten teşekkürlerimi sunarım.
ÖZET
Göktaş, M.T., Behçet Hastalarında P-glikoprotein ve Sitokrom P450 2C (CYP2C9 ve CYP2C19) Genetik Polimorfizm ve Aktivitelerinin İncelenmesi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, Uzmanlık tezi, Ankara, 2013. Behçet hastalığı (BH) tekrarlayan ağız- genital ülserler ve göz bulgularıyla seyreden sistemik bir vaskülittir. BH’nin etyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. BH’ye eğilimde genetik komponentin yanı sıra çevresel faktörlerin de etkisi vardır. CYP enzimleri ilaç metabolizmasından sorumlu olan büyük bir enzim grubudur. Bu enzimlerden CYP2C9 klinikte kullanılan oral antikoagülanlar, oral antidiyabetik ilaçlar, losartan gibi selektif anjiyotensin II reseptör antagonistleri metabolize etmektedir. CYP2C9 enzimi genetik olarak polimorfizm gösterir ve fonksiyonel önemi gösterilmiş en önemli varyantlar CYP2C9*2 ve CYP2C9*3’tür. CYP2C19 enzimi, proton pompa inhibitörleri, bazı antiepileptikler gibi klinikte yaygın olarak kullanılan birçok ilacın metabolizmasında rol almaktadır. CYP2C19 için günümüzde tanımlanmış 28 alel vardır. Bunların önemli bir kısmı enzim aktivitesinde azalmaya (*2,*3,*11,*13, …) yol açarken yeni tanımlanmış bir alel olan CYP2C19*17 enzimin metabolik kapasitesinde artışa sebep olmaktadır. Sitokrom P450 enzimlerinin fenotiplemesi için pek çok belirteç ilaç kullanılmaktadır. CYP2C9 enzim aktivitesini ölçmek için losartan, CYP2C19 fenotiplemesi için ise lansoprazol belirteç ilaç olarak önerilmiştir. P-glikoprotein (P-gp) pek çok dokuda eksprese edilen, ilaçların biyolojik membranlardan geçişinden sorumlu olan ATP bağlayıcı kaset (ABC) üst familyasının bir üyesidir.
Aralarında çeşitli antineoplastikler, antiaritmikler, antihipertansifler gibi sık kullanılan ilaçların da bulunduğu birçok ilaç molekülü P-gp substratı olma özelliği gösterir. ABCB1 genindeki varyasyonlar bu ilaçların absorbsiyonunu, dokulardaki dağılımını ve tedavi yanıtını değiştirebilir. Daha önce yapılmış çalışmalarda otoimmün hastalıklar ile ilaç metabolizmasından sorumlu enzimlerin genetik polimorfizmleri arasındaki ilişkiler araştırılmıştır. Ancak bu konuda Behçet hastalarında yapılmış az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu tez çalışmasında 59 Behçet hastası ile 27 sağlıklı bireyde CYP2C9*2, *3, CYP2C19*2, *3, *17, MDR1 C3435T ve G2677T/A polimorfizmleri PCR- RFLP metoduyla analiz edildi. Ayrıca CYP2C9 fenotiplemesi için idrar losartan ve E-3174 düzeyi ile CYP2C19 fenotiplemesi için plazma lansoprazol ve 5-hidroksilansoprazol düzeyleri HPLC ile ölçüldü. CYP2C9 alel ve genotip frekansları Behçet hastaları ve sağlıklı gönüllüler arasında istatistiksel anlamlı farklılık göstermedi. Bununla birlikte, Behçet hastalarında CYP2C19*1 alel frekansı sağlıklı gönüllülere göre yüksek, *17 alel frekansı ise daha düşük olduğu gözlenmiştir (p değerleri sırasıyla 0,03 ve 0,01).
Bununla birlikte CYP2C19*17*17 genotip frekansı Behçet hastalarında %1,7 iken sağlıklı gönüllülerde %14,8 olarak bulundu (p=0,01). Bizim çalışmamız literatür taraması sonucunda görebildiğimiz kadarıyla Behçet Hastalığının da dahil olduğu tüm otoimmün hastalıklarda CYP2C19*17 varyantının araştırıldığı ilk çalışmadır. Çalışmamıza alınan hastaların losartan / E-3174 metabolik oranının kontrol gruplara göre yaklaşık 0,5 kat arttığı gözlendi (p≤0,001). Hasta grubunda lansoprazol/5-hidroksi lansoprazol metabolik
oranı da sağlıklı gönüllülere göre 2,26 kat yüksek bulunmuştur (p=0,001).
MDR1 C3435T ve G2677T/A genetik polimorfizmi hastalar ile sağlıklı gönüllüler karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi (p>0,05). Ayrıca CYP2C9*1*1 ve CYP2C19*1*1 genotiplerini taşıyan hastalarda MDR C3435T ve G2677T/A polimorfizminin losartan ve lansoprazol metabolik oranlarını etkilemediği gözlenmiştir. Sonuç olarak, Behçet Hastalarında yaptığımız bu çalışmada sağlıklı bireylerle karşılaştırdığımızda CYP2C9 ve 2C19 enzim aktivitelerinin azalmış ve CYP2C19*17*17 genotip frekansının hastalarda sağlıklı bireylere göre düşük olduğunu gözlemledik. Enzim aktivitesindeki azalma hastaların kullandıkları kolşisin ile etkileşim sonucu ya da otoimmün hastalıklarda artmış olan inflamatuar sitokinlerin enzim ekspresyonunu azaltmasından dolayı olabilir.
Azalmış enzim aktivitesi ve genotip farklılıkları sonucunda reaktif oksijen bileşiklerinin metabolizmalarının azalması hastalığın etyopatolojisine katkısının olabileceğini düşündürmektedir.
Anahtar kelimeler: Behçet Hastalığı, Sitokrom P450 2C9 ve 2C19, genetik polimorfizm, losartan, lansoprazol, genotipleme, fenotipleme
Bu tez Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi tarafından desteklenmiştir (09.D06.101.005).
ABSTRACT
Göktaş, M.T., The study of genetic polymorphisms and activities of P- glycoprotein and cytochromes P450 2C9 and 2C19 in Behcet’s Disease.
Hacettepe University Medical School, Department of Pharmacology, Speciality in Medicine Thesis, Ankara, 2013. Behcet’s disease (BD) is a vasculitis with a wide distribution, involving muscle, skeletal, neurologic and gastrointestinal systems. The etiopathogenesis of BD is not fully understood.
In addition to genetic component, environmental factors also play a role in BD. CYPs are the largest group of enzymes responsible for drug metabolism.
One of these enzymes, CYP2C9, metabolizes many clinically used drugs.
CYP2C9 shows genetic polymorphism and the most important variants having functional importance are CYP2C9*2 and CYP2C9*3. The CYP2C19 plays a role in the metabolism of many drugs, like proton pump inhibitors and some antiepileptics. Up to now, there are 28 alleles defined for CYP2C19.
Many of these cause the loss or decrease of the enzyme activity (*2,*3,*11,*13,…) however, CYP2C19*17 increases the metabolic capacity of the enzyme. For the assessment of activity of cytochrome P450 enzymes probe drugs are used such as losartan for CYP2C9 and lansoprazole for CYP2C19. P-glycoprotein (P-gp) is a member of ATP Binding Cassette (ABC) family, which is responsible for the passage of drugs through biologic membranes. Many drug molecules like antineoplastics, antiarrhythmics, antihypertensives drugs have the property of being P-gp substrate. P-gp affects the pharmacokinetics of these drugs. The variations in ABCB1 gene can change the absorption, tissue distribution and response to therapy of these drugs. In the past studies, the relation between autoimmune diseases and drugs, genetic polymorphisms of the enzymes responsible for the metabolism of xenobiotics have been investigated. However, there are few studies related with BD, in this respect. At this study CYP2C9*2, *3, CYP2C19*2, *3, *17, MDR1 C3435 and G2677T/A polymorphisms among 59 BD and healthy people were determined by PCR-RFLP method. Besides, urine losartan and E-3174 levels for CYP2C9 phenotype and plasma lansoprazole and 5‐hydroxy lansoprazole concentrations for CYP2C19 phenotype were analyzed by an HPLC method. When CYP2C9*2,*3, CYP2C19*2, *3 and *17 genotype and allel distribution were examined for BD and healthy volunteers, although there was no difference for CYP2C9 genotypes, it was observed that CYP2C19*1 allel frequency was higher and
*17 allel frequency was lower in BD compared to the healthy volunteers (p values: 0,03 and 0,01, respectively). Additionaly, CYP2C19*17*17 genotype frequency was found as 1,7% in BD and 14,8% in healthy volunteers (p=0,01). As we could see after literature browsing, our study is the first study at which CYP2C19*17 variant were researched for all autoimmune diseases including BD. It was observed that losartan / E-3174 metabolic ratio for BD which were included to our study were increased as 0,5 fold and this increase was found as statistically significant (p≤0,001). Besides, lansoprazole/5-hydroxy lansoprazole metabolic ratio was 2.26 fold higher in BD group compared to that of healthy volunteers (p=0,001). Furthermore, when MDR1 C3435T and G2677T/A genetical polymorphisms were
compared between BD and healthy volunteers, there was not observed any statistically significant difference (p>0,05). Additionally, it was observed that MDR C3435T and G2677T/A polymorphisms did not effect losartan and lansoprazole metabolic ratios at the CYP2C9*1*1 and CYP2C19*1*1 BD groups. As a result, the activities of CYP2C9 and CYP2C19 decreased and the frequency of CYP2C19*17*17 genotype was lower in BD compared to the healthy volunteers. The decrease in enzyme activity may be related with colchicine use of BD patients or due to increased inflammatory cytokines in autoimmun diseases including BD, which have been reported to decrease the expression of CYP enzymes. Additionally, decreased metabolism of reactive oxygen species due to reduced enzyme activity and genotype difference may have a contribution to the pathophysiology of BD.
Key words: Behcet’s disease, Cytochrome P450 2C9 and 2C19, genetic polymorphism, losartan, lansoprazole, genotyping, phenotyping
This thesis was supported by Hacettepe University Scientific Research Council (09.D06.101.005)
İÇİNDEKİLER
ÖZET ii
ABSTRACT iv
İÇİNDEKİLER vi
SİMGELER VE KISALTMALAR x
ŞEKİLLER xiii
TABLOLAR xv
RESİMLER xvii
1. GİRİŞ 1
2. GENEL BİLGİLER 6
2.1. Behçet Hastalığı 6
2.1.1. Tanım 6
2.1.2. Tarihçe 6
2.1.3. Epidemiyoloji 7
2.1.4. Etyoloji ve patogenez 8
2.1.5. Behçet hastalığının klinik bulguları 16
2.1.6. Behçet hastalığının prognozu 23
2.1.7. Behçet hastalığı tanısı 23
2.1.8. Behçet hastalığı tedavisi 25
2.2. Sitokrom P450 Enzimleri 27
2.2.1. Tarihçe 28
2.2.2. Sitokrom P450 enzimine sahip canlılar ve bulunduğu organeller 28 Sayfa
2.2.3. Sitokrom P450 enzim sisteminin çalışma mekanizması 29 2.2.4. Sitokrom P450 enzimlerinin adlandırılması 30
2.2.5. Sitokrom P450 genetik polimorfizmi 31
2.2.6. Sitokrom P450 enzim gen polimorfizmlerinin klinik önemi 32 2.2.7. Sitokrom P450 enzim sisteminin fonksiyonel önemi 32
2.3. P-glikoprotein (P-gp) 50
2.3.1. Tanım 50
2.3.2. P-glikoproteinin dokularda ekspresyonu ve fonksiyonu 50
2.3.3. P-glikoprotein substratları 51
2.3.4. MDR1 genetik polimorfizmi ve ilaçların farmakokinetiğine etkileri 53 2.4. Otoimmün hastalıklar ile CYP enzimleri ve P-glikoprotein
polimorfizmleri arasındaki ilişki 57
2.5. Hipotez 66
2.6. Amaç 66
3. MATERYAL VE METOTLAR 67
3.1. CYP2C9, CYP2C19 ve MDR1 Genetik Analizi 68
3.1.1. Genotipleme için kullanılan malzemeler ve cihazlar 68 3.1.2. Kan ve idrar örneklerinin toplanması ve DNA izolasyonu 69 3.1.3. CYP2C9*2 ve *3 polimorfizmleri için genotipleme yöntemi 70 3.1.4. CYP2C19*2 ve *3 polimorfizmleri için genotipleme yöntemi 70 3.1.5. CYP2C19*17 polimorfizmi için genotipleme yöntemi 71 3.1.6. MDR1 C3435T ve G2677T/A polimorfizmlerinin saptanması 71
3.1.7. Agaroz jel hazırlanması 72
3.2. İlaç ve metabolitlerinin plazma ve idrar düzeylerinin analizi 72
3.2.1. Kromatografik sistem 73
3.2.2. Kullanılan kimyasal maddeler ve çözeltiler 73
3.2.3. Kromatografi şartları 73 3.2.4. Lansoprazol ve metabolitinin ekstraksiyon işlemi 74
3.3. İstatistiksel analiz 75
4. BULGULAR 80
4.1. Hastalara ait klinik bulgular 80
4.2. Genotip ve alel analizlerinden elde edilen sonuçlar 83 4.2.1. CYP2C9 genetik polimorfizmlerinin analizi 83 4.2.2. Behçet hastalarında organ/sistem tutulumuna göre CYP2C9 alel ve
genotiplerinin dağılımı 85
4.2.3. CYP2C19 genetik polimorfizmlerinin analizi 86 4.2.4. Behçet hastalarında organ/sistem tutulumuna göre CYP2C19 alel ve
genotiplerinin dağılımı 88
4.2.5. MDR1 genetik polimorfizminin analizi 89
4.2.6. Behçet hastalarında organ/sistem tutulumuna göre MDR1 alel ve
genotiplerinin dağılımı 92
4.3. Losartan / E-3174 metabolik oranının BH, sağlıklı gönüllülerde ve historik kontrol grubunda belirlenmesi ve CYP2C9 genotip ve fenotipleri
arasındaki ilişkinin incelenmesi 95
4.3.1. Losartan / E-3174 metabolik oranı ile CYP2C9 genotip ve fenotip
arasındaki ilişki 97
4.4. Lansoprazol / 5-hidroksi lansoprazol metabolik oranı ile CYP2C19
genotip ve fenotip arasındaki ilişki 989
4.5. CYP2C9*1*1 ve CYP2C19*1*1 genotipe sahip Behçet hastalarında MDR polimorfizmine göre losartan ve lansoprazol metabolik oranlarının
karşılaştırılması 103
5. TARTIŞMA 105
6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER 114
KAYNAKLAR 115
EKLER 147
SİMGELER VE KISALTMALAR
A Adenin bazı
ABC ATP bağlayıcı kaset A.B.D. Amerika Birleşik Devletleri AECA Anti-endotelyal hücreler anti-CL Ab Anti-kardiolipin antikor
Arg Arginin
ATP Adenozin trifosfat
bç Baz çifti
BH Behçet Hastalığı
C Sitozin bazı
cDNA Komplementer deoksiribonükleik asit
cm Santimetre
CO Karbon monoksit
CRP C-reaktif protein
CTLA Sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen CV Varyasyon katsayısı
CYP Sitokrom P450
Cys Sistein
ÇHM Çok hızlı metabolizör DNA Deoksiribonükleik asit EDTA Etilenamin tetraasetat
EN Eritema nodozum
ENBL Eritema nodozum benzeri lezyonlar FAD Flavin Adenin Dinükleotid
Fe Demir
FMF Ailesel Akdeniz Ateşi
FMLP Formil metionin lösin fenilalanin FMN Flavin Mono Nükleotid
g Gram
G Guanin bazı
GİS Gastrointestinal sistem
GÜ Genital Ülser
H+ Hidrojen
hf Hafta
HIV İnsan immünyetmezlik virüsü HLA İnsan lökosit antijeni
HM Hızlı metabolizör
HPLC Yüksek basınçlı sıvı kromatografisi HSP-ISP Isı şok proteinleri
HSV Herpes simplex virus H2O2 Hidrojen peroksit
ICAM İntrasellüler adezyon molekülü IFN İnterferon
IL İnterlökin
Ile İzolösin
Kb Kilo baz
kg Kilogram
KIR Killer inhibitör reseptör
leu Lösin
m Metre
MDR1 Çoklu ilaç direnci 1 geni
mg Miligram
MHC Majör Histokompatibilite Kompeks MICA MHC sınıf I Zinciri ile ilişkili genler
mm Milimetre
mM Milimolar
MÜ Milyon ünite
NADP Nikotinamid adenin dinükleotit fosfat NAT N-asetil tranferaz
NSAİ Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaç
nm Nanometre
O2 Oksijen
OÜ Oral Ülser
PCR Polimeraz Zincir Reaksiyonu P-gp P-glikoprotein
PPİ Proton pompa inhibitörü
RFLP Kesim parça uzunluk polimorfizmi ROS Reaktif oksijen bileşikleri
SEM Standart Ortalama Hata SLE Sistemik Lupus Eritematozus SNP Tek nükleotid polimorfizmi SSS Santral sinir sistemi
T Timin bazı
t1/2 Eliminasyon yarılanma ömrü
Tmaks Plazma doruk konsantrasyonuna ulaşmak için gerekli süre
TCE Trikloroetilen
TNF Tümör Nekrozis Faktör
U Ünite
UV Ultraviyole
YM Yavaş metabolizör
μL Mikrolitre
ŞEKİLLER
Şekil 1. İnsan lökosit antijen bölgesi... 8
Şekil 2. Mikrozomal enzimlerin karbon monoksit bağlı sitokrom P-450 absorban spektrumu ...28
Şekil 3. Sitokrom P 450 enzim sistemi ...29
Şekil 4. Sitokrom P 450 enzim sisteminin çalışma döngüsü ...30
Şekil 5. CYP2C9’un aminoasit dizilimine göre substrat tanıma bölgeleri ...33
Şekil 6. Losartanın aldehit ve karboksilik asit metabolitlerine oksidasyonu ...36
Şekil 7. CYP2C9 polimorfizmlerinin analizi. ...75
Şekil 8. CYP2C19 polimorfizmlerinin analizi ...76
Şekil 9. MDR1 C3435T ve G2677T/A polimorfizmlerinin analizi...77
Şekil 10. Çalışmaya katılan 59 Behçet Hastasına ait klinik bulgu ve semptomlar ...81
Şekil 11. Behçet Hastalarında eşlik eden diğer hastalıklar...82
Şekil 12. Losartan ve metaboliti E-3174 1000 ng/ml konsantrasyonunda içeren mobil faza (A), tek doz oral olarak 50 mg losartan alımı sonrası 8 saatlik idrarda losartan ve metabolitine ait (B) kromatogram örnekleri...96
Şekil 13. Hasta ve kontrol gruplarında CYP2C9 fenotip karşılaştırması ...97
Şekil 14. CYP2C9 genotipine göre losartan/E-3174 metabolik oranı ...99
Şekil 15. İlaç içermeyen plazmaya (A), lansoprazol ve 5-hidroksi lansoprazol 1000 ng/ml konsantrasyonunda içeren mobil faza (B), tek doz oral olarak 30 mg lansoprazol alımı sonrası 3. saatte hastadan alınan plazmanın (C) kromatogram örnekleri ... 100
Sayfa
Şekil 16. Behçet Hastaları ve sağlıklı gönüllülerde lansoprazol / OH-
lansoprazol oranlarının karşılaştırılması ... 101 Şekil 17. Genotipe göre öngörülen fenotip gruplarında lansoprazol metabolik oranları ... 103
TABLOLAR
Tablo 1. Farklı ülkelerde görülen Behçet Hastalığı prevalansı ... 8
Tablo 2. BH tanısı için geçmiş zamanlarda kullanılan kriterler ...24
Tablo 3. Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma grubunun belirlediği BH tanı kriterleri ...25
Tablo 4. CYP2C alt ailesinin amino asit homoloji profili ...33
Tablo.5. Klinik açıdan önemli sitokrom P450 2C9 substratları...34
Tablo 6. Farklı etnik gruplarda CYP2C19 yavaş metabolizör oranları ...39
Tablo 7. Klinik açıdan önemli sitokrom P450 2C19 substratları. ...40
Tablo 8. CYP2C9 için tanımlanmış varyant aleller ...44
Tablo 9. CYP2C19 için tanımlanmış varyant aleller ...47
Tablo 10. P-glikoproteinin lokalizasyonu ve görevi ...51
Tablo 11. P-glikoprotein Substratları ...52
Tablo 12. MDR geni için tanımlanmış genetik varyasyonlar ...53
Tablo 13. Otoimmün hastalıklar ve ilaç metabolize eden enzim polimorfizmi arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar ...62
Tablo 14. CYP2C9, CYP2C19 ve MDR genindeki tek nokta mutasyonların analizi için PCR ve RFLP metodunda kullanılan kesim enzimleri ve primerler ...78
Tablo 15. CYP2C9, CYP2C19 ve MDR genindeki tek nokta mutasyonların analizi için kullanılan PCR koşulları ...79
Tablo 16. Çalışmaya katılan bireylerin demografik özellikleri ...80
Tablo 17. Hastaların çalışmaya katıldıkları dönemde kullandıkları ilaçlar. ....83 Sayfa
Tablo 18. CYP2C9 polimorfizminin alel ve genotip frekansları ...84
Tablo 19. Organ tutulumuna göre CYP2C9 genotip dağılımı...85
Tablo 20. Organ tutulumuna göre CYP2C9 alel dağılımı. ...86
Tablo 21. Behçet Hastaları ve sağlıklı kontrollerde CYP2C19 alel ve genotip frekanslarının karşılaştırılması. ...87
Tablo 22. Organ tutulumuna göre CYP2C19 genotip dağılımı. ...88
Tablo 23. Organ tutulumuna göre CYP2C19 alel dağılımı. ...90
Tablo 24. Behçet Hastaları, Kontrol ve Historik kontrollerde MDR1 C3435T ve G2677T/A polimorfizmi için alel ve genotip frekans dağılımı ...91
Tablo 25. Organ tutulumuna göre MDR1 C3435T polimorfizmi...92
Tablo 26. Organ tutulumuna göre MDR C3435T alelleri...93
Tablo 27. Organ tutulumuna göre MDR G2677T/A polimorfizmi ...94
Tablo 28. Organ tutulumuna göre MDR G2677T/A alelleri...95
Tablo 29. CYP2C9 genotiplerine göre fenotip karşılaştırması ...98
Tablo 30. Behçet Hastaları ve kontrol grubunda CYP2C19 genotiplerine göre lansoprazol / OH lansoprazol oranlarının karşılaştırması ... 102
Tablo 31. CYP2C9*1*1 genotipine sahip hastalarda losartan metabolik oranlarının MDR C3435T ve G2677T/A polimorfizmine göre karşılaştırılması ... 104
Tablo 32. CYP2C19*1*1 genotipine sahip hastalarda lansoprazol metabolik oranlarının MDR C3435T ve G2677T/A polimorfizmine göre karşılaştırılması ... 104
RESİMLER
Resim 1.Üst dudakta çok sayıda oral aft ...16
Resim 2. BH’de skrotal ülser ...17
Resim 3. Bacakta eski ve yeni eritema nodosum benzeri lezyonlar ...18
Resim 4. Pozitif paterji testi ... 19
Resim 5. Üveit nedeniyle kırmızı göz ...20
Resim 6. P-glikoproteinin yapısı...50 Sayfa
1. GİRİŞ
Behçet hastalığı (BH) tekrarlayan ağız ve genital ülserler ve göz bulgularının yanında kas iskelet, sinir sistemi ve gastrointestinal sistem tutulumları ile seyreden yaygın dağılımlı bir vaskülittir [1]. Hastalığa neden olan patoloji, arter ve venleri içine alan anormal inflamatuvar yanıttır. Hastalık zaman içerisinde kendisini sınırlasa da, organ tutulumlarına bağlı morbiditeler önemli olabilir [2]. Çoğunlukla Akdeniz ve Doğu Asya kökenli etnik grupları etkiler ve 20-35 yaş arasında başlar. Hastalık insidansının ülkemizde yüksek olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan farklı çalışmalarda prevalans 80- 420/100,000 olarak gözlenirken Japonya’da 13-20/100,000 İngiltere ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde ise 1-2/100,000 olduğu belirtilmektedir [3, 4].
Behçet Hastalığı patogenezi:
Genetik faktörlerin etkisi: BH’nin etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Genetik olarak yatkın bireylerde infeksiyöz bir ajan tarafından tetiklenen yoğun inflamatuvar cevaba bağlı olarak ortaya çıktığı görüşü kabul edilmektedir. BH’de pozitif aile öyküsü, genetik faktörlerin önemini vurgulayacak şekilde hastalık prevalansı yüksek toplumlarda
%12’lere ulaşmaktadır. BH’de patogeneze yönelik en sık çalışılan genetik lokus insan lökosit antijen kompleksidir. Hastalık eğilimi, HLA B genindeki polimorfizmlerle özellikle HLA-B*51 ile ilişkili görünmektedir. Bu ilişki Avrupa kökenli hastalara göre Türk ve Japon toplumlarında daha kuvvetli olsa da, genel olarak tüm toplumlar için geçerlidir [5].
Çevresel faktörlerin etkisi: BH’ye eğilimde genetik komponentin yanı sıra çevresel faktörlerin de etkisi vardır. Almanya’da yaşayan Türklerde ve Hawai ve ABD’de yaşayan Japonlarda hastalık riski sırasıyla Türkiye ve Japonya’ya göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. En olası çevresel tetikleyici olarak herpes simpleks virüs 1, hepatit virüsleri, parvovirüs B19, mikobakteriler, Streptococcus sanguis, Saccharomyces cerevisiae ve Helicobacter pylori gibi infeksiyöz mikroorganizmalar düşünülmektedir [6].
Farklı infeksiyöz ajanların ortak özelliği olarak dikkati çeken ısı şok
proteinlerinin (ISP), insandaki homologları ile benzerliğinin çapraz reaksiyona yol açarak immün yanıtı tetikleyebileceği ileri sürülmektedir.
Otoimmünite: BH’de ISP dışında da bazı otoantijenlere karşı inflamatuvar yanıt olduğu saptanmıştır. Örneğin; antiendotelyal hücre antikorları sık ancak nonspesifik bir bulgudur. Retinal S antijen esas olarak retinada yer alan bir otoantijendir. Son yıllarda BH’de anormal T-hücre yanıtları ile ilgili güçlü kanıtlar elde edilmiştir.
Laboratuvar bulguları: BH’nin laboratuvar bulguları nonspesifiktir.
Hastaların yaklaşık %15’inde kronik hastalık anemisi ve lökositoz görülür.
Eritrosit sedimentasyon hızında artış ve C-reaktif protein (CRP) yüksekliği gözlense de hastalık aktivitesi ile doğrudan korelasyon göstermez. Aktif ağız, genital, göz ve SSS tutulumuna rağmen normal olabilir. BH’nin tanısı spesifik bir laboratuvar bulgusunun olmaması nedeniyle çoğunlukla klinik bulgulara dayanılarak konur [7].
Sitokrom P450 2C9 ve 2C19: CYP enzimleri ilaç metabolizmasından sorumlu olan en büyük enzim grubudur. Bu enzimler oksidasyon ve redüksiyon tepkimelerini gerçekleştirerek ilaçların vücuttan atılmalarını hızlandırarak suda çözünen metabolitlerinin oluşmasını sağlarlar. Bu enzimlerden CYP2C9 klinikte kullanılan yaklaşık pek çok ilacı metabolize etmektedir [8]. Bu ilaçlardan en önemlileri varfarin, asenokumarol gibi oral antikoagülanlar, glibürid, glibenklamid, tolbutamid gibi oral antidiyabetik ilaçlar, losartan, irbesartan gibi selektif anjiyotensin II reseptör antagonistleri, fenitoin ve pek çok non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlardır [8]. CYP2C9 enzimi genetik olarak polimorfizm gösterir. Şu ana kadar tanımlanmış 37 genetik varyantı bulunmasına rağmen beyaz ırkta fonksiyonel önemi gösterilmiş en önemli varyantlar CYP2C9*2 ve CYP2C9*3’tür.
(http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c9.htm, erişim 23 Ocak 2013). Bunlar sırasıyla ekzon 3 ve ekzon 7’deki nükleotid diziliminin farklılığı sonucu enzim yapısında aminoasit değişimi ile ortaya çıkan nokta mutasyonlarıdır. Bu nokta mutasyonların enzim aktivitesini değiştirdiği pek çok ilaç substratı için in vivo ve in vitro olarak gösterilmiştir. CYP2C9 genetik polimorfizminin ilaç metabolizması ve yan tesirleri üzerindeki etkisi ayrıntılı olarak çalışılmıştır [8].
CYP2C19 enzimi, proton pompa inhibitörleri, benzodiazepinler, barbitüratlar ve bazı antiepileptikler gibi klinikte yaygın olarak kullanılan pek çok ilacın metabolizmasında rol almaktadır. CYP2C19 için günümüzde tanımlanmış 28 alel vardır (http://www.cypalleles.ki.se/cyp2c19.html, erişim 23 Ocak 2013). Bunların önemli bir kısmı enzim aktivitesinin tamamen kaybına (CYP2C19*2-*8) veya aktivitede azalmaya (*9, *10, *11, *13, …) yol açarken yeni tanımlanmış bir alel olan CYP2C19*17 enzimin metabolik kapasitesinde artışa sebep olmaktadır. Sitokrom P450 enzimlerinin fenotiplemesi için pek çok prob (belirteç) ilaç kullanılmaktadır. CYP2C9 enzim aktivitesini ölçmek için losartan tek doz (25 mg) spesifik bir prob ilaç olarak önerilmiştir [9, 10]. CYP2C9 enzim aktivitesinin ölçülmesinde kullanılan diğer spesifik problar varfarin ve fenitoindir fakat bunların ciddi olası yan etkileri ve dar güvenlilik aralıkları göz önüne alındığında losartan daha güvenli bir probdur. CYP2C19 fenotiplemesi için ise literatürde mefenitoin, proguanil, omeprazol ve güncel olarak pantoprazol gibi ilaçlar önerilmiştir [11]. Yakın zamanda bölümümüzde yapılan bir doktora tez çalışmasında lansoprazolün CYP2C19 enzim aktivitesinin değerlendirilmesinde kullanılabileceği gösterilmiştir [12].
P-glikoprotein (P-gp): 1976 yılında hamster over hücrelerinde tanımlanan, 1280 aminoasitten oluşan, 170 kDa ağırlığında, ATP bağımlı, maddelerin hücre dışına atılmasını sağlayan bir transport proteinidir.
Aminoasit zincirindeki ATP’nin hidrolizi, aktif ilaç taşınması için enerji sağlar.
İnsanda 48 proteinin tanımlandığı ve ilaçların biyolojik membranlardan geçişinden sorumlu olan ATP bağlayıcı kaset (ABC) üst familyasının bir üyesidir. P-gp insanlarda 7. kromozomun 7q 21.1 bölgesinde lokalize olan MDR1 geni tarafından kodlanır [13]. P-gp pek çok dokuda eksprese (ifade) edilmektedir. P-gp bu organların normal fonksiyonunda görev alır. Aralarında çeşitli antineoplastikler, antiaritmikler, HIV proteaz inhibitörleri, immünsupresanlar, antihipertansifler, nöroleptikler ve antimikrobiyal ilaçlar gibi sık kullanılan ilaçların da bulunduğu birçok ilaç molekülü P-gp substratıdır. Gıda bileşenleri, farmasötik etken maddeler ve ksenobiyotikler de P-gp substratı, aktivatörü ya da inhibitörü olabilir. Bu bileşikler, P-gp’nin
dokulardaki aktivitesinde değişikliğe yol açabilir ve substratı olan ilaçların tedavi etkinliklerinde azalma veya toksik etkilerinde artış meydana getirebilir.
P-gp, substratı olan ilaçların farmakokinetiğini belli ölçülerde etkiler.
ABCB1 genindeki varyasyonlar bu ilaçların absorbsiyonunu, dokulardaki dağılımını ve tedavi yanıtını değiştirebilir [14]. ABCB1 için çok sayıda genetik varyasyon tanımlanmış ve bunların sıklığının değişik etnik gruplar arasında farklılıklar gösterdiği belirlenmiştir.
Otoimmün hastalıklar, CYP enzimleri ve P-glikoprotein polimorfizmleri ilişkisi:
Daha önce yapılmış çalışmalarda otoimmün hastalıklar ile ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin metabolizmasından sorumlu enzimlerin genetik polimorfizmleri arasındaki ilişkiler araştırılmıştır. Ksenobiyotiklerin kanser, otoimmün veya dejeneratif hastalıkların oluşumu ile ilişkisinin araştırıldığı çalışmalar bulunmaktadır. Ancak bu konuda Behçet Hastalarında yapılmış az sayıda çalışma vardır. Behçet Hastalarında N-asetil tranferaz 2 (NAT2) aktivitesinin araştırıldığı bir çalışmada, NAT-2 asetilleme durumu ile BH gelişme riski arasında bir ilişki gösterilememiştir [15].
Sitokrom P450 enzimleriyle yapılan bir çalışmada CYP1A1 4889G ve 4887A mutasyonlarının birlikte bulunuşu ile BH gelişmesi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir [16]. Bir başka çalışmada da BH olan bireylerde CYP2C19*2 frekansının arttığı gözlenmiştir [17]. Daha yeni bir çalışmada Behçet hastasında CYP2C9 enzim aktivitesinin arttığını düşündüren bir olgu sunulmuştur [18]. Bu olgu sunumunda rapor edilen Behçet hastası 190 kişilik bir popülasyonda CYP2C9 aktivitesi en hızlı olan bireydi ve yüksek dozlarda bir CYP2C9 substratı olan fenitoin ile tedavi edilmekteydi ve bir CYP2C9 inhibitörü olan flukonazol kullanıldığında fenitoine bağlı yan tesirler gözlenmişti.
P-gp polimorfizmleri ile yapılan bir çalışmada BH ile sağlıklı gönüllüler arasında ABCB1 C3435T G2677T/A ve C1236T polimorfizm frekansının farklı olmadığı gözlenmiştir [19].
Sonuç olarak P-glikoprotein ve CYP aktivite/polimorfizmleri ile BH arasında ilişkiyi düşündürecek literatürde bazı sonuçlar bulunmaktadır. Fakat
P-glikoprotein polimorfizmi ve CYP2C9 / CYP2C19 enzim aktivite ve polimorfizmi ile BH arasındaki ilişkiyi araştıran prospektif bir çalışma bulunmamaktadır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. BEHÇET HASTALIĞI 2.1.1. TANIM
Behçet hastalığı (BH) tekrarlayan ağız ve genital ülserler ve göz bulgularının yanında kas iskelet, sinir sistemi ve gastrointestinal sistem (GİS) tutulumları ile seyreden yaygın dağılımlı bir vaskülittir [1]. BH ilk defa 1937 yılında Türk Dermatoloji Uzmanı olan Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tekrarlayan ataklarla seyreden oral aft, genital ülser ve göz tutulumundan oluşan üçlü semptom bulguları ile tüm dünyaya duyurulmuştur [20]. Daha sonraki yıllarda Behçet sendromu, Morbus Behçet olarak da isimlendirilmiştir.
Hastalığa neden olan patoloji, arter ve venleri içine alan anormal inflamatuvar yanıttır [21]. Hastalık zaman içerisinde kendisini sınırlasa da, organ tutulumlarına bağlı morbiditeler önemli olabilir. Özellikle de genç erkek bireylerde ölüm hızının daha yüksek olduğu bildirilmiştir [2]. Ölüm hızının özellikle büyük arter tutulumu, nörolojik tutulum ve gastrointestinal sistem tutulumu ile ilişkili olduğu ifade edilmiştir [22].
2.1.2. TARİHÇE
BH ilk olarak 1937 yılında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tekrarlayan ataklarla seyreden oral aft, genital ülser ve göz tutulumundan oluşan üçlü semptom bulguları ile literatüre geçmiştir [20].
Tıp tarihi boyunca BH tanımlanıncaya kadar bu hastalığın çeşitli semptomları farklı hekimler tarafından gözlenmiştir. Hipokrat kendi döneminde BH’ye benzer klinik semptomları olan bazı olgulardan bahsetmiştir [23]. Daha sonraki yıllarda BH tanımlanana kadar pek çok olgu bildirimi yapılmıştır. 20. Yüzyılın başlarında Bluthe, Planner ve Remenovsky tarafından BH’ye benzer vakalar bildirilmişse de bu semptomların bazı enfeksiyöz ajanlarla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir [24]. Prof. Dr. Hulusi Behçet uzun yıllar boyunca takip etmiş olduğu üç hastasında oral ve genital bölgede aftöz ülserler, gözde de çeşitli klinik bulguların olduğunu gözlemiş ve bu klinik tablonun yeni bir hastalık olabileceğini düşünmüştür. Prof. Dr. Hulusi
Behçet konuyla ilgili bu vakasını 1936 yılında Dermatologische Wochenschrift’de “Über rezidivierende aphtöse durch ein virus verursachte Geschwüre am Mund, an der Genitalen, und am Augen (Ağız, genital bölge ve tekrarlayan aftöz lezyonlara ve göz tutulumuna neden olan virus)” kısa Almanca makalesini yayınlamış ve bir yıl sonra Paris’te düzenlenmiş olan dermatoloji toplantısında sunmuştur [20, 25]. Bu makale “Aynı zamanda ağız ve tenasül uzuvlarında husule gelen aftöz tegayyürlerle, aynı zamanda gözde görünen virütik olması muhtemel tesevvüsler üzerine mülahazalar ve mihraki intan hakkında süpheler” başlığıyla Deri Hastalıkları ve Frengi Kliniği Arşivinde yayınlanmıştır [26]. BH’nin isimlendirilmesi konusunda bir görüş birliği sağlanamamış olup Behçet triadı, Behçet sendromu, Morbus Behçet ya da Trisemptom komplex olarak da isimlendirilmiştir. BH’nin isimlendirilmesi ile ilgili en kayda değer gelişme 1947 yılında Cenevre’de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresinde Zürih Tıp Fakültesinden Prof Mischner’in önerisi ile Morbus Behçet isminin yerine BH ifadesi kullanılmasına karar verilmiş ve tıp literatürüne geçmiştir [27].
2.1.3. EPİDEMİYOLOJİ
BH hemen hemen tüm dünyada görülmekle birlikte, çoğunlukla başta Türkiye olmak üzere, Yunanistan ve Kıbrıs gibi Akdeniz ülkeleri İran, Irak, Suriye ve İsrail gibi Ortadoğu ülkeleri ve Doğu Asya kökenli etnik grupları etkiler ve bu dağılım nedeniyle İpek Yolu hastalığı olarak da adlandırılmaktadır [28]. BH tarihi İpek Yolu’nun geçtiği bu ülkelerde sık görülmesi, hastalığın etyopatogenezinde çevresel ve/veya genetik bazı faktörlerin etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ülkemizde yapılan iki çalışmada prevalans 80-420/100,000 olarak bildirilmiştir. En yüksek hastalık insidansının ülkemizde olduğu yapılan çalışmalarla bilinmektedir. Hastalık prevalansının Japonya’da 13-20/100,000, İngiltere ve Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D.)’nde ise 1-2/100,000 olduğu belirtilmektedir [3, 4]. BH başlama yaşı ülkemizde ortalama 23 iken Almanya’da 26, Japonya’da 35 olarak bildirilmektedir [29]. Almanya’da yaşayan Türk kökenli vatandaşlar arasındaki prevalans 21/100.000 iken, Alman kökenli vatandaşlar arasındaki prevalans 0.42-0.55/100.000’dir [30].
Tablo 1. Farklı ülkelerde görülen Behçet Hastalığı prevalansı
Ülke Prevalans
(1/100.000) Referans
Türkiye 80 - 420 Azizlerli G[3], Tuzun Y[31]
İran 16,7 - 100 Davatchi[32], Gharibdoost[32]
Japonya 8,5 – 13,5 Yamamoto[32] Nakae[33]
İskoçya 0.27 Jankowski[34]
Irak 17 Rawi[35]
İspanya 0.65 Gonzalez-Gay[36]
2.1.4. ETYOLOJİ VE PATOGENEZ
BH’nin etyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir. Genetik olarak BH’ye eğilim gösteren bireylerde infeksiyöz bir ajan tarafından tetiklenen yoğun inflamatuvar yanıta bağlı olarak ortaya çıktığı görüşü kabul edilmektedir [37].
Genetik faktörlerin etkisi
BH’de pozitif aile öyküsü, genetik faktörlerin önemini vurgulayacak şekilde hastalık prevalansı yüksek toplumlarda %12’lere ulaşmaktadır [5]. BH görülme sıklığının İpek Yolu üzerinde sık görülmesi, hastalığın etyopatogenezinde genetik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir [38].
a) HLA: İnsan lökosit antijen
Şekil 1. İnsan lökosit antijen (HLA) bölgesi
Genetik faktörlerden BH’de en sık çalışılan genetik lokus insan lökosit antijen kompleksidir. İnsan lökosit antijen (Human Leukocyte Antigen, HLA)- B51 majör histokompatibilite kompleks (MHC) 6. kromozomun kısa kolu üzerinde yer alır ve yabancı antijenlerin yardımcı T hücrelerine sunumuyla ilgili çok sayıda HLA’nın kodlanmasından sorumludur. Bu kromozom üzerindeki HLA gen bölgesi 3 sınıfa ayrılır. Bunlardan Sınıf 1’de HLA-B, -C ve -A bulunur. Sınıf 2’de DP, DQ ve DR alt bölümleri yer alır. Sınıf 3’te ise kompleman C3, C4, faktör B grubunu içine alır. Ayrıca BH’nin etyopatogenezinde rol aldığı düşünülen majör histokompatibilite kompleks sınıf I zincir-ilişkili gen A (MICA), tümör nekrozis faktör (TNF), ısı şok protenleri (ISP) gibi genler majör histokompatibilite kompleks (MHC) bölgesinde yer almaktadır [39].
BH ile insan lökosit antijen kompleksi arasındaki bu ilişkiyi ilk olarak 1982 yılında Ohno ve Arkadaşları göstermişlerdir [40]. Daha sonraki yıllarda ise değişik etnik gruplarda BH ile insan lökosit antijen kompleksi arasındaki bu ilişkiyi gösteren farklı çalışmalar yapılmıştır [41-50].
HLA-B5 gen lokusu HLA-B51 ve HLA-B52 allellerinden oluşur. HLA- B52, HLA-B51’den sadece 2 aminoasit (antijen bağlayıcı kısım 63. ve 67.pozisyonlarda) farklı olmasına karşın, BH ile ilişkisi tespit edilememiştir [51]. Etnik gruplar arasında oran değişmekle birlikte HLA-B51 Behçet hastalarında %60-80, sağlıklı kişilerde %20-30 oranında pozitif bulunmaktadır.
Hastalık eğilimi, HLA B genindeki polimorfizmlerle özellikle HLA-B*51 ile ilişkili görünmektedir [52]. Bu ilişki, Avrupa kökenli hastalara göre Türk ve Japonlar’da daha kuvvetli olsa da, genel olarak tüm toplumlar için geçerlidir [5]. HLA-B51 gen bölgesini taşıyan bireyler incelendiğinde bu kişilerin nötrofil aktivasyonunun artmış olduğu ifade edilmiştir [5]. FMLP (formil metionin lösin fenilalanin) ile uyarılan HLA-B51 transgenik farelerde nötrofillerden hidrojen peroksit (H2O2) üretimini artırdığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir [53].
Yapılan klinik çalışmalarda da HLA-B51 genini taşıyan bireylerin göz ve santral sinir sistemi tutulumunun daha yüksek olduğu değerlendirilmiştir [54].
Ayrıca HLA-B51 pozitif olan bireylerde nötrofil fonksiyon bozukluğu olduğuda
ileri sürülmüştür. HLA-B51 allel taşıyıcılarında BH’ye yakalanma riski arttığı gözlenmiştir. Farklı etnik gruplar arasında HLA-B51 sıklığı da değişiklik göstermektedir. Özellikle İpek Yolu üzerindeki ülkelerde yapılan araştırmalarda BH’de belirgin olarak HLA-B51 pozitifliği saptanırken batı ülkelerinde pozitiflik daha az gözlenmiştir. Bu aleli taşıyan bireylerle ilgili yapılan klinik çalışmalarda BH’ye yakalanma rölatif riskinin Japonya’da 6.7, İsrail'de 18.2 ve Türkiye'de 13.3 olduğu bildirilmiştir [4].
Hastalığın genetik etyolojisinde HLA-B51’in tek başına patogenezi açıklayamayacağı, HLA-B51 dışında başka genlerin ya da çevresel faktörlerin de rolü olabileceği düşünülmüştür [52]. Son yıllarda BH etyopatogenezinde rol aldığı düşünülen çok sayıda gen polimorfizmi üzerinde çalışılmıştır. 6. kromozomda HLA-B51’e yakın komşuluk gösteren tümör nekroz faktör (TNF) ve MHC sınıf I Zinciri ile ilişkili (MICA) genler ile ilgili polimorfizmler üzerinde yoğun olarak çalışılmış ve bu genlerin BH etyopatogenezinde rol alabileceği düşünülmüştür [55, 56].
b) Tümör nekrozis faktör
Tümör nekroz faktör, pekçok inflamatuar hastalıklarda fonksiyonel önemi olduğu bilinen proinflamatuar bir sitokindir ve 6. kromozomun kısa kolunda HLA-B’ye yakın yerleşmiştir. TNF promotor bölgesinde pek çok polimorfizm saptanmış olup BH ile arasındaki ilişki etraflıca incelenmiştir. BH ile ilgili İngiliz toplumunda yapılan bir çalışmada HLA-B*51 gen polimorfizmden bağımsız olarak TNF -1031T/C promotor bölge polimorfizminin BH ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir [41]. Benzer bir çalışmada Tunus’ta yapılmış olup TNF -1031T/C promotor bölge polimorfizminin BH’ye yakalanma riskini artırabileceği ifade edilmiştir [57].
Türk toplumunda yapılan olan bir çalışmada da TNF-alfa-1031T/C (CC genotipi olanlar) gen polimorfizmi olan bireylerin BH açısından bir risk faktörü olabileceği bildirilmiş [58, 59]. BH olan bireylerde yüksek orandaki TNF üretimi ile TNF -1031T/C arasında ilişki olabileceği yapılmış olan bir çalışmada bildirilmiştir [60].
İlk defa 1994 ylında tanımlanan MIC (MHC klas I zinciri ile ilişkili gen) ailesinin 5 farklı homolog kopyası vardır. Bunlar MIC-A, MIC-B, MIC-C, MIC- D ve MIC-E’dir. Bunlar arasından MIC-A 46 Kb uzunluğunda olup TNF ve HLA-B genleri arasında bir bölgede yer almaktadır ve başlıca GİS epitel hücrelerinde ve endotelyal hücrelerde eksprese olur. BH’de mukozal lezyonların sık gözlenmesi ve genin yerleşim yerinden dolayı MIC-A’nın BH etyopatogenezinde etkili olabileceği düşünülmüştür [43, 61]. MIC-A (MHC klas I zinciri ile iliskili gen-A) gen bölgesinde olduğu tespit edilen mikrosatelit polimorfizmlerinin BH ile ilişkisi ilk kez 1997 yılında Japon Behçet hastalarında gösterilmiştir [62]. 2002 yılında Kore’de yapılan başka bir çalışmada da MICA*A6 polimorfizminin BH’ye yatkınlığı artırabileceği bildirilmiştir [49].
BH etyopatogenezinde HLA-B*51, TNF -1031T/C promotor bölge ve MIC-A gen polimorfizmleri üzerinde durulmuşsa da hastalıkla doğrudan ilişkili olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur [21, 63, 64]. Bu nedenle hastalığın genetik etyolojisinde bu gen polimorfizmlerinin dışında başka alellerin de olabileceğini akla getirmektedir.
c) BH ve İlaç Metabolizmasından Sorumlu Enzimler Arasındaki İlişki
Yapılan değişik çalışmalarda pek çok otoimmün hastalıklar ile ilaçların ve çevresel kimyasalların metabolizmasından sorumlu enzimlerin genetik polimorfizmleri arasındaki ilişkiler araştırılmıştır. Bu çalışmalarda ilaçların ve çevresel kimyasalların metabolizmasından sorumlu enzimlerin genetik polimorfizmlerinin otoimmün veya dejeneratif hastalıklar gibi, patogeneziyle ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ancak bu konuda Behçet hastalarında yapılmış az sayıda çalışma vardır. Behçet hastalarında N-asetil tranferaz 2 (NAT2) aktivitesinin araştırıldığı bir çalışmada, NAT-2 asetilleme durumu ile BH gelişme riski arasında bir ilişki gösterilememiştir [15].
Sitokrom P450 enzimleriyle yapılan bir çalışmada CYP1A1 4889G ve 4887A mutasyonlarının birlikte bulunuşu ile BH gelişmesi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir [16]. Bir başka çalışmada da BH olan bireylerde CYP2C19*2 frekansının arttığı gözlenmiştir [17]. Daha yeni bir çalışmada
Behçet hastalığında CYP2C9 enzim aktivitesinin arttığını düşündüren bir olgu sunulmuştur [18]. Bu olgu sunumunda rapor edilen Behçet hastası 190 kişilik bir popülasyonda CYP2C9 aktivitesi en hızlı olan bireydi ve yüksek dozlarda bir CYP2C9 substratı olan fenitoin ile tedavi edilmekteydi ve bir CYP2C9 inhibitörü olan flukonazol kullanıldığında fenitoine bağlı yan tesirler gözlenmişti.
P-gp polimorfizmleri ile yapılan bir çalışmada BH ile sağlıklı gönüllüler arasında ABCB1 C3435T G2677T/A ve C1236T polimorfizm frekansının farklı olmadığı gözlenmiştir [19].
Sonuç olarak P-glikoprotein ve CYP aktivite/polimorfizmleri ile BH arasında ilişkiyi düşündürecek az sayıda çalışma bulunmaktadır.
d) BH etyopatogenezinde etkili olduğu düşünülen diğer genetik faktörler
İnterlökin-1 (IL-1) genleri
Son zamanlarda çeşitli sitokinlerin gen polimorfizmleri ile BH arasındaki ilişkiyi araştıran pek çok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda ayrıntılı olarak üzerinde durulan önemli sitokinlerden birisi de İnterlökin-1’dir [65, 66]. IL-1 geni 2. kromozomda yer alır ve pekçok fizyolojik-patofizyolojik olaylarda rol alan önemli bir sitokindir [67]. Karasneh ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada IL-1A-889C aleli taşıyan bireylerin BH riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir [66]. Yakın bir zamanda ülkemizde yapılmış olan başka bir çalışmada da IL-1β 511 TT genotip frekansının BH’de daha yüksek olduğu bildirilmiştir [68].
Faktör V geni
Faktör V gen mutasyonun Behçet hastalarında yüksek olduğu yapılan değişik çalışmalarda bildirilmiştir [69-75]. Bu mutasyonların BH’ye bağlı trombotik göz bulgularıyla da ilişkili olabileceği ifade edilmiştir.
İntrasellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) geni
ICAM-1, transmembran glikoprotein olup Tip1/Tip2 diabet [76], Graves hastalığı [77], multipl skleroz [78] ve inflamatuar bağırsak hastalıkları [79] gibi pek çok hastalıkla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Behçet hastalarında ICAM-1 gen polimorfizmi ile ilgili yapılan çalışmalarda BH’nin etyopatogenezinde rol alabileceği bildirilmiştir. BH’de doku ICAM-1 seviyesinin arttığı ve bunun da BH’ye yatkınlığı artırdığı rapor edilmiştir [80-82].
BH etyopatogenezinde pekçok gen polimorfizminin etkili olabileceğini bildiren çeşitli yayınlar mevcuttur. Bunlar arasında ‘killer inhibitör reseptör (KIR)’ [83] ve eNOS [84, 85] genleri, Ailesel Akdeniz ateşi geni, Sitotoksik T- lenfosit ilişkili antijen-4 (CTLA-4) [86, 87] geni olup bu genlerdeki polimorfizmler etraflıca çalışılmıştır. Ancak hiç birisinin BH etyopatogenezi ile kesin bir bağlantısı bulunamamıştır.
Çevresel faktörlerin etkisi
BH’ye eğilimde genetik komponentin yanı sıra çevresel faktörlerin de etkisi vardır. Almanya’da yaşayan Türkler’de ve Hawai ve ABD’de yaşayan Japonlar’da hastalık riski Türkiye ve Japonya’ya göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.
BH etyopatogenezinde enfeksiyöz ajanların rol alabileceğine dair ilk veriler Prof.Dr. Hulusi Behçet tarafından ortaya atılmış ve ileriki yıllarda bu enfeksiyöz ajanların etkisi detaylı bir şekilde incelenmiştir [20].
a) Virüsler
En olası çevresel tetikleyici olarak herpes simpleks virüs 1, hepatit virüsleri ve parvovirüs B19 hastalığın etyolojisinde yer aldığı düşünülmüştür.
Bunlar içerisinde en çok üzerinde durulanı herpes simpleks virüs 1’dir. BH’de HSV-1 antikorlarının kontrol grubuna göre yüksek olduğu bildirilmiştir [55, 88]. Ayrıca BH’nin genital ve intestinal ülserlerinden alınan örneklerinden HSV-DNA varlığı gösterilmiştir [6]. HSV inokülasyonu yapılan farelerde BH semptomlarına benzer genital ülser, deri ve göz lezyonları olduğu rapor edilmiş [89]. BH deri lezyonlarında sağlıklı kontrollerin lezyonlarına göre parvovirüs 19’un yüksek olduğu bildirilmiştir [90].
b) Bakteriler
BH’nin %70’inde oral aftöz lezyonların ilk bulgu olması ayrıca diş tedavilerinden sonra oral aftöz lezyonların artışı ve benzatin penisilinin hastalığa ait bazı klinik semptomları azaltması nedeniyle oral floranın BH etyopatogenezinde rolü olabileceğini düşündürmektedir [91]. BH etyopatogenezinde özellikle streptekokkal (Streptococcus sanguis, Streptococcus feacalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus salivarius) enfeksiyonlar üzerinde durulmaktadır [92]. Bu mikroorganizmalardan Streptococcus sanguis’a karşı oluşan antikorlar Behçet hastalarının serumlarında kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur [93]. Bu mikroorganizmalardan başka Helicobacter pylori [94], Borrelia burgdorferi [95, 96], Mikobakteriler [97], Saccharomyces cerevisiae [98-100] gibi daha birçok sayıda bakteri araştırılmıştır. Fakat BH oluşumundaki rolleri kesin olarak gösterilememiştir.
c) Isı şok proteinleri
Ferruccio Ritossa isimli bir araştırmacı 1962 yılında Drosophila melanogaster’ın tükürük sıvısında bir protein sentezlendiğini fark etmiş ve bunun yüksek ısı ortamında olduğunu gözlemlemiş ayrıca farklı deney ortamında da sentezlenen bu proteine ısı şok proteini (IŞP-HSP) ismini vermiştir [101]. Bu proteinler ısı stresine yanıt olarak sentezlenirken ısı harici faktörler ve farmakolojik ajanlara karşı da sentezlenirler. Ayrıca bakteri hücreleri, maya ve protozoonlardan insana kadar hemen her canlı hücrede yaygın olarak ürettikleri, hücrelerin değişik stresler karşısında (enfeksiyon, ultraviyole, toksik ajanlarla temas…vb.) hücrenin korunmasını sağlayan moleküllerdir [102]. Bu yüzden stres proteini ismi de verilmiştir [103].
Streptokoklar ve mikobakteriler gibi bakterilere ait HSPler, insan HSP’sine ileri derecede sekans homolojisi göstermektedir [97, 102, 104, 105]. Bu proteinlerin insandaki homologları ile benzerliğinin çapraz reaksiyona yol açarak hücresel ve humoral immün yanıtı tetikleyebileceği ve BH patogenezinde yer alabilecegi düşünülmektedir. Yapılmış bir çalışmada
HSP60’ın Behçet hastalarında deri lezyon bölgesinde yoğun bir şekilde üretildiği gösterilmiştir [104]. Bir başka çalışmada da HSP70 antikorları Behçet hastalarında yüksek saptanmış fakat patogenezdeki rolü henüz belirlenememiştir [106]. Bu bulgular doğrultusunda insan HSP ile mikrobiyal HSP arasında oluşan çapraz reaksiyonun immun yanıtı tetikleyerek BH patogenezinde rol alabileceği ifade edilmektedir. BH’de HSP dışında da bazı otoantijenlere karşı inflamatuvar yanıt olduğu saptanmıştır. Örneğin;
antiendotelyal hücre antikorları sık ancak nonspesifik bir bulgudur. Üveit patogenezinden sorumlu olduğu belirtilmektedir. Retinal S antijen esas olarak retinada yer alan bir otoantijendir. Son yıllarda BH’de anormal T-hücre yanıtları ile ilgili güçlü kanıtlar elde edilmiştir [107-109].
d) İmmunolojik Faktörler
BH otoimmün kökenli bir hastalıktır. Özellikle hücre yüzey antijenlerine karşı oluşan antikorlar (anti-endotelyal hücreler (AECA)), anti-lenfosit antikorların gösterilmesi, anti-nötrofil sitoplazmik antikorlarının (ANCAs) ve anti-kardiolipin antikorlarının (anti-CL Ab) oluşumu BH’nin otoimmun olduğunu desteklemektedir [110, 111]. BH’de anti-endotelyal hücreler (AECA)’in vaskülit ve trombozla ilişkili olabileceği bildirilmiştir [112]. Bu antikorlardan başka ısı şok proteini, alfa-tropomiyozin ve kinektin gibi pek çok otoantijenlere karşı gelişen antikorların varlığı gösterilmiştir [113]. BH kronik bir hastalık olup ataklar halinde görülür. Bu ataklar sırasında pek çok sitokinin salıverildiği görülmüştür. Özellikle Tümör Nekrosis Faktor-alfa (TNF-α), interferon gama (IFN-γ), interlökin-1(IL-1), interlökin-2(IL-2), interlökin-6 (IL- 6), interlökin-8(IL-8), interlökin-12 (IL-12), interlökin-18 (IL-18), çözünebilir IL- 2 Reseptörü (TNFR-75) gibi pekçok sitokin ve kemokin düzeyleri BH’de yüksek olarak bulunmuştur [114-116]. Bu sitokinlerin artışı nonspesifik bir bulgu olup pek çok otoimmun hastalıklarda arttığı bilinmektedir [117, 118]. Bu nedenle tanıda ve tedavi takibinde sitokinlerin özel bir yeri yoktur. IL-6 nötrofil fonksiyonunun artışını sağlayan önemli bir sitokin olup BH etyopatogenezde önemli rol olabileceğini düşündürmektedir [119, 120]. Aktif nörobehçet
hastalarında beyin-omurilik sıvısında yüksek oranda IL-6 düzeyi saptanmıştır [121, 122].
2.1.5. Behçet Hastalığının Klinik Bulguları
BH’nin en önemli klinik bulgusu deri ve mukoza tutulumudur. Zaman içerisinde diğer organ tutulumları da görülebilmektedir. Yapılan değişik çalışmalarda BH’de görülebilecek klinik bulguların sıklığı şöyle bildirilmiştir [123]; Oral (%98-100) [124, 125] ve genital ülserler (%57-93) [21, 126], deri lezyonları (%39-90) [127, 128], göz tutulumu (%21-92) [129, 130], eklem tutulumu (%16-94) [131, 132], gastrointestinal tutulumu (%4-36) [129, 133], santral sinir sistemi tutulumu (%2.2-44) [131, 133] ve epididimit (%1-28) [128, 132] oranında bildirilmiştir.
2.1.5.1. Deri ve mukoza tutulumları a) Tekrarlayan oral aftlar:
BH’nin en karakteristik bulgusudur ve tanı için yılda en az 3 kere tekrarlama özelliği göstermesi gerekmektedir [7]. Hastaların %70-90’ında ilk bulgu olarak karşımıza çıkar ve diğer sistemik belirtiler oluşana kadar yıllarca tek bulgu olarak gözlenebilir [30, 131, 134-136]. Bununla birlikte hastaların
%3’ünde oral aft gözlenmez [137]. BH’de oral aft prevalansı Türkiye’de
%100, İran’da %97, Japonya’da %98, Kore’de %97.5, Rusya’da %100 ve İngiltere’de %100 olduğu yapılan çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir [126, 131, 138, 139]. Minör aft, major aft ve herpetiform aft olarak 3 farklı klinik formu vardır. En sık gözlenen klinik formu minör aft (%80), major aft (%10) ve herpetiform aft (%10) ise daha az görülürler [135].
BH’de gözlenen oral aftlar klasik aftlara göre oldukça fazla sayıdadır, daha ağrılıdır ve daha sık tekrarlar, fakat görüntü ve lokalizasyon olarak aralarında fark yoktur.
Oral aftlar sıklıkla yanak ve dudak mukozası, diş etleri dil, dilaltı ve Resim 1. Üst dudakta çok
sayıda oral aft
orofarinkste yerleşirler (Resim 1, [140]). Daha az olarak farinks, damak ve tonsillalarda gözlenir. Dudakların dış tarafı tutulmamaktadır. Oral aftlar morfolojik olarak 3 gruba ayrılırlar [21, 135, 141]; En sık gözlenen klinik formu minör aft (%80) olup çapı 1 cm’den küçük lezyonlardır. Minör aftlar 1-2 gün içerisinde oluşurlar ve 10-14 gün içerisinde iz bırakmadan iyileşirler. Çapı 1 cm’den büyük ülserlere majör ülserler denir ve sıklıkla dudak, yumuşak damak ve farinkste yerleşirler. Daha derin ve ağrılı olup 2-6 hafta içerisinde skar bırakarak iyileşir. Daha nadir gözlenen herpetiform ülserler ise çapı 2-3 mm olup görünümü nedeni ile bu şekilde adlandırılmıştır. Genellikle skatris bırakmadan iyileşir. Oral aftlar çevresel (bakteriyel-viral enfeksiyon, travma…vs.) ve kişisel (beslenme bozuklukları, hormonal değişiklikler…vs.) faktörlerle nüks edebilmektedir. BH genellikle oral aftlarla başlar ancak her oral aftı olan birey BH olacağı düşünülmemelidir. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Behçet Hastalığı Merkezinde izlenen 912 aftöz stomatitli olgunun 23’ünde BH olduğu bildirilmiştir [142].
Genital ülser
Behçet hastalarının %57-93’ünde görülen genital ülser BH’nin başlıca bulgularından biri olup morfolojik olarak oral ülserlere benzerler [1, 21, 126]. Papül ve püstül olarak başlayan lezyonlar hızla ülsere dönüşür [143]. Oral ülserlere göre daha büyük, daha derindirler. Ayrıca daha az nüks ederler ve genellikle skatris bırakarak
iyileşirler [144, 145]. Erkeklerde en sık skrotumda gözlenirken peniste nadir gözlenir (Resim 2, [146]). Diğer yerleşim yerleri inguinal bölge, pubis ve perineum bölgeleridir. Kadınlarda ise her iki labiumda sık gözlenirken vulva ve vajinada daha nadir görülmektedir [143]. Vajinal ülserler derinliğine göre üretra, mesane ve rektum perforasyonu yaparak fistül oluşturabilirler [143, 147].
Resim 2. BH’de skrotal ülser
c) Deri belirtileri:
BH tanısında deri bulguları majör kriterlerdendir. Çeşitli çalışmalarda Behçet hastalarında deri lezyonları %39-90 arasında gözlenmektedir [127, 128]. BH’de gözlenebilecek deri bulguları; eritema nodosum benzeri lezyonlar, papülopüstüler lezyonlar, yüzeyel tromboflebit, ekstragenital ülser, paterji reaksiyonu piyoderma gangrenozum, eritema multiforme ve diğer vaskülitik deri lezyonları sayılabilir [1, 144, 148].
d) Eritema nodozum benzeri lezyonlar (ENBL)
Yapılan değişik çalışmalarda ENBL Behçet hastalarının %15-78’inde görülür [30, 131]. Kadınlarda erkeklere göre
daha sık gözlenen bu lezyonlar özellikle alt ekstremitelerde görülmekle birlikte daha az olarak yüz, boyun gibi üst ekstremitelerdede görülebilir [1, 21, 134]. Klinik olarak ağrılı nodüller olup, eritemli bölgede lokal ısı artışı mevcuttur. Ülserleşmeyen bu lezyonlar ortalama 10-15 gün içerisinde lezyon yerinde pigmentasyon bırakarak iyileşir [149] (Resim 3, [150]).
e) Yüzeyel tromboflebit
Erkeklerde kadınlara göre daha sık gözlenen bu belirti BH’nin % 7,7- 60’ında gözlendiği rapor edilmiştir. Klinik görünüm olarak eritemli ve ağrılı olduğundan eritema nodozuma benzer ve bu yüzden ayırıcı tanıda önemlidir [135, 143]. BH’de en sık gözlenen damar tutulum şekli yüzeysel tromboflebittir (% 47,3) [149]. En sık tutulan damar vena safena magna’dır [151]. Ven’in pekçok segmentini aynı anda tutabileceğinden dolayı nodülün lokalizasyonu gün içerisinde değişiklik gösterebilir [152, 153]. Hastalar eritemli, ağrılı ve lineer dizilim özellik gösteren subkutan nodüller şeklinde lezyona sahiptir. Önce tromboze olan damar daha sonra skleroz gelişimine bir eğilim gösterir.
Resim 3. Bacakta eski ve yeni eritema nodosum benzeri lezyonlar
f) Papülopüstüler lezyonlar
Papülopüstüler lezyonlar klinikte en sık gözlenen deri belirtisidir. BH olgularının %65-96’sında olduğu bildirilmiştir [154]. Eritemli zeminde yerleşmiş folikülit veya akneye benzer steril püstüllerle karakterizedir. Papül halinde başlayan lezyonlar 24-48 saat içerisinde püstüle dönüşürler ve sıklıkla gövde, alt ekstremite ve yüz bölgesine yerleşirler. Papülopüstüler lezyonların akne vulgaristen ayırımı BH tanısı için önemlidir. Papülopüstüler lezyonlar foliküler yerleşim göstermez ve özellikle gövde ve ekstremiteye lokalizedirler [155].
g) Ekstragenital Ülser
Hastaların %3’ünde gözlenen ekstragenital ülser klinik olarak aftöz ülserlere benzer. Kenarları zımbayla delinmiş gibi keskin sınırlı ve ödemli, çevresi eritemli, tabanı sarı renkte, derin ülserlerdir. Tekrarlayıcı özellik gösteren ekstragenital ülserler genellikle sikatrisle sonlanır. Bacaklar, koltuk altları, meme, boyun, ayak parmak araları, inguinal bölge ve boyun gibi alanlara lokalize olabilirler [156].
h) Paterji Testi
Derinin nonspesifik hiperreaktivitesi olarak bilinen Paterji testi ilk kez 1937’de Blobner tarafından tanımlanmıştır [157]. BH’nin tanı kriterleri arasında yer alır ve hastalığın aktif
döneminde % 50-80 oranında pozitiftir [7].
Paterji testinin uygulama biçimi, steril şartlar altında ön kol derisinde damarsız bir alana kalın uçlu bir enjektör ile 45 derecelik açıyla pikür yapılarak uygulanır.
Reaksiyon meydana gelebilmesi için enjektörün dermise kadar ulaşması gerekir. İşlem çift taraflı olarak uygulanır.
Her iki kola, yaklaşık 3 cm arayla, üçer adet pikür yapılır. Pikürlerin çevresine bir
Resim 4. Pozitif paterji testi. İğne giriş yerlerinde papülo-püstüler görünüm
kalemle, 1-2 cm çaplı bir halka çizilir ve yerleri belirlenir. Bu bölgede 24-48 saat sonra gelişmesi olası papül, püstül veya papülopüstüler lezyonun değerlendirilir. Uygulama alanında gözlenen papül, püstül veya papülopüstüler lezyon pozitif olarak değerlendirilir. Sadece eritemin gözlenmesi ise negatif cevap olarak değerlendirilir [135] (Resim 4. Pozitif paterji testi, [158]). Pozitif paterji testi normal bireylerde gözlenebileceği gibi lösemi, Sweet sendromu gibi değişik hastalık gruplarında da gözlenebilir [141, 159, 160]. Hastalığın şiddeti ile paterji reaksiyonun arasında bir ilişki yoktur. Paterji testinin pozitifliği bölgesel farklılık gösterir. Türkiye ve Japonya pozitiflik oranı % 60 iken, Kore’de % 15, Avrupa kökenli insanlarda ise % 5 pozitiflik görülmüştür [1, 161].
I) Diğer deri belirtileri
BH’de gözlenen diğer deri belirtileri; Sweet sendromu benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum benzeri lezyonlar, eritema multiforme benzeri lezyonlar, purpuralar, hemorajik büller, fronküller ve abseler diğer deri belirtileri arasında yer almaktadır [134, 135, 162, 163]. Son yıllarda deri bulgularının çeşitliliği bildirilen yeni olgularla giderek artmaktadır.
2.1.5.2. Göz tutulumu
Göz tutulumu (anterior veya posterior üveit, hipopiyon, retinal vaskülit) BH’de gözlenen en önemli bulgulardan birisidir (Resim 5, [164]). Göz tutulumu olan hastalarda gözde bulanık görme, periorbital ağrı, fotofobi, batma, sulanma şikayetleri görülebilir. Yapılan değişik çalışmalarda görülme sıklığı farklı bildirilmiştir. Ülkemizde göz
tutulumu %29 iken İtalyada bu oran
%92, A.B.D.’de ise %70 olarak gözlenmiştir [123, 130, 131, 165].
Genellikle hastalığın 2.-3. yılı içerisinde belirtiler ortaya çıkar. Tutulum sıklıkla bilateraldir. Ancak başlangıçta tek
taraflı olabilir. Erkeklerde ve gençlerde Resim 5. Üveit nedeniyle kırmızı göz
