Açıklama 2011-2013
Araştırmacı: YOK Danışman: YOK Konuşmacı: YOK
ALZHE İMER HASTALIĞI tedavisinde
ASET İLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve MEMANT İN
Dr. Aysu Tihan
Bursa Devlet Hastanesi, Psikiyatri kliniği
ÖRNEK OLGU
77 yş, erkek, 2 yıldır başlamış“durgunluk”, “unutkanlık”, “içe kapanma”
MMSE: 22, 1 yıl önce geçirilmiş 3 damar kardiyak by-pass, TSH hafif eleve
Anti-hipertansif, beta-bloker, anti-koagülan, anti-hiperlipidemik, BPH için alfa-bloker, 4 yıldır sertralin 50 mg, 1 yıldır ketiyapin 25 mg…
Tartışalım;
Alzheimer hastalı ğında (AH) “tedavi”
nedir?
Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchE İ) ve Memantin nasıl etki ederler?
İlacı nasıl / neye göre seçelim?
İlaca nasıl başlayalım, izleminde nelere dikkat edelim?
Monoterapi mi? Kombinasyon mu?
Alzheimer hastalı ğında “tedavi” nedir?
“Yok” mudur?
◦ Farmakolojik tedaviler;
Asetilkolinesteraz inhibitörleri (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) ve Memantin (NMDA antagonisti)
Diğerleri
◦ Koruyucu-geciktirici yaklaşımlar ve erken tanı
◦ Psikoterapötik ve psikososyal müdahaleler
Psikoeğitimi ve bakımverenleri unutmadan…
◦ Eşlik eden di ğer psikiyatrik bozuklukların erken tanınması ve tedavisi
Başta anksiyete ve depresyon, ayrıca psikozlar, davranış bozuklukları vb
AH; bilişsel bozuklu ğun farmakoterapisi
Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchE İ);
◦ Donepezil
◦ Rivastigmin
◦ Galantamin
Takrin (hepatotoksisite nedeniyle önerilmez)
NMDA antagonisti;
◦ Memantin
AchE İ nasıl etki ederler
Demansın “kolinerjik hipotezi”:
◦ Bazalo-kortikal kolinerjik nöronlarda belirgin azalma
Özellikle ön beyinde bazal nükleusdaki (Meynert’s nükleus bazalis) kolinerjik nöronlarda erken evreden itibaren
belirgin azalma
◦ Kolin-asetil transferaz enzim aktivitesinde (özellikle temporoparyetal ve hipokampal kortikal) azalma
◦ Kolin-asetil transferaz kaybının derecesi ile bilişsel ve işlevsel bozuklu ğun güçlü ilişkisi
◦ Kolin-asetil transferaz kaybı ve bazal nükleusdaki
nöron kaybı ile plak yo ğunluğu arasındaki güçlü
ilişki
NMDA antagonizması; Memantin
MSS’deki temel uyarıcı nörotransmitter: glutamat
Glutamatın metabotropik reseptörlerinden NMDA reseptörleri;
◦ Nörotoksisite ve nörodejenerasyonla bağlantılıdır
◦ Eksitotoksisiteye bağlı apoptozisten sorumlu olan reseptör grubudur
Memantin, NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonistidir;
◦ NMDA reseptörleri aracılı nöron kaybını önleyerek, nöroprotektif etki gösterir
◦ Reseptöre orta düzeyde afinite gösterdiği için ancak aşırı yükselen
glutamatın etkilerini antagonize eder, öğrenme ve bellek için gerekli olan glutamat aktivitesini engellemez
AchE İ neleri iyileştirebilir?
Tümünün kısa dönemde (6 ay) bilişsel işlevlerde ve günlük işlevsellikteki olumlu etkileri gösterilmiştir
Günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşmeyi anlamlı oranda
yavaşlattıkları (iyileştirmekten ziyade)
gösterilmiştir
AchE İ neleri iyileştirebilir?
Tümünün kısa dönemde (6 ay)
nöropsikiyatrik belirtileri iyileştirdiği gösterilmiştir, özellikle;
◦ Bu belirtilerin ortaya çıkışını geciktirme
◦ “Apati”nin düzelmesi
◦ Anksiyete, depresyon ve halüsinasyonlar
üzerinde de ğişken etkiler
AchE İ tedavisine hasta yanıtı klinik pratikte nasıldır?
(Gauthier, 1999);
◦ 1- MMSE puanında iyileşmeyle beraber (ya da iyileşme olmadan) hobilere ve sosyal aktivitelere belirgin geri dönüş
Bu “uyanış” 6-12 ay kadar sürdükten sonra hafifçe azalsa da hastalık için öngörülenden daha iyi bir noktada kalır
◦ 2- Apatide orta düzeyde bir azalma ve sosyal hayata/konuşmalara katılımda artış
◦ 3- Uygun dozlara rağmen klinik yanıt alınamaması ya da yan etkiler ve uyum güçlüğü nedeniyle etkin dozlara çıkılamaması
İlacı nasıl / neye göre seçelim?
İlaç seçiminde dikkate alınacaklar;
1- Hastalı ğın evresi
2- Eşlik eden fiziksel hastalıklar ve kullanılan ilaçlar, ilaç etkileşimleri
3- Seçilecek ilacın potansiyel yan etki profili
4- Semptomatik öncelikler
5- Monoterapi-kombinasyon kararı
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi
Donepezil:
◦ Erken ve orta evre AH için ilk, ileri evre için tek FDA onaylı AchEİ
Rivastigmin:
◦ Erken ve orta evre AH ve Parkinson demansı için tek FDA onaylı AchEİ
Galantamin:
◦ Erken ve orta evre için FDA onaylı AchEİ
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi
Memantin:
◦ Orta ve ileri evre AH için tek başına ya da AchEİ ile kombine tedavide FDA onayı mevcut, erken evre AH’de kullanılmaz
◦ İleri evrede kolinerjik etkinlik iyice azaldığında
yıkımı sürdüren eksito-nörotoksisite daha ön plana çıkar
SONUÇ
Erken evre hastalıkta AchE İ’den birini tercih edin
Memantini orta-ileri evre hastalıkta tek başına ya da bir AchE İ ile kombine kullanın
◦ Orta evre AH’de ilk olarak bir AchE İ ile tedaviye başlanıp yanına memantin eklenmesi önerilir
◦ Bu hastalar ileri evreye geçtiğinde de tedavi
sürdürülür ya da tek başına memantin verilir ( İleri evrede sürdürülecek tek AchE İ donepezildir.)
İleri evredeki hasta ilk kez tedaviye başlıyorsa
memantin tek başına verilebilir.
Fiziksel hastalıklarına,
Kullanılan di ğer ilaçlarla etkileşimlerine, Potansiyel yan etki profiline
dikkat edilerek seçim yapılmalı…
AchE İ’nin önemli özellikleri
1- Donepezil:
◦ Geri dönüşümlü AchE seçici (Bütiril chE etkisi yok) inhibisyon
◦ Uzun (>70 sa) yarı ömür nedeniyle günde tek doz
◦ Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıp,
karaci ğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize olur
5 mg/gün sabah tek doz başlanıp, yan etkilere tolerans da iyiyse 4-6. haftada 10 mg/gün (günlük max doza) çıkılır
2- Rivastigmin:
◦ Psödo-geri dönüşümsüz, AchE seçici olmayan, Bütirilkolinesterazı da kapsayan inhibisyon
Periferdeki BchEİ nedeniyle GİS yan etkileri daha FAZLA, myalji ve kas krampları daha AZ
Uykusuzluk ve kardiyak yan etkileri de daha AZ
◦ Kısa (<12 sa) yarı ömür nedeniyle günde iki doz, yemeklerle birlikte (ilk geçiş met. nedeniyle)
◦ Plazma proteinlerine düşük bağlanma, hızlı MSS geçişi
◦ AchE ve BchE tarafından yıkılıp böbreklerden atılır
Karaciğerde metabolize olmadığı için ilaç etkileşimleri açısından yaşlıda daha güvenli
2- Rivastigmin:
İlerleyen demansta MSS’de AchE azaldığından kolinerjik etkinliğin çoğu BchE tarafından sürdürülür;
diğerlerinden farklı olarak ilerleyen hastalıkta etkinliği devam edebilir…
Kapsül, 2 mg/ml solüsyon ve 5, 10 cm
2transdermal yama formları bulunur
◦ Oral: 1.5 mg x 2 dozunda başlanıp, 2-4 haftada bir, 1.5 mg arttırılarak 6-12 mg’lık etkin doza çıkılır (max 12 mg/gün)
◦ Transdermal yama: günde 1 kez yapıştırılan 5 cm2 ile
başlanarak (4.6 mg/24 saat) 4 hafta sonra 10 cm2 çıkılır. Kan düzeyindeki dalgalanmaların ve GİS yan etkileri çok daha az ve toleransı daha kolaydır
3- Galantamin:
Geri dönüşümlü, yarışmalı AchE inhibisyonu + presinaptik nikotinik reseptör modülasyonu nedeniyle;
◦ Presinaptik Ach salınımını da arttırır
◦ MSS’de Asetilkolinin düşük olduğu bölgelerde daha çok etki gösterir
◦ Bazı toksik etkilere karşı nöroprotektiftir
◦ GABA, glutamat, noradrenalin ve dopamin gibi diğer nörotransmitterleri de düzenler
Kısa yarı ömür nedeniyle günde iki doz
◦ Uzamış salınımlı formu günde tek doz verilebilir
◦ 8 mg/gün başlanarak 4 hafta sonra etkin doza (16-24 mg/gün) çıkılır
3- Galantamin:
Oral alımda biyoyararlanımı tama yakın;
◦ Yemeklerle birlikte alınırsa GİS yan etkileri azalır
◦ Proteinlere bağlanma oranı çok düşük olduğundan digoksin kullanan hastalarda tercih edilebilir
◦ Karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize edilip glukronidlenerek böbreklerden atılır:
Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olduğu için bu enzimler üzerinden ilaç etkileşimleri daha fazladır
Paroksetin, amitriptilin, fluoksetin, ketokanazol gibi ilaçlarla birlikte alındığında kan düzeyi yükselir
Memantin
NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonisti
Emilimi yemeklerden etkilenmez, plazma proteinlerine %45 oranında ba ğlanır
Neredeyse hiç metabolize olmaz ve çoğu de ğişmeden böbreklerden atılır;
Karaciğer sistemi üzerinden ilaç etkileşimi yoktur ve AchEİ ile de etkileşmez
Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir, tiyazid grubu diüretiklerin etkisini azaltabilir ve idrarı alkali yapan ilaçlar ile kan düzeyi yükselebilir
SONUÇ
Donepezil, rivastigmin ve galantamin arasında etkinlik açısından anlamlı bir fark yoktur
Kullanılacak molekül klinisyenin deneyimine göre;
◦ Eşlik eden hastalıklara,
◦ İlaç etkileşimlerine,
◦ Yan etki profiline,
◦ Kullanım şeklinin kolaylığına
dikkat edilerek seçilmelidir…
AchE İ’nin yan etkileri
Sık görülen yan etkilerin ço ğu kolinerjik aktivite artışına ba ğlıdır:
◦ GİS: Bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, dispepsi ve diyare
◦ Yorgunluk, myaljiler ve kramplar gibi kas-iskelet sistemi yan etkileri
◦ Bradikardi, nadiren ise aritmiler gibi kardiyolojik yan etkiler
◦ REM uyku bozuklukları, canlı rüyalar, kabuslar gibi yan etkiler; özellikle ilaç gece verilirse daha sık
◦ Baş dönmesi, baş ağrısı, burun akıntısı, ateş basması gibi diğer kolinerjik yan etkiler
AchE İ’nin tehlikeli olabileceği hastalık grupları şunlardır;
Astım, KOAH gibi ciddi solunum yolları hastalıkları
Aritmiler, bloklar gibi kardiyak iletim kusuru olan hastalar, özellikle bradikardi yapan ilaç kullananlar
Ciddi mide hastalıkları ve ülseri olanlar Bu hasta gruplarında AchE İ kullanılması
önerilmemektedir…
Memantin
Memantin ile görülen yan etkilerin sıklığı plaseboya benzerdir;
◦ Baş a ğrısı, dönmesi ve kabızlık yapabilir
AchE İ’nin yaptığı diyare gibi yan etkileri azaltır
Dikkate de ğer noktalar
AchEİ’nin tüm sık görülen yan etkileri zaman içinde azalma ve kaybolma e ğilimindedir
◦ Özellikle GIS yan etkilerinden yavaş doz titrasyonu ile kaçınılabilir
Tüm AchE İ, nöromusküler blokaj yapan ilaçlarla
sinerjistik etki göstererek solunum depresyonunu
uzatacağından genel anestezi alacak hastalarda
cerrahi işlemler ya da EKT gibi uygulamalar öncesi
kesilmelidir
Dikkate de ğer noktalar
Tüm AchE İ; kolinomimetik ilaçlarla sinerjistik etki gösterirken, antikolinerjik ilaçlarla etkileri azalır ve kardiyak yan etki ihtimali tehlikeli düzeylere yükselir
◦ Yaşlı kişilerde antikolinerjik etkili ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır
Dikkat;
◦ Bradikardi yapan beta-blokerlerle beraber kullanımda
◦ Donepezil ve özellikle Galantamin için karaciğer p450 sistemi üzerinden etkileştikleri ilaçlarla
◦ Memantin için böbrek yetmezliği ve diüretik ilaçlarla beraber kullanımda
Tedaviye başlama ve izlem
Hem AchEİ hem de memantin düşük dozlarında başlanarak yavaş titre edilir
İlaçların etkisi genellikle 4-6 haftada (uygun doza çıkılabilirse) başlama eğilimindedir
AH tedavisinde en önemli noktalar:
◦ Hastanın ve yakınlarının psikoeğitimi, tedavi hedefleri hakkında bilgilendirilmesi
◦ Özellikle erken evrede sık görülen ve bilişsel işlevleri daha da olumsuz etkileyen depresyon, anksiyete gibi diğer psikiyatrik belirtilerle ilgili uygun müdahalelerin erkenden başlatılması
İlacın etkisiz olduğuna 6 aydan önce karar vermemek gerekir.
İzlemde:
Yan etkiler, ilaç uyumu ve toleransın yanısıra;
◦ MMSE gibi objektif bir testle bilişsel işlevler
◦ Hasta ve bakımverenlerle birlikte; günlük yaşam
aktiviteleri ve bunlara katılım, genel işlevsellik düzeyi, yargılama ve problem çözme düzeyi
◦ Davranışlar ve nöropsikiyatrik belirtiler
De ğerlendirilerek ilacın etkinliği ve
tedavinin öncelikli hedefleri belirlenir…
İlaç değiştirme
◦ Bir AchE İ’den diğerine geçerken ani
kötüleşmeyi önlemek için çapraz geçiş yapılması önerilir
◦ Yan etkiler nedeniyle de ğiştiriliyorsa; bu yan etkilerin kaybolması için bir ara dönem
verilerek yeni moleküle daha da düşük
dozundan başlanır
Yetersiz yanıtta güçlendirme
Aynı anda birden fazla AchE İ kullanılmaz.
En fazla kanıt kısmen faydalı olan AchE İ’ne
memantin eklenmesiyle ilgilidir. Ancak bu yöntem orta ve ileri evre AH’de uygulanabilir. Özellikle
donepezile memantin eklenmesi önerilebilir.
İlacın kesilmesi
Bu ilaçların ne zaman kesileceği ile ilgili genel bir kanaat oluşmamıştır. İlaç kesildiğinde AH belirtilerinde hızlı bir kötüleşme olabilir ve bu kötüleşme yeniden ilaç başlansa da düzelmez.
Ancak dikkate değer fayda görülmezken yan etkiler
şiddetli olduğunda, genel tıbbi durum ve kullanılan diğer ilaçlar risk oluşturuyorsa ve hastalık bilişsel işlevlerde bir fayda beklenmeyecek kadar ilerlediyse bu grup ilaçlar
kesilebilir.
SONUÇ
Nöron ölümüyle seyreden Alzheimer hastalığında ilaç kullanma nedeni:
Hastanın yaşam kalitesinde uzun vadede beklenen kötüleşmeyi anlamlı düzeyde yavaşlatmaları
Bu sunumun nedeni:
Pek çok sistemle ilgili hastalıkları ve çok sayıda ilaç kullanımı olan yaşlı kişilerde bir de bu ilaçların kullanılmasıyla ilgili genel ilkeleri bilmek
AH tanınıp, tedavi başlatıldığında:
Bu ilaçların etki / yan etkilerini izlem dışında diğer psikiyatrik belirtilere müdahale, psikoeğitim, bakımverenlere gereken destek mümkün olur
SONUÇ
AchEİ’nin arasında etkinlik açısından anlamlı fark yoktur
◦ Yan etkiler ve ilaç etkileşimleri açısından bazı farklılıklar vardır
Memantin;
◦ İleri evre AH’de tek başına ya da orta evrede ve genel olarak AchEİ’nin güçlendirilmesinde doğru seçenektir
◦ Birbirleriyle etkileşimleri yoktur
Kullanımlarında;
◦ Eşlik eden kalp hastalıkları, bradikardi ve ya buna yol açan ilaçlar
◦ Astım, KOAH gibi obstrüktif akciğer hastalıkları
◦ Mide asit salgısında artış
◦ Anestezide kas gevşeticilerle olan etkileşimlerine
DİKKAT…
TEŞEKKÜRLER
Psikiyatride güncel okumayı ihmal etmeyin !