• Sonuç bulunamadı

Açıklama Araştırmacı: YOK. Danışman: YOK. Konuşmacı: YOK

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Açıklama Araştırmacı: YOK. Danışman: YOK. Konuşmacı: YOK"

Copied!
37
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Açıklama 2011-2013

Araştırmacı: YOK Danışman: YOK Konuşmacı: YOK

(2)

ALZHE İMER HASTALIĞI tedavisinde

ASET İLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve MEMANT İN

Dr. Aysu Tihan

Bursa Devlet Hastanesi, Psikiyatri kliniği

(3)

ÖRNEK OLGU

77 yş, erkek, 2 yıldır başlamış“durgunluk”, “unutkanlık”, “içe kapanma”

MMSE: 22, 1 yıl önce geçirilmiş 3 damar kardiyak by-pass, TSH hafif eleve

Anti-hipertansif, beta-bloker, anti-koagülan, anti-hiperlipidemik, BPH için alfa-bloker, 4 yıldır sertralin 50 mg, 1 yıldır ketiyapin 25 mg…

(4)

Tartışalım;

Alzheimer hastalı ğında (AH) “tedavi”

nedir?

Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchE İ) ve Memantin nasıl etki ederler?

İlacı nasıl / neye göre seçelim?

İlaca nasıl başlayalım, izleminde nelere dikkat edelim?

Monoterapi mi? Kombinasyon mu?

(5)

Alzheimer hastalı ğında “tedavi” nedir?

“Yok” mudur?

◦ Farmakolojik tedaviler;

Asetilkolinesteraz inhibitörleri (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) ve Memantin (NMDA antagonisti)

Diğerleri

◦ Koruyucu-geciktirici yaklaşımlar ve erken tanı

◦ Psikoterapötik ve psikososyal müdahaleler

Psikoeğitimi ve bakımverenleri unutmadan…

◦ Eşlik eden di ğer psikiyatrik bozuklukların erken tanınması ve tedavisi

Başta anksiyete ve depresyon, ayrıca psikozlar, davranış bozuklukları vb

(6)

AH; bilişsel bozuklu ğun farmakoterapisi

Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchE İ);

◦ Donepezil

◦ Rivastigmin

◦ Galantamin

 Takrin (hepatotoksisite nedeniyle önerilmez)

NMDA antagonisti;

◦ Memantin

(7)

AchE İ nasıl etki ederler

Demansın “kolinerjik hipotezi”:

◦ Bazalo-kortikal kolinerjik nöronlarda belirgin azalma

Özellikle ön beyinde bazal nükleusdaki (Meynert’s nükleus bazalis) kolinerjik nöronlarda erken evreden itibaren

belirgin azalma

Kolin-asetil transferaz enzim aktivitesinde (özellikle temporoparyetal ve hipokampal kortikal) azalma

◦ Kolin-asetil transferaz kaybının derecesi ile bilişsel ve işlevsel bozuklu ğun güçlü ilişkisi

◦ Kolin-asetil transferaz kaybı ve bazal nükleusdaki

nöron kaybı ile plak yo ğunluğu arasındaki güçlü

ilişki

(8)

NMDA antagonizması; Memantin

MSS’deki temel uyarıcı nörotransmitter: glutamat

Glutamatın metabotropik reseptörlerinden NMDA reseptörleri;

Nörotoksisite ve nörodejenerasyonla bağlantılıdır

Eksitotoksisiteye bağlı apoptozisten sorumlu olan reseptör grubudur

Memantin, NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonistidir;

NMDA reseptörleri aracılı nöron kaybını önleyerek, nöroprotektif etki gösterir

Reseptöre orta düzeyde afinite gösterdiği için ancak aşırı yükselen

glutamatın etkilerini antagonize eder, öğrenme ve bellek için gerekli olan glutamat aktivitesini engellemez

(9)

AchE İ neleri iyileştirebilir?

Tümünün kısa dönemde (6 ay) bilişsel işlevlerde ve günlük işlevsellikteki olumlu etkileri gösterilmiştir

Günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşmeyi anlamlı oranda

yavaşlattıkları (iyileştirmekten ziyade)

gösterilmiştir

(10)

AchE İ neleri iyileştirebilir?

Tümünün kısa dönemde (6 ay)

nöropsikiyatrik belirtileri iyileştirdiği gösterilmiştir, özellikle;

◦ Bu belirtilerin ortaya çıkışını geciktirme

◦ “Apati”nin düzelmesi

◦ Anksiyete, depresyon ve halüsinasyonlar

üzerinde de ğişken etkiler

(11)

AchE İ tedavisine hasta yanıtı klinik pratikte nasıldır?

(Gauthier, 1999);

◦ 1- MMSE puanında iyileşmeyle beraber (ya da iyileşme olmadan) hobilere ve sosyal aktivitelere belirgin geri dönüş

Bu “uyanış” 6-12 ay kadar sürdükten sonra hafifçe azalsa da hastalık için öngörülenden daha iyi bir noktada kalır

◦ 2- Apatide orta düzeyde bir azalma ve sosyal hayata/konuşmalara katılımda artış

◦ 3- Uygun dozlara rağmen klinik yanıt alınamaması ya da yan etkiler ve uyum güçlüğü nedeniyle etkin dozlara çıkılamaması

(12)

İlacı nasıl / neye göre seçelim?

(13)

İlaç seçiminde dikkate alınacaklar;

1- Hastalı ğın evresi

2- Eşlik eden fiziksel hastalıklar ve kullanılan ilaçlar, ilaç etkileşimleri

3- Seçilecek ilacın potansiyel yan etki profili

4- Semptomatik öncelikler

5- Monoterapi-kombinasyon kararı

(14)

Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi

Donepezil:

Erken ve orta evre AH için ilk, ileri evre için tek FDA onaylı AchEİ

Rivastigmin:

Erken ve orta evre AH ve Parkinson demansı için tek FDA onaylı AchEİ

Galantamin:

Erken ve orta evre için FDA onaylı AchEİ

(15)

Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi

Memantin:

Orta ve ileri evre AH için tek başına ya da AchEİ ile kombine tedavide FDA onayı mevcut, erken evre AH’de kullanılmaz

◦ İleri evrede kolinerjik etkinlik iyice azaldığında

yıkımı sürdüren eksito-nörotoksisite daha ön plana çıkar

(16)

SONUÇ

Erken evre hastalıkta AchE İ’den birini tercih edin

Memantini orta-ileri evre hastalıkta tek başına ya da bir AchE İ ile kombine kullanın

Orta evre AH’de ilk olarak bir AchE İ ile tedaviye başlanıp yanına memantin eklenmesi önerilir

Bu hastalar ileri evreye geçtiğinde de tedavi

sürdürülür ya da tek başına memantin verilir ( İleri evrede sürdürülecek tek AchE İ donepezildir.)

İleri evredeki hasta ilk kez tedaviye başlıyorsa

memantin tek başına verilebilir.

(17)

Fiziksel hastalıklarına,

Kullanılan di ğer ilaçlarla etkileşimlerine, Potansiyel yan etki profiline

dikkat edilerek seçim yapılmalı…

(18)

AchE İ’nin önemli özellikleri

 1- Donepezil:

Geri dönüşümlü AchE seçici (Bütiril chE etkisi yok) inhibisyon

◦ Uzun (>70 sa) yarı ömür nedeniyle günde tek doz

◦ Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıp,

karaci ğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize olur

5 mg/gün sabah tek doz başlanıp, yan etkilere tolerans da iyiyse 4-6. haftada 10 mg/gün (günlük max doza) çıkılır

(19)

2- Rivastigmin:

Psödo-geri dönüşümsüz, AchE seçici olmayan, Bütirilkolinesterazı da kapsayan inhibisyon

Periferdeki BchEİ nedeniyle GİS yan etkileri daha FAZLA, myalji ve kas krampları daha AZ

Uykusuzluk ve kardiyak yan etkileri de daha AZ

◦ Kısa (<12 sa) yarı ömür nedeniyle günde iki doz, yemeklerle birlikte (ilk geçiş met. nedeniyle)

◦ Plazma proteinlerine düşük bağlanma, hızlı MSS geçişi

AchE ve BchE tarafından yıkılıp böbreklerden atılır

Karaciğerde metabolize olmadığı için ilaç etkileşimleri açısından yaşlıda daha güvenli

(20)

2- Rivastigmin:

İlerleyen demansta MSS’de AchE azaldığından kolinerjik etkinliğin çoğu BchE tarafından sürdürülür;

 diğerlerinden farklı olarak ilerleyen hastalıkta etkinliği devam edebilir…

Kapsül, 2 mg/ml solüsyon ve 5, 10 cm

2

transdermal yama formları bulunur

Oral: 1.5 mg x 2 dozunda başlanıp, 2-4 haftada bir, 1.5 mg arttırılarak 6-12 mg’lık etkin doza çıkılır (max 12 mg/gün)

Transdermal yama: günde 1 kez yapıştırılan 5 cm2 ile

başlanarak (4.6 mg/24 saat) 4 hafta sonra 10 cm2 çıkılır. Kan düzeyindeki dalgalanmaların ve GİS yan etkileri çok daha az ve toleransı daha kolaydır

(21)

3- Galantamin:

Geri dönüşümlü, yarışmalı AchE inhibisyonu + presinaptik nikotinik reseptör modülasyonu nedeniyle;

Presinaptik Ach salınımını da arttırır

MSS’de Asetilkolinin düşük olduğu bölgelerde daha çok etki gösterir

Bazı toksik etkilere karşı nöroprotektiftir

GABA, glutamat, noradrenalin ve dopamin gibi diğer nörotransmitterleri de düzenler

Kısa yarı ömür nedeniyle günde iki doz

Uzamış salınımlı formu günde tek doz verilebilir

8 mg/gün başlanarak 4 hafta sonra etkin doza (16-24 mg/gün) çıkılır

(22)

3- Galantamin:

Oral alımda biyoyararlanımı tama yakın;

◦ Yemeklerle birlikte alınırsa GİS yan etkileri azalır

◦ Proteinlere bağlanma oranı çok düşük olduğundan digoksin kullanan hastalarda tercih edilebilir

◦ Karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize edilip glukronidlenerek böbreklerden atılır:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olduğu için bu enzimler üzerinden ilaç etkileşimleri daha fazladır

Paroksetin, amitriptilin, fluoksetin, ketokanazol gibi ilaçlarla birlikte alındığında kan düzeyi yükselir

(23)

Memantin

NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonisti

Emilimi yemeklerden etkilenmez, plazma proteinlerine %45 oranında ba ğlanır

Neredeyse hiç metabolize olmaz ve çoğu de ğişmeden böbreklerden atılır;

Karaciğer sistemi üzerinden ilaç etkileşimi yoktur ve AchEİ ile de etkileşmez

 Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir, tiyazid grubu diüretiklerin etkisini azaltabilir ve idrarı alkali yapan ilaçlar ile kan düzeyi yükselebilir

(24)

SONUÇ

Donepezil, rivastigmin ve galantamin arasında etkinlik açısından anlamlı bir fark yoktur

Kullanılacak molekül klinisyenin deneyimine göre;

Eşlik eden hastalıklara,

İlaç etkileşimlerine,

Yan etki profiline,

Kullanım şeklinin kolaylığına

dikkat edilerek seçilmelidir…

(25)

AchE İ’nin yan etkileri

Sık görülen yan etkilerin ço ğu kolinerjik aktivite artışına ba ğlıdır:

GİS: Bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, dispepsi ve diyare

Yorgunluk, myaljiler ve kramplar gibi kas-iskelet sistemi yan etkileri

Bradikardi, nadiren ise aritmiler gibi kardiyolojik yan etkiler

REM uyku bozuklukları, canlı rüyalar, kabuslar gibi yan etkiler; özellikle ilaç gece verilirse daha sık

Baş dönmesi, baş ağrısı, burun akıntısı, ateş basması gibi diğer kolinerjik yan etkiler

(26)

AchE İ’nin tehlikeli olabileceği hastalık grupları şunlardır;

Astım, KOAH gibi ciddi solunum yolları hastalıkları

Aritmiler, bloklar gibi kardiyak iletim kusuru olan hastalar, özellikle bradikardi yapan ilaç kullananlar

Ciddi mide hastalıkları ve ülseri olanlar Bu hasta gruplarında AchE İ kullanılması

önerilmemektedir…

(27)

Memantin

Memantin ile görülen yan etkilerin sıklığı plaseboya benzerdir;

Baş a ğrısı, dönmesi ve kabızlık yapabilir

AchE İ’nin yaptığı diyare gibi yan etkileri azaltır

(28)

Dikkate de ğer noktalar

AchEİ’nin tüm sık görülen yan etkileri zaman içinde azalma ve kaybolma e ğilimindedir

Özellikle GIS yan etkilerinden yavaş doz titrasyonu ile kaçınılabilir

Tüm AchE İ, nöromusküler blokaj yapan ilaçlarla

sinerjistik etki göstererek solunum depresyonunu

uzatacağından genel anestezi alacak hastalarda

cerrahi işlemler ya da EKT gibi uygulamalar öncesi

kesilmelidir

(29)

Dikkate de ğer noktalar

Tüm AchE İ; kolinomimetik ilaçlarla sinerjistik etki gösterirken, antikolinerjik ilaçlarla etkileri azalır ve kardiyak yan etki ihtimali tehlikeli düzeylere yükselir

Yaşlı kişilerde antikolinerjik etkili ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır

Dikkat;

Bradikardi yapan beta-blokerlerle beraber kullanımda

Donepezil ve özellikle Galantamin için karaciğer p450 sistemi üzerinden etkileştikleri ilaçlarla

Memantin için böbrek yetmezliği ve diüretik ilaçlarla beraber kullanımda

(30)

Tedaviye başlama ve izlem

Hem AchEİ hem de memantin düşük dozlarında başlanarak yavaş titre edilir

İlaçların etkisi genellikle 4-6 haftada (uygun doza çıkılabilirse) başlama eğilimindedir

AH tedavisinde en önemli noktalar:

Hastanın ve yakınlarının psikoeğitimi, tedavi hedefleri hakkında bilgilendirilmesi

Özellikle erken evrede sık görülen ve bilişsel işlevleri daha da olumsuz etkileyen depresyon, anksiyete gibi diğer psikiyatrik belirtilerle ilgili uygun müdahalelerin erkenden başlatılması

İlacın etkisiz olduğuna 6 aydan önce karar vermemek gerekir.

(31)

İzlemde:

Yan etkiler, ilaç uyumu ve toleransın yanısıra;

◦ MMSE gibi objektif bir testle bilişsel işlevler

◦ Hasta ve bakımverenlerle birlikte; günlük yaşam

aktiviteleri ve bunlara katılım, genel işlevsellik düzeyi, yargılama ve problem çözme düzeyi

◦ Davranışlar ve nöropsikiyatrik belirtiler

De ğerlendirilerek ilacın etkinliği ve

tedavinin öncelikli hedefleri belirlenir…

(32)

İlaç değiştirme

◦ Bir AchE İ’den diğerine geçerken ani

kötüleşmeyi önlemek için çapraz geçiş yapılması önerilir

◦ Yan etkiler nedeniyle de ğiştiriliyorsa; bu yan etkilerin kaybolması için bir ara dönem

verilerek yeni moleküle daha da düşük

dozundan başlanır

(33)

Yetersiz yanıtta güçlendirme

Aynı anda birden fazla AchE İ kullanılmaz.

En fazla kanıt kısmen faydalı olan AchE İ’ne

memantin eklenmesiyle ilgilidir. Ancak bu yöntem orta ve ileri evre AH’de uygulanabilir. Özellikle

donepezile memantin eklenmesi önerilebilir.

(34)

İlacın kesilmesi

Bu ilaçların ne zaman kesileceği ile ilgili genel bir kanaat oluşmamıştır. İlaç kesildiğinde AH belirtilerinde hızlı bir kötüleşme olabilir ve bu kötüleşme yeniden ilaç başlansa da düzelmez.

Ancak dikkate değer fayda görülmezken yan etkiler

şiddetli olduğunda, genel tıbbi durum ve kullanılan diğer ilaçlar risk oluşturuyorsa ve hastalık bilişsel işlevlerde bir fayda beklenmeyecek kadar ilerlediyse bu grup ilaçlar

kesilebilir.

(35)

SONUÇ

Nöron ölümüyle seyreden Alzheimer hastalığında ilaç kullanma nedeni:

 Hastanın yaşam kalitesinde uzun vadede beklenen kötüleşmeyi anlamlı düzeyde yavaşlatmaları

Bu sunumun nedeni:

 Pek çok sistemle ilgili hastalıkları ve çok sayıda ilaç kullanımı olan yaşlı kişilerde bir de bu ilaçların kullanılmasıyla ilgili genel ilkeleri bilmek

AH tanınıp, tedavi başlatıldığında:

 Bu ilaçların etki / yan etkilerini izlem dışında diğer psikiyatrik belirtilere müdahale, psikoeğitim, bakımverenlere gereken destek mümkün olur

(36)

SONUÇ

AchEİ’nin arasında etkinlik açısından anlamlı fark yoktur

Yan etkiler ve ilaç etkileşimleri açısından bazı farklılıklar vardır

Memantin;

İleri evre AH’de tek başına ya da orta evrede ve genel olarak AchEİ’nin güçlendirilmesinde doğru seçenektir

Birbirleriyle etkileşimleri yoktur

Kullanımlarında;

Eşlik eden kalp hastalıkları, bradikardi ve ya buna yol açan ilaçlar

Astım, KOAH gibi obstrüktif akciğer hastalıkları

Mide asit salgısında artış

Anestezide kas gevşeticilerle olan etkileşimlerine

DİKKAT…

(37)

TEŞEKKÜRLER

Psikiyatride güncel okumayı ihmal etmeyin !

Referanslar

Benzer Belgeler

Balarıları üç farklı sınıf (kraliçe, erkek, işçi) olarak kovan içinde yaşayan, tarımda son derece önemli tozlaştırıcı görevi olan, bal, polen, arı sütü ve propolis

Artık ilk çok hücreli canlıların tam olarak ne zaman ortaya çıktığını biliyo- ruz ve onların başına bela olan kitlesel soy tükenişlere ilişkin de kuşatıcı bir

denen ve yukar› ve afla¤› kuarklarla anti kuarklar ve baz› gluonlarda oluflan bileflimler, gerçekten de kuark- gluon plazmas› gibi yap›flkan ve yumuflak bir ortam

Bakü'de halk &#34;Ne­ den Azerbaycan hükümeti Karabağ’daki Azerileri kur­ tarmak için harekete geçmiyor?&#34; diye ayaklanmıştır.. Onlar Meclis

The proposed mathematical model in form, nonlinear autonomous two -dimensional fractional-order differential equation system considered the main mechanisms of pathogen and

NASA’n›n Mars’›n iki farkl› bölgesine indirdi¤i tekerlekli robot keflif araçlar›ndan Opportunity 687 Dünya günü olan 1 Mars y›l›n›, 11 Aral›k günü tamamlad›..

Bir çalışmada kontrollerle karşılaştırılan MAS’lu hastaların serum total kolesterol, trigliserid, LDL-c, VLDL-c seviyelerinde anlamlı derecede yükseklik olduğu ve HDL-c

Eden tahrib-i âlem inkisar-ı kalbi halkın Gönül yıkına, cihanı eylemek abâd lâ­ zımsa Namık Kemal’in, sınıf farkının memleketi ezdiği, saray ve