Astım tedavisinde bronşiyal termoplasti
Geliş Tarihi/Received: 15.05.2018 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 04.06.2018
Tayfun ÇALIŞKAN1 Oğuzhan OKuTAN1 Zafer KArTALOğLu1
1 Sağlık Bilimleri Üniversitesi Sultan Abdülhamid Han Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İstanbul, Türkiye
1 Clinic of Chest Diseases, Sultan Abdülhamid Han Training and Research Hospital, Health Sciences University, Istanbul, Turkey
ÖZET
Astım tedavisinde bronşiyal termoplasti
Omalizumab, mepolizumab ve reslizumab gibi yeni astım tedavileri, inflamatuvar fenotipe göre kullanılmaktadır fakat bu tedaviler için uygun olmayan veya bu tedavilerle düzelmeyen birçok astım hastası vardır. Bronşiyal termoplasti (BT), 2010 yılında inhaler kor- tikosteroidler (İKS) ve uzun etkili bronkodilatörler ile tedaviye rağmen şiddetli astım ve kontrolsüz semptomları olan yetişkinlerin tedavisinde Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmıştır. BT, aşırı hava yolu düz kas kütlesini azalt- mak için daha büyük hava yollarına radyofrekans enerji iletimine dayanan minimal invaziv bronkoskopik bir girişimdir. BT’nin astım alevlenmelerini azaltmada ve şiddetli astımı olan hastalarda astım kontrolünü iyileştirmede etkili olduğu gösterilmiştir. BT, ağır refrak- ter astımı olan hastalarda BT sonrası 5 yıl boyunca güvenlidir. BT, standart tedavilerle düzelmeyen, allerjik olmayan, eozinofilik olma- yan (TH2 olmayan) şiddetli astımı olan hastalar için öncelikli olarak tercih edilebilir. Ne yazık ki, BT’nin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bu tedaviye cevap verecek hastaları nasıl belirleyeceğimiz konusundaki belirsizlik devam etmektedir. BT’nin ağır astımda yerini gösterebilecek ve yanıt verenleri belirleyebilecek birkaç çalışma devam etmektedir. BT ile diğer tedavi opsiyonlarını karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu derleme, BT’nin gözden geçirilmesini sağlayacaktır. BT’nin astımda kullanımındaki en son kanıtları tartışacağız, hasta seçim kriterleri ve prosedürün uygulaması incelenecektir.
Anahtar kelimeler: Bronşiyal termoplasti; astım; bronskoskopi
SuMMArY
Bronchial thermoplasty for asthma treatment
New asthma therapies such as omalizumab, mepolizumab and reslizumab are used according to the inflammatory phenotype, but there are many patients with asthma which are not suitable for
these therapies or do not improve with these therapies. Bronchial thermoplasty (BT) was approved by FDA for the treatmet of adults with severe asthma and uncontrolled symptoms despite treatment with inhaler corticosteroids (ICS) and long-acting bronchodilators in 2010. BT is a minimally invasive bronhoscopic intervention based on radiofrequency energy delivery to the larger airways to reduce excessive airway smooth muscle mass. BT has been shown
Dr. Tayfun ÇAlışKAn
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Sultan Abdülhamid Han Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği İSTAnBUl - TÜRKİYE
e-mail: drtcaliskan@yahoo.com
Yazışma Adresi (Address for Correspondence)
DErLEME REVıEW
GİrİŞ
Bronşiyal astım, dünyada 300 milyondan fazla kişiyi etkileyen yaygın ve kronik bir solunum hastalığıdır (1).
Astım, farklı ülkelerde popülasyonun %1-10’nu etkile- mektedir (2). Astım, genellikle kronik havayolu infla- masyonu ile karakterize, heterojen bir hastalıktır. Astım için tipik farmakoterapi, kortikosteroidler (inhaler veya oral), β2-agonistler, teofilin, lökotrien reseptör antago- nistleri ve antikolinerjik ilaçları içerir. Son yıllarda anti- ıgE (omalizumab) ve anti-interlökin5 (subkutan mepo- lizumab, intravenöz reslizumab) gibi biyolojik ilaçlar, 5. basamak astım tedavisinde kullanılmaktadır (3). Ağır astım, basamak 4 veya 5 tedavi, (yüksek doz ıKS/lABA gibi) ile kontrol altında olan astım veya bu tedaviye rağmen kontrolsüz astımdır (3). Ağır astımlı hastalarda, bazı fenotip kılavuzlu tedaviler bulunmaktadır; bunun- la birlikte klinik paternler veya tedavi yanıtları ile özel patolojik özellikler arasında, güçlü bir ilişki bulunma- mıştır. Astım hastalarının bazıları bu tedaviler için uygun değildir veya bu tedaviler ile tedavi edileme- mektedir.
Bronşiyal termoplasti (BT), optimize edilmiş tedavi rejimlerine rağmen kontrolsüz astımı olan yetişkin hastalar için, bazı ülkelerde, basamak 5’de potansiyel bir tedavi seçeneğidir. BT, ağır astımı olan seçilmiş hastalarda faydalı olabilir (3). BT, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından, 18
yaşında ve daha büyük yaştaki hastalarda ağır astım tedavisi için 2010 yılında onaylanmış bir non- farmakolojik, bronkoskopik tedavi yöntemidir.
BT, bir basket kateter ve radyofrekans kontrol edici komponentleri olan Alair sistemi (Boston Scientific, natick, MA, USA) ile uygulanmaktadır (Resim 1).
Kateter, uç kısmında genişleyebilen bir tel düzeneği bulunan esnek bir tüptür. Kateter, çalışma kanalı mini- mum 2.0 mm olan fleksible bronkoskop ile kullanıl- maktadır. Radyofrekans kontrol edici ile katetere monopolar radyofrekans enerjisi uygulanır. Havayolu duvarına, 65°C’de ayarlanmış ısı 10 saniye süre ile verilir. Radyofrekans kontrol edici, güvenliği sağlamak için çok sayıda sofistike güvenlik algoritması içerir. BT ile havayolu düz kas kontraktil fonksiyonunun inhibe edilmesi amaçlanır.
ETKİ MEKANİZMASI
Deneysel olarak yapılan bir çalışmada, BT uygulanan havayolunun histopatolojik incelemesinde, BT sonra- sında havayolu düz kasında (HDK) %30-50 azalma saptanmıştır ve bu azalma en az 3 yıl boyunca devam etmiştir (4). BT, havayolu düz kas ablasyonu ile bron- konstrüksiyonu azaltan bir tedavi yöntemidir. BT ile yapılan insan çalışmalarında, histolojik olarak havayo- lu düz kas kütlesinde önemli bir azalma tespit edilmiş- tir (5). Bir çalışmada, BT öncesinde ve sonrasında 10 hastadan alınan endobronşiyal biyopsiler incelenmiştir to be effective at reducing asthma exacerbations and improving asthma control for patients with severe asthma. BT is safe for 5 years after BT in patients with severe refractory asthma. BT may be primarily preferred for patients with nonallergic, non-eosinophilic (non- TH2) severe asthma not improving with standart treatments. Unfortunately, the mechanism of action of BT is incompletely understood. Uncertainty remains how to identify patients who will responde to this intervention. Several studies are underway that may show the place of BT in severe asthma and identify responders. There is also a need for studies comparing BT with other treatment options. This review will provide an overwiew of BT. We will discuss the latest evidence on the use of BT in asthma, patient selection criteria and performing the procedure will be reviewed.
Key words: Bronchial thermoplasty; asthma; bronchoscopy
resim 1. Alair bronşiyal termoplasti sistemi ve uygulama kateteri.
(6). Son BT uygulamasını takiben 3 ay sonrasında havayolu düz kas alanlarında önemli azalma tespit edilmiştir. BT sonrasında gözlenen histolojik değişik- likler hastadan hastaya değişmektedir.
TASMA randomize kontrollü çalışmasında, BT önce- sinde ve sonrasında BT’nin havayolu düz kas kütlesi üzerine etkileri incelenmiştir. BT sonrasında 6. ayda havayolu düz kas kütlesinde %11.25’den %4.8’e azal- ma saptanmıştır (p= 0.007) (7).
Güncel bilgiye dayanarak, BT, havayolu düz kasını denatüre edebilir ve yok edebilir ve bronkospazmın azaltılmasına izin verir ve bu da şiddetli astım semp- tomlarının kontrolünü artırır. BT, özellikle havayolu düz kası, nöroendokrin epitel hücreleri ve bronşiyal sinir uçlarında rol oynayan seçici yapısal anormallikle- ri azaltan şiddetli terapiye dirençli astımı olan hastalar- da bir tedavi seçeneğidir (8).
Havayolu düz kasını yok eden BT, sinirsel mekanizma- larda yer alan merkezi ve lokal refleksleri içeren sinir liflerini de etkiliyor olabilir; bu da niye bronş termop- lastinin semptomların kontrolü veya HDK’nin en yük- sek konsantrasyonunun bulunduğu küçük hava yolları- nın bir hastalığı olan astım üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu açıklar.
Bazı hastalarda BT astım tedavisinde etkili olmamakta- dır. Bunun nedenleri arasında, hasta ile ilgili faktörler, hasta seçimi, prosedür ile ilgili nedenler sayılabilir.
Bugün itibari ile BT’nin etki mekanizması kesin olarak bilinmemektedir ve etki mekanizmasının daha iyi anlaşılması ile hangi hastalarda daha uygun bir tedavi seçeneği olabileceği sorusu yanıt bulacaktır.
HASTA SEÇİMİ, ENDİKASYONLArI ve uYGuLAMA GınA’da BT, astımda özelleşmiş merkezlere refere edi- len, optimize tedavi rejimlerine rağmen kontrolsüz astımı olan yetişkin hastalara bazı ülkelerde kullanılan STEP-5’de potansiyel bir tedavi seçeneği olarak tanım- lanmaktadır (3).
The 2014 ERS/ATS Task Force: BT, sadece ağır astımlı hastalarda ve bağımsız etik kurul onay almış sistematik registry veya klinik çalışmalarda kullanımını tavsiye etmektedir (9).
BT’ye uygun hasta seçiminde:
1. Astım tanısı doğrulanmalıdır.
2. Diğer hastalıklar (örn., bronşektazi, KOAH, bron- şiyolitis obliterans ve santral hava yolu obstrüktif hastalıkları) dışlanmalıdır. Komorbiditeler BT’den önce optimize edilmelidir.
3. İç ve dış ortam allerjenleri, sigara dumanı maruzi- yeti, mesleki maruziyet gibi çevresel faktörler en aza indirilmelidir.
4. Yanlış inhaler tekniğinden kaynaklanan
“Kontrolsüz’’ astım ve ilaç uyumu değerlendiril- melidir.
İşlem öncesinde, hastanın astım tanısı doğrulanmalı ve alternatif tanılar düşünülmelidir. Hastalara, işlemin hastalığın kesin tedavisi olmadığı söylenmeli ve sonuç- ları gerçekçi bir şekilde paylaşılmalıdır. Hastalara işlem öncesinde, astım anketi (Astım Kontrol Anketi veya Astım Kontrol Testi), spirometri ve karbon monok- sit difüzyon testi (DlCO), toraks yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT), tam kan sayımı (eozinofil düzeyi), ıgE, balgam eozinofil istenmektedir.
literatür, bronkodilatör tedavisi sonrası FEV1> %60 olan hastalarda BT güvenliğini desteklemektedir. YRBT ile akciğerde yapısal değişiklikler, özellikle pulmoner amfizem ve bronşektazi saptanır. Bölgesel amfizem, segmental veya lober bronşektazili hastalarda etkile- nen alanlarda BT’den kaçınılmalıdır. İşlemden 3 gün öncesinde hastaya, 50 mg/gün prednizon oral başlanır ve işlem günü ve sonraki gün aynı dozu alır.
BT aşağıdaki durumlarda kontraendikedir:
• Pacemaker, internal defibrilatör veya diğer imp- lante edilmiş elektronik cihazı olan hastalar
• Bronkoskopide kullanılan ilaçlara (lidokain ve benzodiyazepinler) bilinen sensitivitesi olanlar
• Daha önce BT ile tedavi edilenler
• Bronkoskopinin kontraendike olduğu hastalıklar veya durumlar
Aşağıdaki durumlarda işlem ertelenmelidir:
• Aktif respiratuvar infeksiyon
• İşlem öncesinde prednizon kullanmamışlar
• Son 14 günde astım atağı veya sistemik steroid dozunda değişiklik (artış veya azalma) olanlar
• Bilinen kanama bozukluğu
• İşlem öncesinde antikoagülanlar, antiplatelet ilaç- lar, aspirin veya nSAıD ilaçları kesemeyecek hastalar
BT, 3 bronkoskopi seansında yapılmaktadır. Bunun amacı, astım alevlenme riskini minimalize etmek ve bronkoskopi süresini azaltmaktır. İlk seansta sağ alt loba, ikinci seansta sol alt loba ve üçüncü seansta sağ
üst lob ve sol üst loba uygulanmaktadır (Resim 2). Sağ orta loba, stenoz ve dolayısıyla atalektazi riski nede- niyle uygulanmaz. Hastanın baldırına işlem öncesinde topraklama pedi bağlanmaktadır. Havayolu duvarına, cihaz ayak pedalı ile aktive edilerek 65°C’de ayarlan- mış ısı 10 saniye süre ile verilir. Her prosedür bir saat- ten az sürer ve yaklaşık 60 aktivasyon uygulanır. Bir yardımcı sağlık personeli tarafından işlem uygulanan segmentler ve kaç aktivasyon yapıldığı not edilmelidir (Sekil 1). Bu şekilde uygulama yapılmayan alanlar gözden kaçmaz ve işlem yapılmış yerlere tekrar yapıl- ması engellenir. lokal veya genel anestezi ile uygula- nır. BT sırasında, önceden tedavi edilen alanlar incele- nir, işlem uygulanacak havayolu segmentleri değerlen- dirilir ve planlanır. Genel olarak, işlem sırasında, dis- talden proksimale, sağ üstten sol alta sistematik şekilde uygulama yapılır ve BT sadece bronkoskopi ile görüle-
bilen havayollarına yapılır. Genel olarak, aktivasyon distalden proksimala, bir segmentten hemen komşu segmentlere kadar, lobdaki tüm erişilebilir bronşlar dikkatle tanımlanıp sadece bir kez tedavi edilinceye kadar gerçekleştirilir. Örneğin, sağ alt lobun aktivas- yon dizisi anterior bazal segment ve bunu takiben lateral ve posterior bazal segmentler olabilir. Her seg- mentte subsegmental bronşlar, üst bronştan aşağı bronşa ya da bronşun sağ tarafından sol parçalara kadar sistematik bir şekilde tedavi edilmelidir.
BT sonrasında hastaya, bronkoskopi sonrasında uygulanan standart monitörizasyon ve derleme uygulanır. Tedavi edilen akciğer alanlarında tipik olarak wheezing duyulabilir. Saatte bir kez albuterol nebülizasyonu yapılır. Hasta iyi hissediyorsa ve post- bronkodilatör FEV1 > %80 (pre-prosedür değerinin) ise taburcu edilir. İşlem sonrasındaki gün hasta 50 mg/gün
resim 2. Bronşiyal termoplasti sırasında segment orifisine yerleştirilmiş kateterin uygulama sırasındaki görünümleri.
prednizon almalıdır. Prosedür sonrası ve 6 saat sonra 1000 mg asetaminofen verilir. Bazı hastalar, kısa süreli astım belirtileri (hırıltılı solunum, nefes darlığı, öksürük, göğüs sıkışması vb.), üst ve alt solunum yolu infeksiyonu ve ateş artışı saptanabilir. Bu hastalara aerosol bronkodilatör inhalasyonu veya aerosolize kortikosteroid tedavisi verilebilir veya intravenöz glukokortikosteroidler ve teofilin tedavisi ile eklenebilir.
Bakteriyel bir infeksiyon ortaya çıkarsa antibiyotik tedavisi verilmelidir. BT ile ilişkili komplikasyonlar ilk 7 gün içerisinde sık görülmektedir.
Sık görülen kısa vadeli komplikasyonlar ve önlemler şunlardır:
1. Astım ile ilişkili semptomlarda artış: Astım alevlen- meleri ve hatta akut ataklar, değişik derecelerde öksü- rük, hırıltılı solunum, göğüs sıkışması ve dispne.
2. Alt solunum yolu infeksiyonu: Ciddi akciğer fonksi- yon bozukluğu, mukus hipersekresyonu olan veya balgam çıkaramayan hastalara kısa süreli önleme ve tedavi için antibiyotik verilebilir. Bununla birlikte, anti- mikrobiyal ilaçların rutin profilaktik kullanımı öneril- memektedir.
3. Kanama: Prosedür sonrasında az miktarda kanama olabilir ve balgamdaki kan genellikle müdahale olma- dan çözülür.
4. Atalektazi: Hafif pulmoner atalektazi özel tedavi almadan iyileşebilir. Ameliyattan sonra nefes darlığı veya hipoksi, göğüs görüntülemesinde atalektazi sap- tanan hastalarda rutin göğüs fizyoterapisi ve mukus temizleme teknikleri kullanılmalıdır. Bunlar atalektazi- yi gidermezse, tekrarlanan bronkoskopi ve sekresyon aspirasyonu gerekebilir.
5. Pnömotoraks ve mediastinal amfizem: nadiren görülebilir.
6. Anestezi komplikasyonları: Prosedür sonrası sık görülen belirtiler; faringeal rahatsızlık veya boğaz ağrı- sı, öksürük, balgam veya balgamda kan, göğüs ve sırt ağrısı veya baş ağrısıdır. Belirtiler genelde 2-3 gün sonra kaybolurken bazı hastalarda 1-2 hafta boyunca balgam çıkarma devam edebilir.
Hastalara BT’den 6 saat sonra PEF ölçümü yapılmalı, hızlı ve etkili tedavi için hastalar monitörize edilerek yakından izlenmelidir. BT’den 6 saat sonra, hastanın Şekil 1. Bronşiyal termoplasti sırasında, uygulama yapılan anatomik bölgelerin ve aktivasyon sayılarının yazıldığı uygulama haritası.
PEF’i kişinin tedavi öncesi seviyesine veya %80’e ulaş- malıdır.
Post-operatif hemşirelik bakımı sırasında, alt solunum yolu tıkanıklığının önlenmesi, infeksiyonu azaltmak ve atalektaziden kaçınmaya yardımcı olmak için hastala- rın postural drenajı ve balgam söktürücü ilaçlarla ilgili olarak, hemşirelerin tedavi hakkında eğitim almaları gerekir.
Hastanın PEF değeri bireysel preoperatif seviye veya pulmoner fonksiyonun %80’inden fazlasına eriştiğin- de, FEV1% pred pre-operatif BT seviyesinin %80’inden fazlasına erişirken astım belirtileri görülmez, taburcu edilebilirler. Hastayla, işlem akşamı, 48 saat sonra ve 7 gün sonra telefon ile görüşülür. İki hafta sonra kont- rol viziti yapılır ve FEV1 değerlendirilerek, sonraki işlem planlanır.
BİLİMSEL ÇALIŞMALAr
Cox ve arkadaşlarının çalışması, hafif ve orta düzeyde- ki astımda BT’nin etkinliğinin ve güvenliliğinin araştı- rıldığı ilk çalışmadır (Tablo 1) (10). Hasta sayısının az olması (n: 12) ve randomize bir çalışma olmaması dezavantajlarıdır. İki yıllık dönemde takip edilen has- talarda 312 advers olay gelişmiş olup, bunların %74’ü hafif, %25’i orta ve %1’i ağır şeklindedir. Advers olay- lar geçicidir ve sıklıkla bronkoskopi sonrasında ortaya çıkmıştır. Tüm hastalarda havayolu hiperreaktivitesin- de iyileşme saptanmıştır. On ikinci haftada bazale göre semptomsuz gün sayısında, sabah ve akşam PEF değerlerinde anlamlı iyileşme görülmüştür ve çalışma periyodunda spirometrik ölçümler stabil kalmıştır.
BT’nin astımlı hastalarda güvenle uygulanabileceğini gösteren öncü bir çalışmadır.
AıR çalışması, BT ile ilgili ilk randomize kontrollü çalışmadır (11). Orta veya ağır astımlı, inhaler steroid ve lABA kullanan ve lABA’nın kesilmesi sonrasında astım kontrolü bozulan 112 hasta ve kontrol grubu çalışmaya alınmıştır. Birincil sonlanım noktası 3, 6 ve 12. ayda değerlendirilen hafif astım alevlenmelerinin sıklığıdır. Sekonder sonlanım noktaları ise hava akımı, havayolu yanıtlılığı, astım semptomları, semptomsuz gün sayısı, kurtarıcı ilaç kullanımı, AHKA ve AKT skor- larıdır. Hafif alevlenme oranı, bazale göre kıyaslandı- ğında BT grubunda azalmış ancak kontrol grubunda değişiklik olmamıştır. On ikinci ayda BT grubunda, kontrol grubuna göre, sabah PEF, AHKA (1.3 ± 1.0 ve 0.6 ± 1.1; p = 0.003) ve AKT skorları (-1.2 ± 1.0 ve -0.5 ± 1.0; p = 0.001), semptomsuz gün sayısında daha fazla iyileşme gözlendi. Havayolu yanıtlılığı ve FEV1 değerlerinde iki grup arasında fark yoktur. BT
grubunda tedaviyi takiben kısa dönemde ortaya çıkan advers olaylar daha fazladır ancak 6 hafta ile 12. ay arasında advers olaylar yönünden fark saptanmamıştır.
Bu çalışmada, orta ve ağır astımlı hastalarda BT’nin semptomatik ve hafif alevlenmelerin azaltılmasında etkinliği görülmüştür. Ancak solunum fonksiyonlarına ve bronşiyal hiperreaktiviye etkisi ortaya konamamış- tır. BT grubunda genellikle işlem gününde ortaya çıkan advers olaylar fazladır ancak 7 güne kadar bunlar gerilemektedir.
AIR çalışması sonrasında, RISA çalışmasında ağır astımlı hastalarda BT’nin güvenliliği ve etkinliği araştı- rılmıştır (12). ≥ 750 µg/gün flutikazon veya eşdeğeri, lABA ve diğer tedavileri (≤ 30 mg/gün prednizolon dahil) kullanmasına rağmen semptomatik ağır astımlı 32 hastanın dahil edildiği randomize bir çalışmadır.
Prebronkodilatör FEV1, BT grubunda %62.9 ve kontrol grubunda %66.4 ölçülmüştür ve 15 hasta (BT grubun- da 8 ve kontrol grubunda 7 hasta), astım kontrolünün idamesi için günlük oral steroid kullanmaktaydı. BT hastalarında daha fazla advers olay (57’ye karşın 136) saptanmış olup, tedavi döneminde 7 (5 tanesi tedavi- nin 3 günü içerisinde) hastaneye yatış gerekmiştir.
Bunların 5 tanesi astım atak ve 2 tanesi segmental kollaps nedeniyledir. Tedavi sonrası dönemde hastane- ye yatış oranları iki grup arasında benzerdir. Steroid stabil fazda (22. haftada), SABA kullanımı, prebronko- dilatör FEV1 (tahmini yüzde; 14.9 ± 17.4 ve -0.9 ± 22.3; p= 0.04) ve AKT skorlarında BT grubunda kont- rol grubuna göre anlamlı iyileşme görüldü. Azaltılmış steroid fazında (52. hafta), BT grubunda SABA kullanı- mında azalma ve AKT skorlarında iyileşme devam etti ancak FEV1 değerlerinde beklenen yüzde artış devam etmedi. BT astımla ilişkili morbiditede kısa süreli bir artışa neden oldu ancak astım kontrolünde uzun süre- li bir iyileşme sağladı. BT’nin girişimsel bir işlem olma- sı nedeniyle, önemli bir kısıtlılığı, bir plasebo etki olasılığıdır.
AIR ve RISA çalışmalarında, BT sonrasında astım kont- rolünde iyileşme görülmüştür; ancak çalışmaların çift kör şeklinde düzenlenmemesi ve girişimsel işlemin olası plasebo etkisi nedeniyle, BT etkinliği ile ilgili sorular devam etmiştir. Bu nedenle, AIR-2 çalışması düzenlenmiştir.
AIR-2 çalışması, çok merkezli, randomize, çift kör ve sham-kontrollü bir çalışmadır (13). Yüksek doz İKS (≥
1000 µg/gün beklometazon veya eşdeğeri) ve lABA (≥
100 µg/gün salmeterol veya eşdeğeri) kullanımına rağmen semptomatik ağır astımlı 288 hasta çalışmaya alınmıştır. Tüm hastalara 3 kez bronkoskopi yapılmış-
Tablo 1. Bronşiyal termoplasti çalışmaları ÇalışmaÇalışma popülasyonuÇalışma DizaynıAmaçlarSonuçlar Cox G ve arkadaşları (10)Hafif-Orta Astımlı n: 16 hastaProspektif, non-randomize 12 hafta, 1 yıl ve 2 yıllık takip ile BT’nin akciğer fonksiyonları- na ve havayolu aşırı duyarlılığı- na etkisi ve güvenliliği
BT sonrasında geçici yan etkiler, havayolu duyarlılığında ve semptomsuz gün sayısında anlamlı iyileşme var, spirometrik ölçümlerde (FEV1) değişiklik yok Cox G ve arkadaşları (11)
Orta-Ağır Astımlı, İKS ve lABA kullanan ve LABA kesildiğinde astım kontrolü kötüleşen n: 112 hasta Randomize, kontrollü1 yıllık takip ile Astım kontrolünde BT’nin etkisi,
Astım semptomlarında, semptomsuz gün sayısında, AHKA ve AKA skorlarında iyileşme ve hafif alevlenmelerde azalma var, bronşiyal hiperreaktivite ve FEV1’de değişiklik yok BT sonrasında erken dönemde işleme bağlı yan etkiler daha fazla ancak 6 haftadan 12 aya kadar sürede benzer Pavord ıD ve arkadaş- ları (12)
İKS, lABA ve diğer tedavileri (≤ 30 mg/gün OKS) almasına rağ- men semptomatik ağır Astımlı n: 32 hasta Randomize, çift kör52 haftalık takip ile BT’nin güvenliği ve etkinliği,
22. haftada kurtarıcı ilaç kullanımı, prebronko- dilatör FEV1 ve AKA skorlarında anlamlı iyileş- me var, 52. haftada kurtarıcı ilaç kullanımı ve AKA skorlarındaki iyileşme devam etmiş, BT ile astım semptomlarında geçici bir kötüleşme var Castro M ve arkadaş- ları (13)
Yüksek doz İKS ve lABA’ya rağ- men semptomatik ağır Astımlı n: 288 hasta Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli12 aylık takip ile BT’nin etkinli- ği ve güvenliliği
AHKA skorunda artış, alevlenmelerde, acil başvurularında ve kaybedilen iş gününde azalma var, BT uygulanan hastaların %6’sı 6 haftalık periyod içerisinde hastaneye yatırılmış Thomson nC ve arka- daşları (AIR) (14)
Orta-Ağır Astımlı, İKS ve lABA kullanan ve LABA kesildiğinde astım kontrolü kötüleşen n: 69 hasta Uzun dönem takip çalışması5 yıllık takip ile BT’nin uzun dönem güvenliliğinin değerlen- dirilmesi
BT’e bağlı yan etkiler, hastaneye yatış veya acil başvurularında artış yok, FVC ve FEV1 değerle- rinde kötüleşme yok Pavord ıD ve arkadaş- ları (RISA) (15)Ağır refrakter (FEV1 ≥ %50) astımlı n: 14 hastaUzun dönem takip çalışması5 yıllık takip ile BT’nin uzun dönem güvenliliğinin değerlen- dirilmesi
BT sonrasında hastaneye yatış ve acil başvuru- larında azalma var, akciğer fonksiyonlarında kötüleşme yok Weschsler ME ve arka- daşları (AIR-2) (16)
İKS ve lABA’ya rağmen semp- tomatik ağır persistan astımlı n: 162 hastaUzun dönem takip çalışması5 yıllık takip ile BT’nin uzun dönem güvenliliğinin ve etkinli- ğinin değerlendirilmesi BT sonrasında alevlenmelerde ve acil başvu- rularında azalma var, Postbronkodilatör FEV1 değerleri stabil, İKS kullanımında %18 azalma var Chupp G ve arkadaş- ları (PAS-2) (17)
AIR-2 çalışmasına dahil edilen ağır persistan astımlı n: 279 hastaUzun dönem takip çalışması3 yıllık takip ile BT’nin uzun dönem güvenliliğinin ve etkinli- ğinin değerlendirilmesi Ağır alevlenmeler, acil başvuruları ve hastane- ye yatışlarda azalma BT: Bronşiyal termoplasti, ıKS: İnhaler kortikosteroid, lABA: Uzun etkili beta2 agonist, FEV1: Zorlu ekspiratuvar hacim, AKA: Astım kontrol anketi, AHKA: Astım hayat kalitesi anketi, OKS: Oral kortikosteroid.
tır. Birincil sonlanım noktası 6, 9 ve 12. aydaki astım hayat kalitesi anketinde (AHKA) skorlarındaki değişim- dir ve ikincil sonlanım noktaları, advers olaylar, sağlık bakımı ihtiyaçlarıydı. Her iki grup AHKA’de klinik anlamlı bir düzelme gösterdi. AHKA puan ortalama- sındaki değişim üzerinde beklenenden daha fazla bir plasebo etkisi mevcuttu ancak BT grubu ile sham grupları arasında, BT grubunda (%79) ve sham grubu- na (%63) göre klinik olarak anlamlı iyileşme gösteren kişiler arasında farklılık gösteriyordu. Tedavi periyo- dunda BT grubunda sham grubuna göre %6 daha fazla hasta hospitalize edildi. Tedavi sonrası dönemde (6-52 hafta arası), BT grubunda, daha az ağır alevlen- me, daha az acil başvurusu ve daha az iş veya okuldan uzak kalınan gün sayısı saptandı. AıR-2 çalışması ile ilgili olarak, çalışmaya alınan hastaların ne kadarının ağır astım kriterlerine sahip olduğu, primer sonlanım noktası olan AHKA skorlarında istatistiksel anlamlı iyileşmeye ulaşılıp ulaşılamadığı ve sekonder sonla- nım noktaları olarak kabul edilen sonuçların analizle- rinin geçerli olup olmadığı konularında tartışmalar olmuştur. Özellikle AHKA skorlarındaki değişimin analiz metodu ile ilgili konu tartışılmıştır. Sonuçta; BT grubunda fayda gören hastaların oranı %76 iken, sham grubunda %57 olmuştur ve iki grup arasında fark %19’dur.
2010 yılında, FDA tarafından, özellikle AıR-2 çalışma- sı sonrasında BT ağır astım tedavisinde onaylanmıştır.
Ancak sonrasında BT’nin uzun dönemde etkinliği, güvenliliği ve potansiyel yan etkilerle ilgili tartışmalar devam etmiştir.
AıR çalışmasına alınan ≥ 200 µg inhaler beklometa- zon veya eşdeğeri ve lABA kullanan ve lABA kesilme- si sonrasında astım kötüleşmesi görülen 69 hasta (BT gurubunda 45 hasta, kontrol grubunda 24 hasta) çalış- maya dahil edildi ve BT’nin uzun dönem (5 yıla kadar) güvenliği değerlendirildi (14). BT sonrası 2 yıl ve 5 yılda advers olaylar stabildi. Birinci yıl ile karşılaştırıl- dığında, 5. yılda hospitalizasyon ve acil başvurusunda artış olmadı. BT grubunda 5 yıllık periyotta FVC veya FEV1 değerlerinde kötüleşme olmadı. Bu uzun dönem takip çalışması ile BT’nin orta ve ağır astımlı hastalar- da 5 yıl sonra kontrol grubuna göre daha fazla bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir ve uzun dönem güvenliğini desteklemektedir.
Diğer bir çalışmada, RISA çalışmasına alınanlar ara- sından 14 ağır refrakter astımlı hasta, BT’nin 5 yıla kadar olan uzun dönem güvenliğini değerlendirmek
için çalışmaya dahil edildi (15). BT sonrasında advers olaylar, 2-5. yıllarda sırasıyla 1,4, 2,4 1,7 ve 2,4 advers olay/hasta/yıl saptanmıştır. 1, 2, 3, 4 ve 5. yıllarda hospitalizasyon ve acil başvurularında azalma vardır.
Beş yıl sonunda akciğer fonksiyonlarında kötüleşme görülmemiştir. Ancak hasta sayısının az olması çalış- manın bir dezavantajıdır.
BT’nin FDA onayından sonra, FDA, AıR-2 çalışmasına dahil edilen hastaların uzun dönem takiplerini göste- ren bir çalışma yapılmasını istemiştir. AıR-2 çalışması- na dahil edilen 162 hasta, yıllık olarak, BT’nin uzun dönemde güvenliği ve tedavi etkisinin kalıcılığını değerlendirmek üzere 5 yıllık sürede takip edilmiştir (16). BT tedavisinden 12 ay öncesine göre, BT sonra- sındaki 1-5. yılda ağır alevlenmesi olan hasta sayısının ve acil başvurularının daha az olduğu, 5 yıllık ortala- ma azalmanın, alevlenmelerde %44 ve acil başvuru- larında %78 olduğu görülmüştür. Advers olaylar ve hospitalizasyon oranlarında BT sonrası 2-5. yılda fark yoktur. Prebronkodilatör FEV1 değerleri stabil kalmıştır ve günlük inhaler steroid kullanımında %18 azalma olmuştur. Beş yıllık takipte HRCT incelemelerinde bazale göre hiçbir yapısal anormallik saptanmamıştır.
PAS-2 çalışmasında, astım nedeniyle BT uygulanan 279 hasta dahil edildi (17). AIR-2 çalışmasına alınan 190 hasta ile PAS-2 çalışmasına dahil edilen BT uygu- lanan 190 karşılaştırılmıştır. Hastalar 3 yıl takip edil- miştir. PAS-2 hastaları, diğer gruba göre daha yaşlı (45.9 ve 40.7), daha obez (BMı: 32.5 ve 29.3) ve daha yüksek doz inhaler steroid (2301 ve 1961 µg/gün) kullanan hastalardır. PAS-2 hastaları arasında, BT öncesinde 12. ay ile kıyaslandığında, BT sonrası 3.
yılda ağır alevlenme %45, acil başvuruları %55 ve hospitalizasyon oranları %40 azalmıştır. Sonuçlar, PAS-2 çalışmasına daha zayıf astım kontrolü olan has- talar dahil edilmesine rağmen, AIR-2 çalışmasına benzerdir. BT sonrasında (ilk 6 hafta içerisinde) sapta- nan ciddi advers olaylar (%55.8 ve %40.5), acil başvu- ruları (%15.8 ve %5.3) PAS-2 çalışmasında, AıR-2 çalışmasına göre daha yüksektir. Bu çalışma, klinik pratikte BT’nin uzun dönem güvenliliğini destekle- mektedir. PAS-2 kohortunun 5 yıllık takipleri 2020 yılında tamamlanacaktır.
BT etkinliğini değerlendiren AIR-2 çalışması ile plase- bo kontrollü iki omalizumab çalışması (ınnOVATE, EXTRA) indirekt olarak karşılaştırılmıştır (18).
Çalışmalara dahil edilen hasta profilleri farklı olmakla beraber, ağır alevlenme veya hastaneye yatışta ve
astım hayat kalitesi anketinde benzer sonuçlar, BT hastalarında acil başvurularında %75 azalma ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardır.
AIR-2 çalışmasında, muhtemelen işlem sonrasında ortaya çıkan geçici advers olaylara bağlı olarak, alev- lenme sayılarında omalizumab istatistiksel olarak daha üstün bulunmuştur. Her iki tedavinin benzer etkinlikte olduğu ve hangisinin seçileceği konusunda toplam kanıt düzeyi ve hastanın tercihlerine göre karar verilmesi gerektiği vurgulanmıştır.
BT, yüksek doz İKS, lABA ve tiotropiumu içeren üçlü tedavi sonrasında bronkodilatör reverzibilite testi ile gösterilen değişken havayolu obstrüksiyonuna sahip ve persistan semptomu olan non-allerjik, non- eozinofilik (non-TH2) ağır astımlı hastalarda, düzenli OKS kullanımı ve biyolojik ilaç kullanımında önce ilk seçenek olarak kullanılabilir (19). BT, ayrıca başlangıç biyolojik tedavisine yetersiz yanıtı olan allerjik veya eozinofilik astımlı hastalarda alternatif bir tedavi ola- rak düşünülebilir.
BT’nin hangi özel astım fenotipinde daha yararlı oldu- ğu retrospektif bir çalışmada incelenmiştir (20). Farklı ağır astım fenotiplerinde BT’nin klinik iyileşmeyi sağ- layan güvenli ve etkili bir prosedür olduğu ve erken başlangıçlı atopik ağır astım hastalarının, diğer feno- tiplere göre daha iyi tedaviye cevap verdiği görülmüş- tür.
Periferik kanda eozinofiller astımda bir inflamasyon göstergesidir ve BT TH2 inflamasyonun bulgularını modifiye etmektedir. BT'den bir yıl önce, bir yıl ve üç yıl sonraki kanda ölçülen eozinofil sayıları incelendi- ğinde, BT’nin bazale göre ortalama periferik eozinofil düzeylerinde önemli bir azalmaya neden olduğu ve bu etkinin 3 yıl boyunca devam ettiği saptanmıştır (21).
Sonuç olarak; kontrollü klinik çalışmalar, semptom kontrolü, ciddi alevlenme oranının azaltılması, acil hastane başvurularında azalma, hasta yaşam kalitesi- nin iyileştirilmesi ve astım için kaybedilen çalışma günlerinin veya okul günlerinin kaybedilmesinin azal- tılması gibi en önemli tedavi sonuçlarında BT ile önemli iyileşmeler olduğunu göstermiştir.
BT, özelleşmiş merkezlere refere edilen, ağır ve/veya optimal tedaviye rağmen kontrolsüz bronşiyal astım tedavisinde seçilmiş yetişkin hastalarda, bu konuda deneyimli merkezlerde uygulanan bir tedavi alternati-
fidir. Tedavinin etki mekanizması, etkinliği (özellikle FEV1 < %60 olanlarda), uzun dönem etkileri, hasta seçimi ve hangi astım hastalarına daha uygun bir teda- vi seçeneği olduğu ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAr
1. Asher I, Pearce N. Global burden of asthma among children. Int J Tuberc Lung Dis 2014;18:1269-78.
2. Ichinose M, Sugiura H, Nagase H, Yamaguchi M, Inoue H, Sagara H, et al. Japanese Society of Allergology. Japanese guidelines for adult asthma 2017. Allergol Int 2017;66:
163-89.
3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018. Available from: www.
ginasthma.org.
4. Danek CJ, Lombard CM, Dungworth DL, Cox PG, Miller JD, Biggs MJ, et al. Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs.
J Appl Physiol 2004;97:1946-53.
5. Miller JD, Cox G, Vincic L, Lombard CM, Loomas BE, Danek CJ. A prospective feasibility study of bronchial thermoplasty in the human airway. Chest 2005;127:
1999-2006.
6. Pretolani M, Dombret MC, Thabut G, Knap D, Hamidi F, Debray MP, et al. Reduction of airway smooth muscle mass by bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:1452-4.
7. d’Hooghe J N S, Weersink EJM, ten Hacken NHT, Annema JT, Bonta PI. Clinical response of severe asthma patients following bronchial thermoplasty. Eur Respir J 2017; 50:PA3029.
8. Pretolani M, Bergqvist A, Thabut G, Dombret MC, Knapp D, Hamidi F, et al. Effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma: Clinical and histopathologic correlations. J Allergy Clin Immunol 2017;
139:1176-85.
9. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/idelines on definition, evalua- tion and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;
43:343-73.
10. Cox G, Miller JD, McWilliams A, Fitzgerald JM, Lam S.
Bronchial thermoplasty for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:965-9.
11. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al. AIR Trial Study Group. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327-37.
12. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al. RISA Trial Study Group. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185-91.
13. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al. AIR2 Trial Study Group. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:116-24.
14. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, et al. AIR Trial Study Group. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med 2011;
11:8.
15. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, Corris PA, Chung KF, Cox G, et al. Research in Severe Asthma Trial Study Group.
Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2013;
111:402-7.
16. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, Fiterman J, Lapa e Silva JR, Shah PL, et al. Asthma Intervention Research 2 Trial Study Group. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1295-302.
17. Chupp G, Laviolette M, Cohn L, McEvoy C, Bansal S, Shifren A, et al. Other members of the PAS2 Study Group.
Long-term outcomes of bronchial thermoplasty in subjects with severe asthma: a comparison of 3-year follow-up results from two prospective multicentre studies. Eur Respir J 2017;50. pii:1700017.
18. Niven RM, Simmonds MR, Cangelosi MJ, Tilden DP, Cottrell S, Shargill NS. Indirect comparison of bronchial thermoplasty versus omalizumab for uncontrolled severe asthma. J Asthma 2018;55:443-51.
19. Blaiss MS, Castro M, Chipps BE, Zitt M, Panettieri RA Jr, Foggs MB. Guiding principles for use of newer biologics and bronchial thermoplasty for patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2017;119:533-40.
20. Sierra M, Fernandez-Bussy S, Mehta H, Kheir F, Barry M, Jantz M. Bronchial Thermoplasty in Severe Uncontrolled Asthma With Different Phenotypes. Chest 2017;152:
Page A29.
21. Hince K, Holmes LJ, McCumesky G, Ryan D, Niven RM.
Bronchial thermoplasty maintains a long-term reduction in peripheral blood eosinophils in severe asthma. Thorax 2017;72:P13.
