B-Hi.icre Losemili Bir c;ocukta Fatal Otoimmun Hemolitik Anemi
Fatal Autoimmune Hemolytic Anemia in a Ch ild With B-Cell Leukemia
Meryem Albayrak
Specialist, M.D.
Department of Pediatric Hematology Gazi University Medical Faculty meryemtombak@yahoo.com
Zuhre Kaya
Assist. Prof., M.D.
Department of Pediatric Hematology Gazi University Medical Faculty zuhrekaya@gazLedu.tr
Ulker Koc;ak
Prof., M.D.
Department of Pediatric Hematology Gazi University Medical Faculty ulkerkocak@gazi.edu.tr
Turkiz Gursel
Prof., M.D.
Department of Pediatric Hematology Gazi University Medical Faculty turkiz@gazi.edu.tr
This swdy was presented at Xfth National Pediatric Hematology Congress, 22-26 May 2007, Bursa-Turkey.
Submitted Revised Accepted
: May 14, 2008 : August 21, 2008 : March 27, 2009
Corresponding Author:
Uzm. Dr. Meryem Albayrak Department of Pediatric Hematology Gazi University Medical Faculty Ankara, Turkey
Telephone E-mail
: +90 -312 202 60 43 : meryemtombak@yahoo.com
6zet
L6semi, lenfo£11a gibi hastahklarda ototmmun hemolitik anemt (OIHA) ~ok nadirdir. On ya~mda
solukluk, ingutnallenfadenopati §ikayetleriyle ba~vuran, kemik iligi biyopsisinde yaygm CD2.0 + B hucre infiltrasyonu 1le B hucrel1 lbsemi tams! alan ve tedavi s1rasmda OiHA gel!§en erkek olgu sunulmu~tur. B-hucreli 16semide gorulen OiHA genellikle kemoterapi ile iyile~en ancak nadiren, olgumuzdaki gibi steroid, immunglobulin, siklosponn, rituksimab gibi tedavilere yantt vermeyen ve bu nedenle kemoterapintn uygulanamad!QI olgularda fatal seyredebihr.
Anahtar kelimeler: Uisemi; Lenfoma; Otoimmun Hemolitik Anemi; Rituksimab.
Abstract
Autoimmune hemolytic anem1a (AIHA) is rare in leukemia, lymphoma. A ten-years-old boy with pallor, ingumal lympadenopathy was diagnosed as leukemia with diffuse CD2.0+ B cells in bone marrow biyopsy and A!HA commenced during therapy. A!HA In B-cell leukemia rarely don't respond to steroid, immunglobuline, cyclosporine, ritux1mab and allow to administer chemoterapy in which clinical course may be fatal as in our case.
Key words : Autoimmune Hemolytic Anemia; Leukemia; Lymphoma; Rituximab.
Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;5upplement 1: 537-540 537
8-Hiicre LiJsem11i Bir Cocukla Fatal Otoimmun Hemo/Wk Anemi
Giri~
Otoimmun hemolitik anemi (OiHA), eritrosit yuzey antijen1erine bag1anan immunglobulin G ve/veya immunglobulin M tipi antikoriara bagh intravaskuler ve/veya retikiiloendotelyal sistemde eritrosit y1k1m1 ile karakterize bir hastailktir. Antikorun aktif oldugu viicut sicakllgina gore soguk, s1cak ve miks tip o1arak smlflandmhr. OiHA'nin %13-15'ini o1u~turan soguk ag1utinin hastahgmda normal viicut ISIS I ve/veya 10 °C i.izerindeki ISllarda IgM ile komp1eman bagunl1 hemoliz ba~lar. Soguk aglutinin hastahg1, malign hastahklara e~lik eden OiHA'ler i9inde en s1k goriileni olup t;:ogun1uk1a B hucre kokenli lenfomalarda geli~ir (1, 2). Malign hucrelerin urettigi otoantikorlann hastahgm patogenezinde primer rol oynad1g1 du~uniilmektedir (3, 4). B hucreli losemiye e~1ik eden OiHA'li olgu nadir goriilmesi ve kemoterapi tedavisinin devammda sorun olu~turmas1 nedeniyle sunuldu.
Olgu Sunumu
On ya~mda erkek olgu, son haftalarda art!~ gosteren halsizlik, kilo kayb1 ve kas1kta ~i~lik yakmmalan i1e
ba~vurdu. D1~ merkezde lenfnodu biyopsisi yap1ldig1 ve lenfoma ~upbesi ile sevk edildigi ogrenildi. Fizik muayenesinde; bilateral submandibular en buyiigii 1 x1 ,Scm, inguinalde 2x2,5 em olan lenfadenopatiler, boyunda odem, venoz dolgunluk ve masif hepatosplenomegali (karaciger kot altmda 11cm, dalak kot altmda 13 em) vard1. Tam kan say1mmda, Hb 6,5 g/dl, Hct% 18,4, MCV 85,8 fl, MCH 30,6 pg, MCHC 35,6 g/dl, beyaz kiire 11,8x103/mm3, trombosit 236 x !03/mm3,
periferik yaymada % 48 paryah, % 25 lenfosit, % 18 monosit,% 6 myelosit, % 2 t;:omak,% 1 blast saptand1.
Biyokimyasmda; BUN 25 mg/d1, kreatin 1,6 mg/dl, urik asit 10,2 mg/dl, Ca 8,7 g/dl, P 2,2 mg/dl, Na 138 g/dl, K 4,6 mg/dl, Cl 102 gr/dl, LDH 508 U/L idi. Akciger grafisinde mediastende geni~leme izlendi. Direkt Coombs (4+), soguk aglutinin (37
o c
altmda) pozitif idi. Kemik iligi aspirasyonunda %8 blast, lenf nodu ve kemik iligi biyopsisinde %80 CD20 (+) B lenfoblast saptanan olgu B hucreli losemi +vena cava superior sendromu + tiimor lizis sendromu + otoimmiin hemolitik anemi tam1an ile iz1eme ahnd1; destek tedavisi ve BFM (Berlin Frankfurt Munster) 95 yiiksek risk protokolii ba~land1.OiHA i9in I gr/kg intravenoz immiinglobulin iki kez verildi. 10 mg/kg metilprednisolon (MP) ba~land1. Bir hafta sonra Hb diizeyi 5 g/dl'de stabilize oldugundan, MP dozu ii9 baftada azalhlarak 2 mg/kg'a du~uldii.
izleminde Hb diizeyi 3,1 g/dl'ye kadar du~u~ gosterdi.
Ahci ile kar~Ila~tlrma (cross-match) yapllan 50 unite eritrosit siispansiyonu it;:inde uygun verici bulunamad1.
En az uyumsuz olan, subgrubu uygun, ylkanrru~, 1~mlanrru~
eritrosit suspansiyonu ile transfuzyon dcstegi yaplld1.
Rituksimab, 375 mg/m2 dozda haftada bir toplam dort kez uyguland1. Hb duzeyi 9-10 gr/dl dolaymda stabilize oldu ancak direkt Coombs testi negatifle~medi. Kemoterapi tedavisinde Berlin Frankfurt Munster 95 Protokol 1A, yuksck risk 1, 2, 3 bloklannm bitiminde otoimmun hemolitik anemi alev1endi; ciltte kirmtZI, agns1z noduler lezyonlar olu~tu, karaciger biiyiidii ve fasiyal sinir paralizisi
geli~ti. Cilt nodiillerinden alman biyopside CD20 pozitif Jenfoblast infiltrasyonu saptandt. Santral sinir sistemi tutulumu aylsmdan yap1lan tetkiklerde, beyin-omurilik SIVISI protein ve ~eker diizeyi normal Slllflarda idi. Beyin- omurilik SIVISI sitosantrifiij incelemesinde hucre yoktu.
Beyin manyetik rezonans goriintiileme bulgular1 normaldi.
MP 10 mg!kg dozda ba~land1. Rituksimab haftada bir, 6 kcz verildi. MP ile hemoliz kontro1 edilemedi ve stcroide ik.incil hipertansiyon geli~tiginden 5 mglkg'dan siklosporin ba~1and1. Ut;:iincii haftada MP azalt1larak kesildi. Hemo1iz
~iddeti azalmakla birlikte tam yamt almamad1. Direkt Coombs 4+, Hb 3-4 g/d1 diizeyinde seyretti. Otoimmiin hemolitik anernisi kontrol altma almayan, irnmiinsiipresif tedaviye ragmen, subgrubu uygun, y1kanmi~, 1~mlarum~
eritrosit siispansiyonu transfiizyonu S1ras111da ag1r intravaskiiler bemoliz geli~en ve kalp yetrnez1igi bulgulan
ag1rla~an olguya kemoterapi verilemedi. Ailenin istegi ile taburcu edilen olgunun, bir hafta sonra kaybedildigi ogrenildi.
Tarn~ rna
Otoimmun hemolitik anemi, losemi ve lenfomada nadir goriilen komplikasyon1ardan birisidir. ilk olarak 1967 yiimda Eisner (3) ve arkada~lan tarafmdan Hodgkin hastahgma e~lik eden otoirnmiin hemolitik anemiye dikkat
yekilmi~; 219 olgu1uk seride insidans1 % 2,7 olarak
bildirilmi~tir. Varoczy (5) ve arkada~lannm lenfoma ve otoimmiin hastahk ili~kisini ara~hrd1g1 940 olguluk epidemiyolojik 9ah~mada 519 Hodgkin lenfoma o1gusu
incelenmi~, 45 (%8,6) olguda otoimmiin bastahk tespit edilmi~; otoimmiin bemolitik anemi ise bir olguda gozlenmi~tir. Ulkemizden Altmta~ ve arkada~lan, biri Hodgkin hastahgmm ilk prezentasyonu olarak, digeri kemoterapi sonras1 geli~en OiHA'nin e~lik ettigi iki lenfoma olgusu bildirmi~tir (6). OiHA; losemi, lenfoma gibi hastahklann tams1 oncesinde, tedavisi s1rasmda veya sonrasmda geli~ebilir (4).
538 Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;Supplement 1: 537-540
Sunulan olguda kemik iligi aspirasyonunda %8 oramnda blast izlenirken kemik iligi biyopsisinde %80 oranmda blast saptanm1~1r. Kemik iliginde lenfomatoz tutulumun diffiiz veya fokal olabilecegi bildirilmi~tir (7). Sunulan olguda da fokal tutulum oldugu dii~iiniilmii§tiir. Kemik iligi aspirasyonunda tek noktadan ahnan ornekte blast saytst yetersizken, daha geni~ dokuyu kapsayan kemik iligi biyopsisinde daha fazla blast saptanmt~ olabilir.
Malignitelere ikincil otoimmun hemolitik anemi mekanizmast tam olarak anla~tlamami~tir. Tiimor ili~kili
antijenlerin indiikledigi antikorlann eritrositlerle c;:apraz reaksiyonu, immiin komplekslerin eritrositler tarafmdan absorpsiyonu, B hiicreli lenfomalarda tiimoriin kendisinin otoantikor fuetmesi, sitotoksik T lenfositlerin azalmasma bagh artrm~ otoantikor uretimi, olas1 mekanizmalar olarak ileri siiriilmii~tiir (8, 9).
Otoimmun hemolitik anemilerin tedavisinde prednizolon, intravenoz immunglobulin, plazmaferez, splenektomi, siklosporin, rituksimab ve kemik iligi nakli uygulanabilir.
Direnc;:li ve tekrarlayan olgularda monoklonal antikor (Rjtuksimab) iyi bir tedavi sec;:enegidir. Rituksimab spesiflk olarak B lenfositlerin iizerindeki CD20 antijenine baglanan kimerik insan/fare monoklonal antikorudur. CD20 antijeni, ozellikle B hiicreli tiimorlerde yuksek oranda eksprese edildigi ic;:in oldukc;:a etkili bir hedeftir. Rituksimabm B lenfositlere baglanmas1 ile birlikte dola~tmdaki ve lenf nodlanndaki CD20+ B hiicreler h1zla azahr (10, 11) .
. Kemoterapi uygulanabilen hastalarda OiHA'nin tedaviye cevap verdigi gozlenmi~, malign hiicrelerin basktlanmasi ile otoantikor iiretiminin kontrol altma almabildigi
belirtilmi~tir (12). B hiicreli lenfomalarda tumoriin kendisinin antikor iirettigi bilinmektedir (8). Hastamtzda ilk hemolitik atakta kemoterapi ile birlikte rituksimab uygulandtgmda tedavide ba~an saglanm1~ ancak relapsta
~iddetli OiHA ve kalp yetrnezligi nedeniyle kemoterapi
verilememi~, hemoliz kontrol altma ahnamami~tlr.
Kemoterapi ile baskilanamayan tiimoriin, hemolizi
~iddetlendirdigi ve relapsta immiinsiipresif tedavilere cevapstzhgm nedeni oldugu dii~iiniilmii~tiir.
B-hiicreli lenfoma ve losemilerde goriilen OiHA, genellikle kemoterapi ve destek tedavisi ile kontrol altma almabilir.
Nadiren, olgumuzda izledigirniz gibi tedavi sec;:eneklerine yamt vermeyen ~iddetli hemoliz; kemoterapi uygulanmasm1 engelleyebilir ve fatal seyredebilir. Hasta remisyonda iken kok hiicre nakli hem malingnensiyi hem
Meryem Albayrak, Ziihre Kaya, Otker Korak, Tiirkiz Giirsel
de OiHA 'yi kontrol edebilecek bir yakla~tm gibi goziikmekle birlikte, OiHA'nin durdurulamadtgi takdirde fatal seyredebilecegi ve monoklonal antikor tedavisi dt§mda daha etkin tedavilere gereksinim oldugu hattrlanmahdtr.
Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;5upplement 1: 537-540 539
B·Hiicre Liisemili Bir (:ocukt.a Fatal Otoimmun Hemolitik Anemi
Kaynaklar
1. Crisp D, Pruzanski W. B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins).
Am J Med 1982; 72: 915- 922.
2. Cunningham MJ, Silberstein LE.Autoimmune Hemolytic Anemia. In: Hematology Basic Principle and Practice.
Hoffman R, Benz EJ, Shattil S, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, MeG/ave P, editors. 4th Ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone; 2005. p.693-707.
3.Eisner E, Ley AB, Mayer K. Coomb 's-positive hemolytic anemia in Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1967;
66:258-273.
4.Hauswtrth AW, Skrabs C, Schutzznger C, Gazger A, Lechner K, Jaer U. Autoimmune hemolytic anemias, Evans' syndromes, and pure red cell aplasia in non- Hodgkin lymphomas. Leuk Lymphoma 2007; 48:1139- 1149.
5. Varoczy L, Gergely L, Zeher M, Szegedi G, Illes A.
Malignant lymphoma-associated autoimmune diseases- a descriptive epidemiological study. Rheumatol Int 2002;
22:233-237.
6.Altznta$ A, Ayyzldzz 0, f$tkdogan A, Atay E, Miiftiioglu E. Hodgkin hastahgzna e$lik eden otoimmiin hemolitik anemi: iki olgu sunumu. Uluslararast Hematoloji Onkoloji Dergisi 2006; 16:43-46.
7. Varan A, Cila A, Buyukpamukcu M. Prognostic importance of magnetic resonance imaging in bone marrow involvement of Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol1999; 32:267-271.
8.Ehrenfeld M, Abu-Shakra M, Buskila D, Shoenfeld Y The dual association between lymphoma and autoimmunity. Blood Cell Molecul Dis 2001; 27: 750-
756.
9.Shah SJ, Warrier RP, Ode DL, Lele HE, Yu LC. immune thrombocytopenia and haemolytic anemia associated with Hodgkin disease. J Pediatr Hematol Oneal 1996; 18:
227-229.
1 O.Rejj ME, Carner K, Chambers KS, et a/. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: 435-445.
11. Gong Q, Ou Q, Ye S, et al. 1 mportance of cellular microenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy. J Immunol2005; 174:817-826.
12.Nobuoka A, Sakamaki S, Kagawa K, et a/. A case of malignant lymphoma producing autoantibody against platelet glycoprotein Ib. 1nt J Hematol1999; 70:200-206.
540 Erciyes T1p Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2009;5upplement 1: 537-540
