KISA ÜRÜN BİLGİLERİ. Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

(1)

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. Tıbbi farmasötik ürünün adı

Zometa^® 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti

2. Kalitatif ve kantifatif terkibi

Bir flakonda 5 ml konsantre çözelti 4.264 mg zoledronik asit monohidrat (1-Hidroksi-2- (imidazol-1-il)-etiliden-1,1-bifosfonik asit monohidrat)’ a eşdeğer, 4 mg zoledronik asit (susuz) içerir.

3. Farmasötik formu

İnfüzyon için konsantre çözelti.

4. Klinik bilgiler

4.1. Terapötik Endikasyonu

• Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylar (patolojik kırıklar, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale veya hiperkalsemi)’ ın önlenmesi,

• Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve kullanım şekli

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir 15 dakikalık bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu ≥ 12.0 mg/dL veya 3.0 mmol/L) önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Zometa uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

(2)

Novartis KÜB

BPI: 23.5.2002 Zometa konsantre çözelti

Novartis Pharma AG.’ ye ait gizli bilgidir. Novartis Pharma AG.’ nin yazılı izni alınmadan üçüncü şahıslara ifşa edilemez.

2 / 12

Maligniteye bağlı hiperkalsemide tedavinin tekrarı

Başlangıçta tam yanıt veren (serum kalsiyumun normalizasyonu ≤ 2.7 mmol/L) ve nükseden veya başlangıç tedavisine direnç gösteren hastalar Zometa 8 mg ile 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon şeklinde tekrar tedavi edilebilirler. Ancak, ilk doza tam yanıt alabilmek için süre tanınması açısından tedavinin tekrarlanmasından önce en az bir hafta geçmesi beklenmelidir. Klinik çalışmalarda 69 hasta, Zometa 8 mg ile bu şekilde tekrar tedavi görmüştür.

8 mg doz ile tedavinin tekrarı gerektiğinde, iki adet Zometa 4 mg flakondaki 10.0 ml konsantre çözelti 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilir. Tekrar tedavi edilen bu hastalarda gözlemlenen yanıt oranı % 52 idi.

Nükse kadar medyan süresi 4 mg Zometa dozunda 30 gün, 8 mg dozunda 40 gündür.

Böbrek bozukluğu

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu gösteren hastalarda (serum kreatinini < 400 µmol/L ya da < 4.5 mg/dL, veya Cockcroft-Gault formülüyle hesaplanan kreatinin klirensinin >30 mL/dak olması) doz ayarlaması gerekli değildir.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Tedaviye başlamadan önce hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu gösteren hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Çünkü ağır böbrek bozukluğu (kemik metastazlı hastalar için serum kreatinini > 265 µmol/L ya da > 3.0 mg/dl) olan hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim mevcuttur.

Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, böbrek fonksiyonunun izlenmesi, her bir Zometa dozundan önce serum kreatininin ölçülmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuşsa, tüm hastalarda doz kesilmelidir. Klinik çalışmalarda, böbrek fonksiyon bozukluğu aşağıdaki gibi belirlenir:

Kreatinin başlangıç değeri normal olan hastalarda, 0.5 mg/dl artış Kreatinin başlangıç değeri normal olmayan hastalarda, 1.0 mg/dl artış.

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin % 10 limiti dahiline döndüğü durumlarda Zometa tekrar kullanılmıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Zometa, gebelik ve emzirmede, zoledronik asit veya diğer bifosfonatlar veya Zometa formülasyonu içindeki yardımcı maddelerin herhangi birine karşı klinikte anlamlı aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri

Hastalar Zometa uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Zometa tedavisine başlandıktan sonra, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir.

Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir.

(3)

Novartis KÜB

3 / 12

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar Zometa ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.

Bifosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, önceden mevcut böbrek bozukluğu ve 8 mg dozunda kronik olarak Zometa uygulanması ya da halen önerilmekte olandan daha kısa bir infüzyonun kullanılmasını içermektedir.

Daha seyrek olsa da, önerilen dozlarda kronik Zometa uygulaması yapılan bazı hastalarda serum kreatininde artış da ortaya çıkabilir.

Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, böbrek fonksiyonunun izlenmesi, her bir Zometa dozundan önce serum kreatininin ölçülmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuşsa, kemik metastazlı tüm hastalarda doz kesilmelidir. Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin % 10 limiti dahiline döndüğü durumlarda Zometa tekrar kullanılmıştır.

Zometa’nın da dahil olduğu bifosfonatların böbrek fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri açısından bakıldığında, başlangıçta ciddi böbrek bozukluğu (serum kreatinini > 400 µmol/L ya da >4.5 mg/dL) bulunan hastalarla ilgili yoğun klinik güvenilirlik verilerinin olmaması ve başlangıçta ciddi böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 mL/dak) olan hastalarla ilgili sınırlı farmakokinetik verilerin bulunması nedeniyle bu hasta grubunda Zometa önerilmemektedir.

Ağır karaciğer yetersizliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan bu hasta grubu için spesifik öneriler vermek mümkün değildir.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidratasyondan sakınılmalıdır.

Zometa’ nın pediyatrik hastalarda güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

4.5. Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri

Klinik çalışmalarda, yaygın olarak kullanılan anti-kanser ilaçlar, diüretikler, antibiyotikler ve analjezikler ile birlikte Zometa uygulanmış ve klinikte belirgin herhangi bir etkileşmeye rastlanmamıştır.

Zoledronik asit plazma proteinlerine in vitro belirgin bağlanma göstermez ve insan P450 enzimlerini inhibe etmez (bkz. “Farmakokinetik özellikleri”), ancak resmi boyutta klinik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Zometa gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da aditif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir. Zometa diğer nefrotoksik ilaçlarla kullanıldığında dikkat edilmelidir. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalarında, Zometa gibi intravenöz bifosfonatlar talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonda kullanımı

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan uygulanmıştır.

Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenisite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak

(4)

Novartis KÜB

4 / 12

maternal toksisite saptanmıştır. Gebelik kategorisi D’dir. Zometa gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Zometa’ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, Zometa emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanmaya etkisi

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zometa 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zometa ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zometa ya da pamidronat 90 mg alan hastaların yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonların oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastaların yaklaşık % 9’unda kemik ağrısı, ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bu durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 3’ünde nadir artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.

Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık % 20’sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastaların yaklaşık % 3’ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.

Zometa intravenöz infüzyonunu takiben, bulantı (% 5.8) ve kusma (% 2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastaların % 1’inden daha azında infüzyon yerinde kızarıklık veya şişme ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar da gözlemlenmiştir.

Zometa 4 mg ile tedavi edilen hastaların % 1.5’inde anoreksi bildirilmiştir.

Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir. Diğer bifosfonatlarla olduğu gibi, yaklaşık %1’inde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.

Böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporlar vardır (% 1.2), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler.

Plasebo kontrollü çalışmaların toplu olarak değerlendirildiği verilere göre, Zometa 4 mg alan hastaların % 4.3’ ünde buna karşılık plasebo alanların % 3.2’sinde şiddetli anemi (Hb <8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi durumunda, hafifçe daha yüksek olan ve ciddi hastalıkları bulunan bu popülasyondaki diğer yanıltıcı faktörlerle açıklanabilen, böbrek fonksiyonu bozukluğu (% 3.1) ve hipokalsemi (% 6) dışında, 8 mg’lık tedavi tekrarı dozuyla ortaya çıkan advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, 4 mg’lık kronik uygulamaya benzerdir .

Tablo 1’de sıralanan advers ilaç reaksiyonları, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir.

Tablo 1

Advers reaksiyonlar başlıklar altında sıklıklarına göre sıralanmıştır, en sık olanları önce belirtilmek suretiyle sıklık ölçeği şu şekildedir: Çok yaygın (<1/10), yaygın (>1/100, <1/10), seyrek (>1/1,000, <1/100), ender (>1/10,000, <1/1,000), çok ender (<1/10,000).

(5)

Novartis KÜB

5 / 12

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın : Anemi

Seyrek : Trombositopeni, lökopeni

Ender : Pansitopeni

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın : Başağrısı

Seyrek : Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor

Psikiyatrik bozukluklar

Seyrek : Anksiyete, uyku bozukluğu

Ender : Konfüzyon

Göz bozuklukları

Yaygın: Konjonktivit

Seyrek: Bulanık görme

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi

Seyrek: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu Respiratuar, torasik ve mediastinal bozukluklar

Seyrek: Dispne, öksürük

Cilt ve cilt altı dokusu bozuklukları

Seyrek: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler

döküntüler dahil), terleme artışı Kas iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji

Seyrek: Kas krampları

Kardiyovasküler bozukluklar

Ender : Bradikardi

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Immün sistem bozuklukları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Ender : Anjiyonörotik ödem

Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları

Yaygın: Ateş, grip-benzeri sendrom (yorgunluk,

rigor, huzursuzluk ve ateş basması dahil) Seyrek: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi

reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı Laboratuar anormallikleri

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve

hipokalsemi.

Seyrek: Hipomagnezemi

Ender : Hiperkalemi, hipokalemi, hipernatremi Zometa ile gözlemlenmemiş olsa da, diğer bifosfonatlar, asetilsalisilik aside duyarlı astım hastalarında bronkokonstriksiyon ile ilişkilendirilmişlerdir.

(6)

Novartis KÜB

6 / 12

4.9. Doz aşımı

Zometa ile akut entoksikasyon deneyimi yoktur. Önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinikte belirgin hipokalsemi olması durumunda, bir kalsiyum glukonat infüzyonu ile geri dönüş sağlanabilir.

5. Farmakolojik özellikler 5.1. Farmakodinamik özellikleri

Zoledronik asit, bifosfonatların başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sınıfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe etmektedir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir . Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

In vivo: osteoklastik kemik rezorpsiyonunun kemik iliğindeki mikroortamın tümör büyümesine daha az uygun hale getirecek şekilde inhibisyonu, anti-anjiyojenik aktivite ve ağrıya karşı aktivite.

In vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki, anti- adezyon/invazyon aktivitesi.

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında (Zometa 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek) Zometa, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE’ler) açısından plasebo ile karşılaştırıldığında, en az bir SRE yaşayan hastaların oranı (Zometa ile % 33’e karşı, plasebo ile % 44, p = 0.021) ve ilk SRE’ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı Zometa 4 mg ile medyana ulaşılmamıştır, p = 0.011) açısından Zometa 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Daha az sayıdaki Zometa hastasında bir patolojik kırık yakınması ortaya çıkmıştır (% 13.1’e karşı % 22.1, p = 0.015). Etkinlik sonuçları tablo 2’de özetlenmiştir.

Zometa ayrıca, kemiğin tutulduğu diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE’ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır (NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta Zometa ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Diğer solid tümörleri olan ve Zometa ile tedavi edilen hastaların % 33’ü toplam çalışma süresince (9 ay) en az bir SRE yaşarken (+HCM (maligniteye bağlı hiperkalsemi)), plasebo grubunda bu oran % 46 olmuştur, p = 0.047. Her iki grup kombine edildiğinde, Zometa hastalarının % 38’i toplam çalışma süresince en az bir SRE (+HCM) yaşarken bu oran plasebo grubunda

% 47 bulunmuştur, p=0.039. İki grup karşılaştırıldığında (-HCM) Zometa dozu alan grubu destekleyen bir eğilim ortaya çıkmıştır. Tablo 3’de, etkinlik sonuçlarına genel bir bakış sunulmuştur .

(7)

Novartis KÜB

7 / 12

Tablo 2: Etkinlik sonuçları (Hormon Tedavisi Alan Prostat Kanseri Hastaları)

Tüm SRE (-HCM) Kırıklar* Kemikte radyasyon tedavisi

Zometa 4 mg

Plasebo Zometa 4 mg

Plasebo

N 214 208 214 208 214 208

SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)

33 44 13 22 23 29

P-Değeri 0.021 0.015 0.136

İskelet Morbiditesi Oranı (#SRE/yıl),

ortalama 0.8 1.5 0.21 0.45 0.44 0.88

P-Değeri 0.006 0.009 0.084

SRE’ye kadar geçen medyan süre (gün)

NR** 321 NR** NR** NR** NR**

P-Değeri 0.011 0.011 0.081

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

**NR= Elde edilemedi

Tablo 3: Etkinlik sonuçları (NSCLC ve Diğer solid tümör hastaları)

Tüm SRE (-HCM) Kırıklar* Kemikte radyasyon

tedavisi Zometa

4 mg

Plasebo Zometa 4 mg

Plasebo

N 257 250 257 250 257 250

SRE’ler bulunan

hastaların oranı (%) 38 44 16 21 27 32

P-Değeri 0.127 0.102 0.169

İskelet Morbiditesi Oranı (#SRE/yıl)

ortalama 2.24 2.52 0.43 0.66 1.70 1.89

P-Değeri 0.069 0.113 0.118

SRE’ye kadar medyan süre (gün)

230 163 NR** NR** 314 272

P-Değeri 0.023 0.031 0.051

*Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

**NR=Elde edilemedi

Ayrıca, Zometa 4 mg ile pamidronat 90 mg’ı karşılaştıran bir faz III randomize, çift-kör çalışmada, en az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1.222 hasta (564 Zometa 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada bir 15 dakikalık intravenöz

(8)

Novartis KÜB

8 / 12

infüzyon yoluyla 4 mg Zometa ile ya da 2 saatlik i.v. infüzyon yoluyla 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. Sonuçlar, 15 dakikalık i.v. infüzyonla verilen Zometa 4 mg’ın, kemiğin tutulduğu ilerlemiş multipl miyelom ya da meme kanseri bulunan hastalardaki iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde 2 saatlik 90 mg pamidronat infüzyonu kadar etkili olduğunu ortaya koymuştur . Tablo 4’de, etkinlik sonuçlarına genel bir bakış sunulmuştur .

Tablo 4: Etkinlik Sonuçları (Meme Kanseri ve Multipl Miyelom Hastaları)

Tüm SRE (-HCM) Kırıklar* Kemikte radyasyon tedavisi

Zometa 4 mg

Pam 90 mg

Zometa 4 mg

Pam 90 mg

Zometa 4 mg

Pam 90 mg

N 561 555 561 555 561 555

SRE’ler bulunan hastaların oranı (%)

44 46 36 37 15 20

P-Değeri 0.461 0.699 0.031

İskelet Morbiditesi Oranı (#SRE/yıl)

ortalama 1.13 1.40 0.62 0.66 0.47 0.71

P-Değeri 0.197 0.712 0.018

SRE’ye kadar medyan süre (gün)

373 363 448 399 504 NR**

P-Değeri 0.322 0.658 0.019

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur .

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zometa’nın etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zometa 4 mg ve 8 mg’ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg’dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zometa 8 mg ile 4. günde ve Zometa 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranları gözlemlenmiştir:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

4. Gün 7. Gün 10. Gün

Zometa 4 mg (N=86) % 45.3 (p=0.104) % 82.6 (p=0.005)* % 88.4 (p=0.002)*

Zometa 8 mg (N=90) % 55.6 (p=0.021)* % 83.3 (p=0.010)* % 86.7 (p=0.015)*

Pamidronat 90 mg (N=99) % 33.3 % 63.6 % 69.7

*p-değerleri pamidronattan istatistiksel üstünlüğü temsil eder

(9)

Novartis KÜB

9 / 12

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile % 70 iken Zometa tedavi grubunda % 87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun ≥ 2.9 mmol/L’ ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zometa ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gündü.

Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki Zometa dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg’dan üstün olduğunu gösterdi. İki Zometa dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikleri

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozda 5- ve 15- dakikalık infüzyonları, aşağıdaki, doza bağımlı olmadığı saptanan farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin < %10’una ve 24 saat sonra da < %1’ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin

% 0.1’ini aşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir periyod olmuştur.

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik işlem ile elimine edilir: t_1/2α 0.24 ve t_1/2β 1.87 saatlik yarı-ömürler ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t_1/2ϒ 146 saatlik terminal eliminasyon yarı-ömrü ile uzun eliminasyon evresi. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır. Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun % 39 ± 16’ sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geri serbestlenir ve böbrekten atılır. Toplam vücut klirensi 5.04 ± 2.5 L/saattir, dozdan bağımsızdır, cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Infüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda % 30 azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hiperkalsemisi olan hastalarda veya karaciğer yetersizliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun % 3’ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun geçerli bir rolü olmadığını gösterir.

Zoledronik asitin renal klirensi, kreatinin klirensiyle anlamlı biçimde pozitif bir ilişki göstermiştir.

Renal klirens kreatinin klirensinin % 75 ± 33’ünü yansıtmış ve çalışılan 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyon analizi, kreatinin klirensi 20 ml/dak (ağır böbrek bozukluğu) ya da 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek bozukluğu) olan bir hasta için bu uyan tahmini zoledronik asit klirensi, 84 ml/dak’lık bir kreatinin klirensi gösteren hastanın sırasıyla % 37 ya da % 72’si olmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) ilgili olarak oldukça sınırlı farmakokinetik veriler vardır.

(10)

Novartis KÜB

10 / 12

Zoledronik asit kanın hücresel bileşenlerine bir afinite göstermez ve plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (yaklaşık % 56) ve zoledronik asit konsantrasyonundan bağımsızdır.

5.3. Preklinik emniyet verileri

Akut toksisite:

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg idi.

Subkronik ve kronik toksisite:

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edildi. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutan ve köpeklere 0.005mg/kg/gün intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolere edilmiştir.

Reprodüksiyon toksisitesi:

Zoledronik asit sıçanda 0.2mg/kg a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojenikti.

Tavşanda teratojenisite veya fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisite bulundu.

Mutajenisite ve karsinojenik potansiyel:

Zoledronik asit yapılan mutajenisite testlerinde mutajenik değildi ve karsinojenisite testlerinde hiçbir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmadı.

Lokal tolerans:

Tavşandaki lokal tolerans testleri, intravenöz uygulamanın iyi tolere edildiğini gösterdi.

6. Farmasötik bilgiler

6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif miktarı

220 mg mannitol, 24 mg sodyum sitrat, enjeksiyonluk su.

6.2. Üretimdeki temel proseslerin tanımı

Paslanmaz çelik bir kazanın içine, toplam enjeksiyonluk suyun yaklaşık % 90’ı doldurulur.

Mannitol ve sodyum sitrat eklenir ve karıştırılarak çözülür.

Etkin madde zoledronik asit eklenir ve karıştırılarak çözülür.

Çözelti enjeksiyonluk su ile son ağırlığa ayarlanır.

Çözelti doldurma hattına aktarılır ve steril bir filtreden (0.2 μm) süzülür.

Yıkanmış ve kurutulmuş plastik flakonlar 5.38 g (5.3 ml doluş hacmine tekabül eden) ağırlığında olacak şekilde çözelti ile doldurulur.

Buhar ile sterilize edilmiş kapaklar flakonlara yerleştirilir.

Kapatılan flakonlar aluminyum başlıklar ile mühürlenir.

121 ⁰C’de 41 dakika sterilize edilir.

Son olarak optik kontrol yapılır.

6.3. Bitmiş ürün spesifikasyonları

İç ambalajın görünüşü Aluminyum ile mühürlenmiş gri kauçuk bir tıpa ile kapatılmış, 5 ml renksiz

(11)

Novartis KÜB

11 / 12

plastik flakonlar

Çözeltinin görünüşü Berrak, renksiz çözelti

Çözeltinin abzorbansı En fazla 0.05

pH değeri 5.7 - 6.7

İç ambalajın hacmi 5.0 – 5.6 ml

Zoledronik asidin İTK ile teşhisi Referans maddesine uygun olmalı

Partikül büyüklüğü partikül sayısı ≥ 10 µm partikül sayısı ≥ 25 µm

En fazla 6000/flakon En fazla 600/flakon

Görülebilir yabancı partiküller Görülebilir yabancı partiküller hemen hemen olmamalı

Zoledronik asidin HPLC ile teşhisi Referans maddesine uygun olmalı

Zoledronik asit miktar tayini Bildirilen içeriğin % 95.0-105.0'i

Zoledronik asidin bildirilen içeriği esas alınarak, ilgili maddeler, HPLC ile tayin

* İlgili maddeler

* İlgili maddelerin toplamı

Her biri için en fazla % 0.2 En fazla % 0.4

Bakteriyel endotoksinler En fazla 34 EU / ml

Sterilite İzlenebilir hiç bir mikroorganizma bulunmamalı

6.4. Geçimsizlik

Polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden (önceden % 0.9 a/h (ağırlık/hacım) sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş) yapılan çeşitli tipte infüzyon torbaları ve infüzyon setleri ile ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda Zometa ile bir geçimsizlik saptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, Zometa konsantre çözeltisi % 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

Zometa konsantre çözeltisi Ringer çözeltisi gibi kalsiyum içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır.

6.5. Raf ömrü, rekonstitüsyon ve/veya ilk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi

Zometa 4 mg /5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözeltinin raf ömrü 3 yıldır.

100 ml fizyolojik serum veya % 5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilen Zometa çözeltisi 2-8 °C de 24 saat stabildir.

Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir.

(12)

Novartis KÜB

12 / 12

6.6. Özel muhafaza şartları

Zometa 4 mg /5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözeltinin özel muhafaza şartı yoktur.

6.7. Ambalajın türü ve yapısı

Zometa 4 mg /5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti, 1 adet flakon içindedir.

5 ml renksiz plastik flakon kauçuk bir tıpa ile kapatılır ve aluminyum ile mühürlenir.

6.8. Kullanma talimatı

Zometa 4 mg/5 ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir.

Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml konsantre çözelti 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (% 0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya % 5 a/h glukoz çözeltisi) ile seyreltilir. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir.

Eğer 8 mg’lık bir doz gerekli ise (tedavinin tekrarı), iki adet Zometa 4 mg flakondaki 10.0 ml konsantre çözelti 100 ml % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilir.

7. Reçeteli - Reçetesiz satış şekli

Reçete ile satılır.

8. Ruhsat sahibinin adı ve adresi

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy - İstanbul Tel: 0 216 482 47 77 Fax: 0 216 482 42 06

9. Ruhsat tarihi - no

27.12.2001 – 111/57

10. Üretici adı ve adresi

Novartis Pharma Stein AG, CH-4332 Stein - İsviçre Tel : 41 62 - 868 61 11

Fax : 41 62 - 868 66 11