SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ
BĠLGĠ KURAMI YAKLAġIMI ĠLE BĠLGĠSAYARLI TOMOGRAFĠK KORONER ANJĠYOGRAFĠNĠN TANISAL
DEĞERĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
Mustafa KILIÇKAP
Biyoistatistik Programı YÜKSEK LĠSANS TEZĠ
ANKARA 2012
SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ
BĠLGĠ KURAMI YAKLAġIMI ĠLE BĠLGĠSAYARLI TOMOGRAFĠK KORONER ANJĠYOGRAFĠNĠN TANISAL
DEĞERĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ
Mustafa KILIÇKAP
Biyoistatistik Programı YÜKSEK LĠSANS TEZĠ
TEZ DANIġMANI
Prof. Dr. A. Ergun KARAAĞAOĞLU
ANKARA 2012
TEġEKKÜR
Bu tezin gerçekleĢtirilmesinde katkısı çok büyük olan ve her zaman desteğini gördüğüm tez danıĢmanım, değerli hocam Prof. Dr. A. Ergun KARAAĞAOĞLU‘na, Veritabanının taranması ve koroner anjiyografilerin değerlendirilmesinde desteği olan Dr. Kerim ESENBOĞA ve Prof. Dr. Deniz KUMBASAR‘a,
Bilgisayarlı tomografilerin değerlendirmesini yapan ve verilerini kullanmama izin veren, baĢta Prof. Dr. Çetin ATASOY ve Uzm. Dr. Çağlar UZUN olmak üzere Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalının değerli öğretim üyelerine,
BaĢta Prof. Dr. Çetin EROL olmak üzere, koroner anjiyografilerin yapıldığı Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı‘nın değerli öğretim üyeleri ve çalıĢanlarına,
Biyoistatistik eğitimimde çok değerli katkıları olan ve tanımaktan dolayı her zaman onur duyduğum Prof. Dr. C. Reha ALPAR, Prof. Dr. Osman SARAÇBAġI, Doç. Dr.
Erdem KARABULUT, Doç. Dr. Pınar ÖZDEMĠR ile Hacettepe Üniversitesi Biyoistatistik Anabilim Dalında çalıĢan tüm ekibe,
Sevgili eĢim Gülsüm, kızım Ġpek ve oğlum Onur‘a içtenlikle teĢekkür ederim.
ÖZET
Kılıçkap, M. Bilgi kuramı yaklaĢımı ile bilgisayarlı tomografik koroner anjiyografinin tanısal değerinin değerlendirilmesi. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Biyoistatistik Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2012.
Tanı testlerinin performansları, genellikle doğruluğunun kesin olduğu kabul edilen altın standart bir test ile karĢılaĢtırılarak değerlendirilmektedir. Bu Ģekilde duyarlılık, seçicilik, pozitif ve negatif öngördürücü değerler (Positive Predictive Value: PPV;
Negative Predictive Value: NPV) gibi klasik performans ölçüleri elde edilir. Bu çalıĢmada bilgisayarlı tomografik koroner anjiyografinin (BTKA) tanısal değerinin bilgi kuramı yaklaĢımı ile değerlendirilmesi amaçlandı. BTKA‘nın tanısal değeri hasta temelli, segment temelli, artere ve düzeye göre ayrı olarak değerlendirildi.
Klasik performans ölçüleri açısından bakıldığında en yüksek duyarlılık ve seçicilik değeri intermedier arter (IMA) için elde edildi (duyarlılık ve seçicilik 1,0). Hasta temelli analiz dıĢındaki diğer analizlerin tümünde seçicilik değeri duyarlılık değerinden daha yüksek bulundu. Tüm analizlerde testin NPV‘si PPV‘sinden daha yüksek bulundu. Bilgi içeriği açısından en fazla belirsizliğin IMA için giderildiği görüldü. NPV değerleri daha yüksek olmasına rağmen, hasta temelli analiz dıĢındaki diğer analizlerde pozitif testin göreli entropisi ve tanıyı koyma potansiyeli (rule in potential) daha yüksek bulundu. Bu bilgiler tüm önsel olasılıklar için çizdirilen göreli entropi grafikleriyle desteklendi. NPV ve PPV‘nin eğri altındaki alanının göreli entropinin eğri altındaki alanı ile benzer sonuçlar verdiği ve göreli entropilerin maksimuma ulaĢtığı önsel olasılık değerleri ile PPV ve NPV eğrilerinin bükülme noktasına karĢılık gelen önsel olasılık değerlerinin çok yakın olduğu saptandı. Farklı senaryolarla yapılan uygulamalarda göreli entropilerin ve tanıyı koyma ve dıĢlama potansiyellerinin duyarlılık ve seçiciliğe bağlı değiĢiminin monotonik olmadığı, bu nedenle de farklı testleri veya aynı testin farklı sonuçlarını karĢılaĢtırmada yanıltıcı olabileceği görüldü. Bu açıdan PPV ve NPV eğrilerinin, monotonik olması ve değerlendirme kolaylığı nedeniyle daha anlaĢılabilir olduğu düĢünüldü.
Anahtar kelimeler: Bilgi kuramı, Göreli Entropi, Bilgi Ġçeriği, Koroner Anjiyografi, Bilgisayarlı Tomografi
ABSTRACT
Kılıçkap, M. Evaluation of Diagnostic Performance of Coronary Computed Tomographic Angiography by Using Information Theory. Hacettepe University Institute of Health Sciences, MSc. Thesis in Biostatistics, Ankara, 2012. Classical performance measures of a test, such as sensitivity, specificity, positive predicted value (PPV) and negative predicted value (NPV), are obtained by comparison of the test results with a gold standard test. This study was aimed to assess the diagnostic performance of coronary computed tomographic angiography (CCTA) by using information theory. Diagnostic performance of CCTA was assessed separately for per patient, per segment, per vessel and per level. Sensitivity and specificity were highest for intermediary artery (IMA) (both equals to 1.0). Specificity was higher than sensitivity in all analysis except for per patient analysis; and NPV was higher than PPV in all analysis. Uncertainty was reduced most for IMA. Relative entropy for positive test results and rule in potentials (Pin) were higher compared to the relative entropy for negative test results and rule out potentials (Pout) in all analysis except for per patient analysis. Relative entropy graphics gave similar results. Area under the curves (AUC) of PPV and NPV gave similar results to AUC of relative entropies. Pretest probabilities at the peak values of relative entropies were very close to those at the bending point of PPV and NPV curves. As various hypothetic scenarios demonstrated that the change in relative entropies, Pin and Pout depending on sensitivity and specificity was not monotonic, these measures might sometimes be misleading when different tests were compared. As PPV and NPV curves were monotonic and easier to interpret, these measures might be considered more useful for routine clinical applications.
Keywords: Information Theory, Relative entropy, Information Content, Coronary Angiography, Computed Tomography
ĠÇĠNDEKĠLER
TEġEKKÜR ... iii
ÖZET... v
ABSTRACT ... vi
ĠÇĠNDEKĠLER ... vii
SĠMGELER VE KISALTMALAR ... ix
ġEKĠLLER ... xii
TABLOLAR ... xv
1. GĠRĠġ ... 1
2. GENEL BĠLGĠLER ... 3
2.1. Tanı Testlerinin Performanslarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Klasik Yöntemler ... 3
2.2. Tanı Testlerinin Performanslarının Değerlendirilmesinde Kullanılan BileĢik Ölçüler... 5
2.2.1 Doğruluk (Accuracy) ... 5
2.2.2. Youden Ġndeksi ... 6
2.2.3. Odds Oranı ... 6
2.2.4. ROC Eğrileri ... 8
2.2.5. Olabilirlik Oranı (LR) ... 9
2.3. Tanı Testlerinin Değerlendirilmesinde Bayes YaklaĢımı ... 10
2.4. Tanı Testlerinin Değerlendirilmesinde Bilgi Kuramı YaklaĢımı ... 14
2.4.1. Surprisal ... 15
2.4.2. Entropi ... 16
2.4.3. BileĢik Entropi ... 20
2.4.4. KoĢullu Entropi ... 21
2.4.5. Bilgi Ġçeriği (Mutual İnformation) ... 23
2.4.6. Göreli Entropi (Kullback-Leibler Uzaklığı) ... 28
2.4.7. KoĢullu Göreli Entropi (Conditional Relative Entropy) ... 36
2.4.8. Kanal Kapasitesi (Channel Capacity) ... 37
2.4.9. Diferansiyel Entropi ... 38
2.4.10. Belirsizlik Katsayısı (Coefficient of Uncertainty) ... 39
2.5. Bilgi Kuramı Ölçülerinin Grafiksel Olarak KarĢılaĢtırılması ... 40
2.6. Bilgi Kuramı Ölçülerinin Ġstatistiksel Testlerle KarĢılaĢtırılması ... 43
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 44
3.1. Amaç ... 44
3.2. Hasta Grubu... 44
3.3. Konvansiyonel Koroner Anjiyografi ... 45
3.4. BTKA ... 45
3.5. Koroner Arterlerin Segmentasyonu ... 46
3.6. Ġstatistiksel Analizler ... 47
4. BULGULAR ... 51
4.1. BTKA‘nın Tanısal Değerini Gösteren Klasik Ölçüler ... 51
4.2. BTKA‘nın Bilgi Ġçeriği ... 52
4.3. Pozitif ve Negatif Test Sonucu Ġçin Göreli Entropi Değerleri ile PPV ve NPV‘nin Eğri Altındaki Alanları... 55
4.4. Önsel Olasılıktan Bağımsız Tanıyı Koyma ve Tanıyı DıĢlama Potansiyeli ... 60
4.5. Farklı Duyarlılık ve Seçicilik Senaryoları ile Göreli Entropi, Tanıyı Koyma (Pin) ve Tanıyı DıĢlama (Pout) Potansiyellerinin Değerlendirilmesi ... 61
5. TARTIġMA ... 69
5.1. Klasik Tanısal Ölçüler Açısından Değerlendirme ... 69
5.2. Bilgi Ġçeriğinin Değerlendirilmesi ... 73
5.3. Göreli Entropi Değerleri ile Rule-in ve Rule-out Potansiyelleri ... 76
5.4. Farklı Senaryolara Göre Göreli Entropi, Pin ve Pout Ölçülerinin Değerlendirilmesi ... 80
5.5. ÇalıĢmanın Sınırlılıkları ... 81
6. SONUÇLAR VE ÖNERĠLER ... 83
KAYNAKLAR ... 85
SĠMGELER VE KISALTMALAR
1 – M Negatif test sonucunun marjinal olasılığı
BK Belirsizlik katsayısı
BTKA Bilgisayarlı Tomografik Koroner Anjiyografi
C Kanal kapasitesi
Cx Circumflex arter
D Hastalık değiĢkenine ait durum
D((p(tj|d-) || (p(tj|d+)) Hasta olmayanların hasta olanlara göre Kullback- Leibler uzaklığı
D((p(tj|d+) || (p(tj|d-)) Hasta olanların hasta olmayanlara göre Kullback- Leibler uzaklığı
D(p(y|x) || q(y|x)) KoĢullu göreli entropi
D(sonsal || önsel) Kullback-Leibler uzaklığı (göreli entropi)
Duy Duyarlılık
EAA oranı I(D;T)-EAA‘nın mükemmel testin eğri altındaki alanına oranı
EKG Elektrokardiyografi
H(D) Hastalığa ait entropi (belirsizlik)
H(D,T) Hastalık ve test değiĢkenleri için bileĢik entropi
H(D|T) Test bilindiğinde hastalığa ait koĢullu entropi (sonsal belirsizlik)
H(T) Teste ait entropi
h(X) Diferansiyel entropi
I- Negatif test sonucunun göreli entropisi
I(D;T) Bilgi içeriği (mutual information) I(D;T)-EAA I(D;T)‘nin eğri altındaki alanı
I(D;T)max Bilgi içeriğinin maksimum değeri I+ Pozitif test sonucunun göreli entropisi
I+-EAA Pozitif testin göreli entropisinin eğri altındaki alanı
I+max Pozitif testin göreli entropisinin maksimum değeri
I—EAA Negatif testin göreli entropisinin eğri altındaki alanı
IMA Intermedier arter
I-max Negatif testin göreli entropisinin maksimum değeri
KL(D- || D+) Hasta olmayanların hasta olanlara göre Kullback- Leibler uzaklığı
KL(D+ || D-) Hasta olanların hasta olmayanlara göre Kullback- Leibler uzaklığı
LAD Sol ön inen (Left Anterior Descending) arter LMCA Sol ana koroner arter (Left Main Coronary Artery)
LR Likelihood Ratio (olabilirlik oranı)
LR- Negatif test sonucu için olabilirlik oranı LR+ Pozitif test sonucu için olabilirlik oranı
M Pozitif test sonucunun marjinal olasılığı
NPV Negatif Öngördürücü Değer (Negative Predicted
Value)
NPV-EAA NPV eğrisinin eğri altında kalan alanı
OR Odds Oranı (Odds Ratio)
PDA Posterior Descending Artery
Pd-min-NPV NPV eğrisinin köĢeye en yakın olduğu uzaklığa karĢılık
gelen önsel olasılık (NPV eğrisinin maksimum bükülme noktasının olduğu önsel olasılık)
Pd-min-PPV PPV eğrisinin köĢeye en yakın olduğu uzaklığa karĢılık gelen önsel olasılık (PPV eğrisinin maksimum bükülme noktasının olduğu önsel olasılık)
P-I+max Pozitif testin göreli entropisinin maksimuma ulaĢtığı
önsel olasılık
P-I-max Negatif testin göreli entropisinin maksimuma ulaĢtığı
önsel olasılık
Pin Kullback-Leibler uzaklığına göre tanıyı koyma
potansiyeli (rule in potential)
Pmax I(D;T)‘nin maksimuma ulaĢtığı önsel olasılık
Pout Kullback-Leibler uzaklığına göre tanıyı dıĢlama
potansiyeli (rule out potential)
PPV Pozitif Öngördürücü Değer (Positive Predicted Value) PPV-EAA PPV eğrisinin eğri altında kalan alanı
Prev Prevalans
RCA Sağ koroner arter (Right Coronary Artery)
ROC Alıcı iĢlem karakteristiği (Receiver Operating
Characteristics)
Seç Seçicilik
u Surprisal
ġEKĠLLER
ġekil 2.1. Ġki durumlu hastalık değiĢkeninin farklı önsel olasılıklardaki (p) entropisinin grafiği. ... 18 ġekil 2.2. Her birinin olasılığı farklı olan üç seçenekli bir durumun alt
seçeneklere ayrılması ve entropilerinin hesaplanması. ... 19 ġekil 2.3. Hastalık ve test değiĢkenlerine ait entropi ile koĢullu entropi,
bileĢik entropi ve bilgi içeriğinin iliĢkisini gösteren Venn Ģeması... 20 ġekil 2.4. Mükemmel bir test ile tanısal değeri olmayan bir testin bilgi
içeriği ve koĢullu entorpilerinin Venn Ģeması ile gösterimi. A) Mükemmel bir tanı testinin hastalığa ait belirsizliğin (taralı daire) tümünü ortadan kaldırdığı görülmektedir. Test bilindiğinde hastalığa ait belirsizlik sıfırdır. B) Tanısal değeri olmayan bir test hastalıkla ilgili belirsizliği kaldırmamaktadır.
Bu nedenle bilgi içeriği sıfırdır. ... 28 ġekil 2.5. Duyarlılığı ve seçiciliği %70 olan bir test ile (A), duyarlılığı
%90, seçiciliği %70 olan bir testin (B), farklı önsel olasılıklarda bilgi içeriği ve göreli entropileri (üstteki grafikler) ile PPV ve ―1 – NPV‖ değerlerinin (alttaki grafik) grafiksel gösterimi. ... 40 ġekil 2.6. Sürekli sayısal bir ―x‖ değiĢkeninin ROC eğrisi ve bu değiĢkenin
kesim noktası olarak alınan her bir değeri için 4 farklı önsel olasılıkta elde edilen bilgi içeriğinin grafiksel gösterimi. ... 42 ġekil 4.1. Segment temelli (A) ve hasta temelli (B) analizlerde farklı önsel
olasılıklar için BTKA‘nın ve mükemmel bir testin bilgi içeriklerinin grafiği. ... 54 ġekil 4.2. Farklı önsel olasılıklarda mükemmel bir testin ve her bir arter
için BTKA‘nın bilgi içeriğinin grafikleri. ... 54 ġekil 4.3. Farklı önsel olasılıklarda mükemmel bir testin ve koroner
arterlerin düzeyleri için BTKA‘nın bilgi içeriğinin grafikleri. ... 55
ġekil 4.4. Segment temelli (A) ve hasta temelli (B) analizlerde farklı önsel olasılık değerlerinde BTKA‘nın pozitif ve negatif sonucuna ait göreli entropi değerlerini gösteren grafik. ... 58 ġekil 4.5. Farklı önsel olasılık değerlerinde her bir koroner arter için
BTKA‘nın pozitif ve negatif sonucuna ait göreli entropi değerlerini gösteren grafik. ... 59 ġekil 4.6. IMA dıĢındaki arterler için farklı önsel olasılık değerlerinde
BTKA‘nın pozitif ve negatif sonucuna ait göreli entropi değerlerini gösteren grafik. ... 59 ġekil 4.7. Farklı önsel olasılık değerlerinde koroner arterlerin düzeylerine
göre BTKA‘nın pozitif ve negatif sonucuna ait göreli entropi değerlerini gösteren grafik. ... 60 ġekil 4.8. BTKA‘nın Pin ve Pout değerlerinin duyarlılık ve seçiciliğe göre
değiĢimi. ... 62 ġekil 4.9. Sabit seçicilik değerlerinde Pin ve Pout değerlerinin duyarlılığa
bağlı değiĢimini gösteren grafik. ... 63 ġekil 4.10. Sabit duyarlılık değerlerinde Pin ve Pout değerlerinin seçiciliğe
bağlı değiĢimini gösteren grafik. ... 63 ġekil 4.11-A. Önsel olasılığın 0,1 olduğu durumda sabit seçicilik değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin duyarlılığa bağlı değiĢimi ... 64 ġekil 4.11-B. Önsel olasılığın 0,3 olduğu durumda sabit seçicilik değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin duyarlılığa bağlı değiĢimi ... 64 ġekil 4.11-C. Önsel olasılığın 0,5 olduğu durumda sabit seçicilik değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin duyarlılığa bağlı değiĢimi ... 65 ġekil 4.11-D. Önsel olasılığın 0,7 olduğu durumda sabit seçicilik değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin duyarlılığa bağlı değiĢimi. ... 65 ġekil 4.12-A. Önsel olasılığın 0,1 olduğu durumda sabit duyarlılık değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin seçiciliğe bağlı değiĢimi. ... 66
ġekil 4.12-B. Önsel olasılığın 0,3 olduğu durumda sabit duyarlılık değerlerinde pozitif ve negatif göreli entropilerin seçiciliğe bağlı değiĢimi. ... 66 ġekil 4.12-C. Önsel olasılığın 0,5 olduğu durumda sabit duyarlılık değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin seçiciliğe bağlı değiĢimi. ... 67 ġekil 4.12-D. Önsel olasılığın 0,7 olduğu durumda sabit duyarlılık değerlerinde
pozitif ve negatif göreli entropilerin seçiciliğe bağlı değiĢimi. ... 67
TABLOLAR
Tablo 2.1. Tanı testlerinin performanslarını değerlendirmede kullanılan 2x2 karar matrisi
Tablo 2.2. Test sonucu bilindiğinde hastalığa ait belirsizliğin (H(D|T)), tanı testinin alt gruplara ayrılarak hesaplanması.
Tablo 3.1. Koroner arterlerin segmentasyonu
Tablo 4.1. BTKA‘nın tanısal değerini gösteren klasik ölçüler
Tablo 4.2. BTKA‘nın bilgi içeriği, farklı önsel olasılıklar için bilgi içeriğinin eğri altındaki alanı ve mükemmel bir testin eğri altındaki alanına oranı (EAA oranı).
Tablo 4.3. ÇalıĢma grubunun önsel olasılık değerindeki göreli entropiler ve tüm önsel olasılıklar dikkate alındığında elde edilen maksimum değerler.
Tablo4.4. Göreli entropilerin maksimuma ulaĢtığı önsel olasılıklar, PPV ve NPV eğrilerindeki bükülmenin en belirgin olduğu önsel olasılıklar ile bu ölçülerin eğri altındaki alanları
Tablo 4.5. Kullback-Leibler uzaklığı kullanılarak BTKA‘nın tanıyı koyma (Pin) ve tanıyı dıĢlama (Pout) potansiyellerinin değerlendirilmesi
Tablo 4.6. Farklı duyarlılık ve seçicilik senaryolarında Pin, Pout değerleri ve göreli entropi değerlerinin karĢılaĢtırılması.
1. GĠRĠġ
Tıpta belli bir ön tanıyı desteklemek veya bazı tanıları dıĢlamak amacıyla sıklıkla tanı testlerinden yararlanılmaktadır. Uygun tanı testlerinin seçilmesi hem bu hastalığın güvenilir olarak doğrulanması veya dıĢlanmasında, hem de ileri tetkikler nedeniyle doğabilecek zaman, maliyet ve olası risklerin azaltılmasında oldukça önemlidir. Tanı testlerinin bazıları hastalık olup olmadığını kesin olarak ayırt ettiği düĢünülen testlerdir. Bu testler altın standart testler veya referans standart testler olarak adlandırılmaktadır. Bu testlerin kesinliği kabul edilmesine rağmen maliyeti ve riski gibi nedenlerle hastalık Ģüphesi olan her bireyde uygulanmamaktadır. Bunun yerine genellikle tanısal performansı altın standart test ile karĢılaĢtırılan ve kabul edilebilir doğruluğa sahip olan testler uygulanmaktadır. Tanısal yaklaĢımda uygun tanı testlerinin seçimi kavramı içerisinde genellikle tanısal performansı yüksek alternatif testlerin veya gerektiğinde altın standart testin seçilmesi yaklaĢımı düĢünülmekle birlikte, bu testlerin bir hastalığın test öncesi olasılığına göre uygun populasyonda uygulanması da benzer derecede öneme sahiptir.
Tanı testlerinin tanısal performanslarını değerlendirmede farklı bilgiler veren birçok ölçü bulunmaktadır. Bu ölçülerden en iyi bilinenleri duyarlılık (sensitivity), seçicilik (specificity) değerleri ile bu değerlerden türetilen olabilirlik oranı (Likelihood Ratio: LR) ve alıcı iĢlem karakteristiği (Receiver Operating Characteristics: ROC) eğrisi altındaki alandır. Bu ölçüler kabaca hasta olanlarda veya olmayanlarda doğru test sonucu ile ilgili çok önemli bilgiler vermektedir (1).
Ancak günlük uygulamalarda testin yapıldığı kiĢinin hasta olup olmadığı bilinmediğinden, pratikte hastalık Ģüphesi olan bir kiĢiye yaklaĢımı belirlemede yol göstericiliği kısıtlı olmaktadır (1,2). Ayrıca bu ölçülerin karar verme sürecinde çok önemli olan test öncesi olasılık kavramından bağımsız olması tanısal yaklaĢımda kısıtlılık oluĢturmaktadır.
Tanı testlerini değerlendirmede testin pozitif ve negatif öngördürücü değerleri de (Positive Predictive Value: PPV; Negative Predictive Value: NPV) sıklıkla kullanılmaktadır. Tanı koyacak hekim test sonucunu dikkate alarak bir yaklaĢımda bulunacağından, testin PPV ve NPV değerleri pratikte daha fazla yol gösterici olmaktadır. Bu iki ölçünün test öncesi olasılıklardan etkileniyor olması nedeniyle
uygulandığı popülasyonun test öncesi olasılığının mutlaka dikkate alınması gereklidir.
Tanı testlerinin performanslarını değerlendirmede kullanılan yöntemlerden biri de bilgi kuramı yaklaĢımıdır. Ġlk kez iletiĢim teknolojileri alanında kullanılan bu kuramının esası belirsizlik (entropi) üzerine kuruludur ve bir testin tanısal anlamda belirsizliği ne derecede giderdiğini, dolayısıyla ne kadarlık bir bilgi içeriği olduğunu araĢtırır (3-9). Bilgi kuramı içerisinde adı geçen en önemli kavramlar entropi, göreli entropi, koĢullu entropi ve bilgi içeriğidir (mutual information).
Bu araĢtırmada son zamanlarda giderek artan sıklıkta kullanılmaya baĢlanan bilgisayarlı tomografik koroner anjiyografinin (BTKA) tanısal performansının bilgi kuramı yöntemi ile değerlendirilmesi planlanmıĢtır. Bu yöntemle farklı önsel olasılıklar için BTKA‘nın bilgi içeriği ve giderdiği tanısal belirsizlik hem genel olarak hem de pozitif ve negatif test sonuçları için ayrı ayrı hesaplanacaktır.
Böylelikle kazandırdığı bilgi açısından hangi önsel olasılıklarda BTKA‘nın performansının iyi olduğu belirlenecektir.
2. GENEL BĠLGĠLER
Tanı testlerinin performanslarını değerlendirmede duyarlılık, seçicilik gibi klasik ölçülerin yanı sıra bu ölçülerin kombinasyonu ile oluĢturulan bileĢik ölçüler mevcuttur.
2.1. Tanı Testlerinin Performanslarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Klasik Yöntemler
Tanı testleri ile çoğu kez bir hastalığın varlığı veya yokluğu ortaya konmaya çalıĢılır. Bu durumda hastalık değiĢkeninin kategorisi, altın standart veya referans standart testlerle belirlenir. Altın standart test otopsi bulgusu, patoloji bulgusu veya bir görüntüleme yöntemi ile elde edilen bir bulgu olabilir. Mükemmel bir altın standart testin hastalığın bulunup bulunmadığını kesin olarak gösterdiği varsayılır.
Bir tanı testinin performansı test sonucunun altın standart test sonucuyla karĢılaĢtırılması ile elde edilir. Bu bilgi hastalık ve test değiĢkeni iki durumlu olduğunda 2x2 karar matrisinden elde edilir. Bu Ģekilde elde edilen duyarlılık ve seçicilik değerleri testin içsel (intrinsic) performans ölçüleri olarak kabul edilirler.
Ġçsel performans ölçüleri tanımı ile testin ya hasta olanlarda veya hasta olmayanlarda verdiği bilgi ve bu bilginin test öncesi hastalık olasılığından bağımsızlığı ifade edilmektedir (1). Bu bölümde hastalık ve test değiĢkeninin iki durumlu olması halinde tanı testlerinin peformanslarının değerlendirilmesinde kullanılan yöntemler anlatılacaktır. Altın standart test ile elde edilen hastalık (D) bilgisi, hastalığın varlığı halinde D=1, yokluğu halinde D=0 olarak ifade edilecektir. Benzer Ģekilde tanı testi ile elde edilen bilgi (T), testin hastalık var (pozitif) sonucu için T=1, hastalık yok (negatif) sonucu için T=0 olarak ifade edilecektir. Bu bilgiler kullanılarak oluĢturulan 2x2 karar matrisi Tablo 2.1‘de gösterilmiĢtir.
Duyarlılık ve seçicilik değerleri Tablo 2.1’deki bilgiler kullanılarak Ģu Ģekilde hesaplanır:
Duyarlılık = P(T=1 | D=1) = a / nD=1
Seçicilik = P(T=0 | D=0) = d / nD=0
Tablo 2.1. Tanı testlerinin performanslarını değerlendirmede kullanılan 2x2 karar matrisi
Gerçek durum Test sonucu Hastalık var
(D=1)
Hastalık yok (D=0)
Toplam
Test pozitif (T=1) a b nT=1
Test negatif (T=0) c d nT=0
Toplam nD=1 nD=0 N
Duyarlılık, gerçekte hasta olanlarda testin pozitif bulunma olasılığı olduğundan gerçek pozitiflik oranı olarak da adlandırılır. Tablo 2.1‘e göre c / nD=1
değeri gerçekte hasta olanlarda testin negatif çıkma olasılığı olduğundan, yanlıĢ negatiflik oranı olarak adlandırılır. a / nD=1 + c / nD=1 değeri 1‘e eĢit olduğundan yanlıĢ negatiflik oranı ―1 – duyarlılık‖ olarak da ifade edilebilir. Seçicilik değeri ise gerçekte hasta olmayanlarda testin negatif çıkma olasılığı olduğundan gerçek negatiflik oranı olarak adlandırılır. Tablo 2.1‘e göre b / nD=0 değeri gerçekte hasta olmayanlarda testin pozitif çıkma olasılığı olduğundan yanlıĢ pozitiflik oranı olarak adlandırılır. Duyarlılıktakine benzer Ģekilde d / nD=0 + b / nD=0 =1 olduğundan, yanlıĢ pozitiflik oranı ―1 – seçicilik‖ olarak da ifade edilebilir.
Duyarlılık değeri sadece hastalardan elde edilen bir ölçü iken, seçicilik değeri sadece hasta olmayan gruba ait bir ölçüdür. Her iki ölçü de hem hastaları hem de sağlamları içeren bir gruba özgü genel bir ölçü olmadığından hastalığın prevalansından veya test öncesi olasılığından etkilenmezler. Bu nedenle de testin içsel performans ölçüleri olarak kabul edilirler. BaĢka bir deyiĢle 1000 kiĢiden oluĢan bir çalıĢma grubunda hasta sayısının 100 olması veya 500 olması duyarlılık ve seçicilik değerlerini etkilemez. Bu nedenle de bir çalıĢma grubundan elde edilen duyarlılık ve seçicilik değerleri benzer özelliklere sahip ancak prevalansı farklı olan baĢka populasyonlar için kullanılabilir.
Duyarlılık ve seçicilik değerleri bazı faktörlerden etkilenebilir (1,10,11). Bu faktörlerden biri testin uygulandığı grubun hasta spektrumudur. Örneğin koroner arter hastalığını belirlemek amacıyla bir görüntüleme yönteminin tanısal değerinin
araĢtırıldığı bir araĢtırmada hastaların çoğunluğu kolaylıkla tanınabilecek çok ciddi darlığa sahipse tanı testinin duyarlılığı gerçek değerinden daha fazla bulunabilir.
Spektrum yanlılığı denen bu durum bazen testin uygulandığı merkez ile ilgili yanlılığın bir sonucu olarak da oluĢabilir (referral bias). ġöyle ki; üçüncül merkezlere genellikle daha ileri seviyedeki hastaların gelmesi nedeniyle testin tanısal performansı etkilenebilir. Benzer Ģekilde koroner arterde darlığın olduğu bölgede değerlendirmeyi etkileyecek plak yapısı gibi yapısal özellikler de testin duyarlılığını ve seçiciliğini etkileyebilir. Bunun dıĢında cihaza ait özellikler, değerlendirmeyi yapan kiĢinin deneyimi, ilgili testi değerlendirirken daha önceden yapılan test sonuçlarının bilinmesi veya altın standart testin sadece araĢtırılan testin sonucunun pozitif olduğu gruba uygulanması (verification bias, diagnostic work-up bias) gibi faktörler de testin duyarlılık ve seçiciliğini etkileyebilir.
2.2. Tanı Testlerinin Performanslarının Değerlendirilmesinde Kullanılan BileĢik Ölçüler
Tanı testlerinin performanslarını değerlendirirken duyarlılık ve seçicilik gibi iki ayrı ölçü yerine her ikisini de içeren ve tek bir değerle ifade edilen ölçüler de bulunmaktadır. Bu ölçüler arasında doğruluk (accuracy), Youden indeksi, LR, Odds oranı (Odds Ratio: OR) ve ROC eğrisi altındaki alan sayılabilir.
2.2.1 Doğruluk (Accuracy)
Doğru test sonucunu (doğru pozitif + doğru negatif) elde etme olasılığıdır.
Tablo 2.1‘deki değerler kullanılarak Ģu Ģekilde hesaplanabilir:
Doğruluk değeri tek bir ölçü olarak ifade edilme avantajına rağmen önemli sınırlılıklara sahiptir. Duyarlılık ve seçicilik değerleri prevalanstan etkilenmezken doğruluk değeri prevalansa göre değiĢebilmektedir (1). Bu durum farklı önsel test olasılıklarına sahip iki populasyonda aynı duyarlılık ve seçicilik değerlerine rağmen farklı doğruluk değerlerinin elde edilebileceği anlamına gelir. Ayrıca test öncesi
olasılığın çok yüksek veya çok düĢük olması durumunda doğruluk değerinin tanısal yaklaĢımda katkısı düĢük olabilmektedir. Örneğin 80 yaĢ ve üzerindeki kiĢilerden oluĢan ve koroner arter hastalığı için çoklu risk faktörlerine sahip olan bir populasyonda koroner arter hastalığının prevalansı diyelim ki %98 gibi yüksek bir değer olduğunda, testin tanısal performansını dikkate almaksızın sadece hastalık var Ģeklinde bir tahmin yapmak bile doğru tahmin için yeterli olacaktır. Prevalanstan veya baĢka bir deyiĢle test öncesi olasılıktan etkilenmesi nedeniyle doğruluk değeri tanı testlerinin içsel ölçülerinden değildir.
Tanısal yaklaĢımda yanlıĢ pozitif veya yanlıĢ negatif sonuçlardan biri daha fazla önemsenebilir. Doğruluk değerinin sınırlılıklarından biri de yanlıĢ pozitiflik ve yanlıĢ negatiflik oranlarının eĢit derecede önemsenmesidir. Örneğin tanısal performansları karĢılaĢtırılan iki testten ilkinin duyarlılığı %100 (yanlıĢ negatifliği
%0), seçiciliği %0‘a yakın (yanlıĢ pozitifliği %100‘e yakın) iken ikinci testin duyarlılığı %0‘a yakın, seçiciliği %100 olsun. Prevalansın %50 olduğu bir populasyonda her iki testin doğruluğu eĢit olmasına rağmen tanısal yaklaĢımda verdiği bilgiler ve tanısal önemi çok farklı olabilmektedir. Bu testlerden ilkinin tanıyı dıĢlamada, ikincisinin ise tanıyı koymadaki rolü ön plandadır. Ancak sadece doğruluk değerine bakarak bu ayırım yapılamaz.
2.2.2. Youden Ġndeksi
BileĢik ölçülerden biri olan Youden indeksi ―duyarlılık + seçicilik -1‖ veya
―duyarlılık - yanlıĢ pozitif oran‖ formülüyle hesaplanır. Youden indeksi 0 ve 1 arasında değiĢen değerler alır ve hastalığı olanlarda olmayanlara kıyasla pozitif test sonucunun olabilirliğini ifade eder (1).
Youden indeksi doğruluk değerinden farklı olarak prevalanstan etkilenmez.
Diğer taraftan doğruluk değerine benzer Ģekilde yanlıĢ negatif ve yanlıĢ pozitif değerleri eĢit derecede önemseme sınırlılığına sahiptir.
2.2.3. Odds Oranı
Odds değeri herhangi bir durumun olma olasılığının olmama olasılığına oranı olarak tanımlanabilir. Akciğer kanseri olanlarda sigara içenlerin oranının içmeyenlere oranı bir Odds değerdir ve akciğer kanserlilerde sigara içmenin Odds‘u
olarak tanımlanır. Benzer Ģekilde akciğer kanseri olmayanlarda da sigara içenlerin içmeyenlere oranı alınıp bu grup için de bir Odds değeri hesaplanabilir. Bu iki Odds değerinin oranı Odds oranı olarak adlandırılır ve akciğer kanseri için sigaranın ne kadar etkili bir risk faktörü olduğunu belirleyen bir ölçü olarak kullanılır. Bu örnekte verilen sigara içip içmeme durumu yerine tanı testinin pozitif veya negatif olma durumu kullanılırsa tanı testinin hastalığı göstermede ne kadar etkili olduğu belirlenebilir. Bu Ģekilde tanı testlerinin performanslarını belirlemede Odds oranı bir ölçü olarak kullanılabilir. Tablo 2.1‘deki değerler kullanılarak Odds oranı Ģu Ģekilde hesaplanabilir:
Yukarıdaki formül duyarlılık ve seçicilik değerleri üzerinden de ifade edilebilir:
Odds oranının 1‘e eĢit olması, pozitif testin olabilirliğinin hasta olanlarda ve olmayanlarda eĢit olduğu, baĢka bir deyiĢle testin tanısal değerinin olmadığı anlamına gelir. Odds oranının >1 olması durumunda pozitif test sonucunun hasta olanlarda daha olası olduğu düĢünülür.
Youden indeksine benzer Ģekilde Odds oranı da prevalanstan etkilenmez ve yanlıĢ pozitif ve yanlıĢ negatif değerleri eĢit derecede dikkate alma sınırlılığına sahiptir.
2.2.4. ROC Eğrileri
Tanı testlerine ait değerler her zaman yukarıda anlatıldığı Ģekilde pozitif ve negatif gibi iki durumlu olmayabilir. ROC eğrileriyle sayısal test değiĢkeninin her bir değeri kesim noktası gibi alınarak testin genel performansı belirlenebilir. Ayrıca bu kesim değerlerinden hangisinin hasta ve sağlıklıları ayırt etmede daha iyi olduğu belirlenebilir.
Ġlk kez 1950‘li yılların baĢlarında radar sinyallerinin gürültü sinyallerinden ayırt edilmesinde kullanılan bu yöntemin tıpta karar verme sürecinde kullanımının 1971 yılında Leo Lusted adındaki bir radyolog tarafından önerildiği belirtilmektedir (12).
ROC eğrisi sayısal bir değiĢkenin her bir kesim noktası için doğru pozitifliğin (duyarlılığın) yanlıĢ pozitifliğe (1 – seçicilik değerine) göre grafiğinin çizdirilmesi ile elde edilir. Bu eğri, veri setindeki gerçek değerlerin kullanılmasıyla elde ediliyorsa ampirik ROC eğrisi olarak adlandırılır. Veri setindeki değerler binormal dağılım esas alınıp istatistiksel olarak modellendiğinde elde edilen ROC eğrileri ise parametrik ROC eğrileri olarak adlandırılırlar.
ROC eğrileri tanısal süreç ile ilgili birçok bilgi vermektedir. Eğrinin 45 derecelik açı oluĢturan bir doğru üzerinde olması, her bir kesim noktası için testin doğru pozitiflik oranının yanlıĢ pozitiflik oranına eĢit olduğu, dolayısıyla tanısal değerinin olmadığı anlamına gelir. Eğrinin 45 dereceden yukarı doğru uzaklaĢan her değeri doğru pozitiflik oranının yanlıĢ pozitiflik oranına göre daha fazla olduğu, dolayısıyla tanı testinin performansının giderek arttığı anlamına gelir. Bu durumda eğri sol üst köĢeye ne kadar yakınsa tanısal değeri o kadar yüksektir sonucu çıkar. Bu özelliğinden faydalanılarak herhangi bir tanı testinin performansı eğri altındaki alan hesaplanarak tek bir değerle ifade edilebilir ve farklı tanı testlerinin performanslarını karĢılaĢtırmada kullanılabilir. Eğri altındaki alan rasgele seçilen hasta bir kiĢide rasgele seçilen sağlıklı bir kiĢiye göre testin pozitif çıkma olasılığının ne kadar yüksek olduğu ile ilgili bilgi verir.
ROC eğrileri, doğru pozitiflik ve yanlıĢ pozitiflik arasındaki dengenin en iyi olduğu nokta belirlenerek, ilgili tanı testi için en iyi kesim noktasının bulunması amacıyla da sıklıkla kullanılmaktadır.
ROC eğrileri tanı testlerinin performansını değerlendirmede birçok avantaja sahiptir. Bu avantajlar arasında görsel olarak değerlendirme kolaylığı, prevalanstan veya test öncesi olasılıktan bağımsız olması, ölçüm biriminden veya verilerin dönüĢtürülmesinden etkilenmemesi, tek bir eĢik değere göre değil de olası bütün eĢik değerler için tanısal performans hakkında bilgi vermesi sayılabilir (1).
ROC eğrileri ile elde edilen bilgiler testin uygulandığı populasyonundaki hasta spekturumundan etkilenmektedir (1). Ayrıca bazen benzer eğri altı alana sahip olmakla birlikte klinik açıdan farklı bilgiler veren testler olabilmektedir. Bu durum genellikle aynı alana sahip fakat farklı seyir gösteren eğrilerde olmaktadır (1).
2.2.5. Olabilirlik Oranı (LR)
Belli bir test sonucunun hastalarda görülme olasılığının hasta olmayanlarda görülme olasılığına oranı olarak ifade edilebilir.
(2.1)
EĢitlik 2.1‘de bir testin ―t‖ sonucu için LR değerinin nasıl hesaplandığı gösterilmiĢtir. Dikotom bir test söz konusu olduğunda LR değeri testin pozitif (T=1) veya negatif (T=0) olma durumu için ayrı ayrı tanımlanır ve sırasıyla pozitif LR (LR+) ve negatif LR (LR-) değeri olarak adlandırılır:
(2.2)
(2.3)
LR+ değerinin 10‘un üzerinde olmasının hastalığın varlığını, LR- değerinin 0,1‘in altında olmasının ise hastalığın yokluğunu gösterme açısından değerli olduğu kabul edilmektedir (10,13). LR değeri, testin tanısal değerini tek bir sayı ile belirtme
ve test öncesi olasılıktan etkilenmeme özelliklerine sahip olmakla birlikte ROC eğrileri ile birlikte değerlendirilmediğinde yanıltıcı olabilmektedir (1).
2.3. Tanı Testlerinin Değerlendirilmesinde Bayes YaklaĢımı
Duyarlılık ve seçicilik değerleri bir testin içsel performans ölçüleri olmakla birlikte tanısal yaklaĢımda bulunacak kiĢiye yol göstericiliği kısıtlıdır. ġöyle ki;
duyarlılık ve seçicilik değerleri sırasıyla hasta olanlarda veya olmayanlarda doğru test sonucu ile ilgili bilgiler vermektedir. Tanısal yaklaĢımda kiĢinin hasta olup olmadığı bilinmediğinden test sonucuna göre karar verme durumu söz konusudur.
Yani tanısal süreçte testin duyarlılık ve seçicilik değerinden çok PPV ve NPV değerleri daha fazla yol göstericidir. PPV ve NPV değerleri, test öncesi hastalık olasılığı (önsel olasılık) dikkate alınarak hesaplanan hasta olma veya olmama olasılıkları olduğundan, test sonrası olasılıklar veya sonsal olasılıklar olarak da adlandırılmaktadır (1). PPV ve NPV değerleri hastalığın prevalansından veya test öncesi olasılığından etkilendiğinden, aynı duyarlılık ve seçiciliğe sahip bir test farklı önsel olasılıklara sahip populasyonlarda çok farklı PPV ve NPV değerleri verebilmektedir. Bu nedenle test sonucu değerlendirilirken testin uygulandığı populasyonda hastalığın önsel olasılığı mutlaka dikkate alınmalıdır.
PPV ve NPV değerleri koĢullu olasılıklardır. KoĢullu olasılıklarla marjinal olasılıklar arasındaki iliĢki Ġngiliz matematikçi Thomas Bayes (1702-1761) tarafından gösterilmiĢtir. Bayes teoremi ile bir testin duyarlılık ve seçicilik değerleri ile test öncesi olasılığı kullanılarak testin sonsal olasılığı hesaplanabilmektedir. Bu Ģekilde test öncesi olasılıktan etkilenmeyen duyarlılık ve seçicilik değerleri ile test öncesi olasılık birleĢtirilerek farklı populasyonlarda testin tanısal değeri karĢılaĢtırılabilir hale gelmektedir.
Bayes teoreminin esası olan koĢullu olasılık ile marjinal olasılık arasındaki iliĢki Ģu Ģekilde gösterilebilir:
(2.4) 2x2 tabloda herhangi bir gözenin olasılığı satır değiĢkeni veya sütun değiĢkenine koĢullu olarak hesaplanabilir. Buna göre;
(2.5)
Ģeklinde yazılabilir.
A değiĢkeni 1‘den n‘ye kadar ve B değiĢkeni 1‘den m‘ye kadar olası sonuçlara sahip değiĢkenler olduğunda, 1 ≤ i ≤ n, 1 ≤ j ≤ m ve P(Bj)>0 için EĢitlik 2.4. genelleĢtirildiğinde
(2.6)
eĢitliği elde edilir (14).
Bu eĢitliğe göre hastalık değiĢkeni iki durumlu olduğunda, bir testin ―t‖
sonucunun hastalık değiĢkeninin ―D=d” kategorisini göstermede sonsal olasılık değeri Ģu formülle hesaplanabilir:
(2.7)
Hastalık ve test değiĢkenlerinin iki durumlu olması halinde, test sonucu pozitif olduğunda hastalık varlığı için elde edilen koĢullu olasılık değeri PPV veya pozitif test sonucu için sonsal olasılık değeri olarak ifade edilir ve Ģu formülle hesaplanır:
(2.8)
Test sonucu negatif olduğunda hastalığın yokluğu için elde edilen koĢullu olasılık değeri ise NPV veya negatif test sonucu için sonsal olasılık değeri olarak ifade edilir ve Ģu Ģekilde hesaplanır:
(2.9)
Sonsal olasılıklar daha basit Ģekilde LR ve önsel Odds değerleri kullanılarak aĢağıdaki formüllerle de hesaplanabilir (1,15):
(2.10)
(2.11)
Burada negatif test için verilen sonsal Odds değeri, NPV‘ye benzer Ģekilde negatif test sonucu elde edildiğinde hastalık yokluğu için Odds değerini ifade etmektedir. Eğer negatif test sonucu varlığında hasta olma Odds‘u (ve olasılığı) ile ilgileniliyorsa formül Ģu Ģekilde yazılır:
(2.12)
Bu formüllerden elde edilen Odds değerleri P=Odds/(1+Odds) formülü kullanılarak sonsal olasılıklara çevrilebilir.
Eşitlik 2.10’un ispatı:
EĢitlik 2.5 ve EĢitlik 2.8 kullanılarak PPV ve (1-PPV) formülleri Ģu Ģekilde yazılabilir:
Yukarıdaki PPV ve (1-PPV) değerleri oranlandığında;
elde edilir. Buradaki PPV/(1-PPV) değeri sonsal Odds‘a eĢittir. Formülün son bölümündeki çarpanlardan ilki LR+ , ikincisi ise önsel Odds değerleri olduğundan bu eĢitlik
Ģeklinde yazılabilir.
Eşitlik 2.11’in ispatı:
Yukarıdaki ispatta yapılan iĢlemler NPV için tekrarlandığında;
Eşitlik 2.12’nin ispatı:
Negatif test sonucunda hasta olma olasılığı (1-NPV)‘ye, hasta olmama olasılığı NPV‘ye eĢittir.
elde edilmiĢ olur.
2.4. Tanı Testlerinin Değerlendirilmesinde Bilgi Kuramı YaklaĢımı
Tanı testleri genellikle bir hastalığın tanısı ile ilgili belirsizliği azaltmaya veya tamamen ortadan kaldırmaya yönelik olarak uygulanmaktadır. Tanı ile ilgili belirsizlik çoğu kez altın standart test ile tamamen ortadan kaldırılmakla birlikte, bu testlerin maliyeti veya riskleri göz önüne alındığında genellikle ilk yaklaĢım olarak ucuz, riski daha az olan baĢka testler kullanılarak belirsizlik azaltılmaya çalıĢılır. Bu durumda verdiği bilgi daha fazla olan, dolayısıyla belirsizliği daha fazla giderecek olan alternatif testlerden biri seçilir. Bir örnekle açıklanacak olursa; göğüs ağrısı yakınması ile baĢvuran bir hastada koroner arter hastalığı olma olasılığı ile ilgili belirsizlik en iyi altın standart test olarak kabul edilebilen koroner anjiyografi ile giderilebilir. Ancak göğüs ağrısının çok sayıda nedeni olduğundan, bu yakınma ile gelen her hastaya göreli olarak pahalı ve düĢük de olsa riskleri olan koroner anjiyografinin yapılması uygun bir yaklaĢım değildir. Bunun yerine test öncesi hastalık olasılığı da dikkate alınarak efor testi gibi baĢka bir test seçilebilir. Bu durumda seçilecek olan alternatif testin ne kadar bilgi verdiği, baĢka bir deyiĢle tanı açısından belirsizliği ne kadar giderdiğinin bilinmesi gerekir. Bu amaçla önceki bölümlerde de açıklandığı gibi testin duyarlılığı, seçiciliği, PPV ve NPV değerleri ve ROC eğrisi altındaki alanı gibi ölçüler kullanılmaktadır. Bu ölçülerin hepsinin ortak özelliği olasılıksal olarak testin verdiği bilginin ölçülmesi Ģeklindedir. Bu paragraftaki ifadelerden de anlaĢılacağı üzere bilgi ile belirsizlik kavramları birbirinin tamamlayıcısı Ģeklindedir. Herhangi bir yakınma ile baĢvuran bir hastanın tanısı ile ilgili bilgimiz ne kadar az ise tanı ile ilgili belirsizlik o kadar fazladır. Bilgi kuramı yaklaĢımı diğer tanısal ölçülere benzer Ģekilde yine olasılık teoremini kullanmaktadır. Ancak diğer ölçülerden farklı olarak tanı ile ilgili olasılıklar yerine esas olarak tanı ile ilgili belirsizliği nicel olarak ölçen hesaplamaları içerir. Tanı testinin uygulanması ile hastalık ile ilgili belirsizlik ne kadar fazla azalıyorsa tanı testi o kadar fazla bilgi veriyor sonucu çıkar.
Bilgi kuramı ilk kez 1948 yılında Claude Shannon tarafından sinyal iletiminde elde edilen bilgi ile gürültü sinyallerinin ölçülmesi, veri sıkıĢtırılması ve veri iletim hızı gibi değerlerin belirlenmesi amacıyla ortaya konmuĢtur (16). Ortaya koyduğu kuramı, termodinamiğin ikinci yasasındaki kullanıma benzer Ģekilde entropi (belirsizlik) olarak adlandırmıĢtır (16-18). Bilgi kuramı tıp alanında daha çok moleküler biyoloji ve biyoinformatikte kullanım alanı bulmuĢ, tanı testlerinin değerlendirilmesinde göreli olarak seyrek kullanılmıĢtır (19-31).
Bilgi kuramı yaklaĢımında Bayes kuramı kullanılarak farklı önsel olasılıklara göre bir testin sağladığı bilgi değerlendirilebilir ve bu Ģekilde bu testin hangi önsel olasılıklarda kullanımının daha iyi olacağı sonucu çıkarılabilir (5). Ġki durumlu bir test için pozitif veya negatif sonuçlardan hangisinin daha fazla bilgi verdiği belirlenebilir. Bazen hastalık değiĢkeni üç veya daha fazla kategorili olabilir. Üç kategorili olan durumda üç yönlü ROC eğrileri tanı testlerini değerlendirmede kullanılabilir (32). Bilgi kuramı, hastalık değiĢkeninin üç veya daha fazla kategorisi olması halinde uygulanabilecek nadir yöntemlerden biridir.
Bilgi kuramı içerisinde ―surprisal‖, entropi, bileĢik entropi, koĢullu entropi, diferansiyel entropi ve göreli entropi gibi kavramlar yer almaktadır.
2.4.1. Surprisal
Bir olayın oluĢması veya bir tanının konması halinde, bu olayın veya tanının beklenmeme durumunu nicel olarak ifade etmek amacıyla kullanılan bir kavramdır (6). Bir bakıma ilgili olayın olması veya tanının konması halinde oluĢacak
‗ĢaĢkınlığı‘ nicel olarak ifade eder. Daha somut bir örnek verilecek olursa; göğüs ağrısı yakınması olan bir kiĢide tanının kalp krizi olması halinde oluĢacak ĢaĢkınlık, bu kiĢinin 15 yaĢında bir genç olması halinde çok fazla, 70 yaĢında biri olması halinde ise göreli olarak çok daha azdır. Bu Ģekilde bir olayın (veya bir tanının) beklenmeme durumu nicel olarak ilk kez Tribus tarafından tanımlanmıĢ ve
―surprisal‖ olarak adlandırılmıĢtır (6,18,33). ―Surprisal‖ Ģu Ģekilde hesaplanır:
(2.13)
Buradaki ui i. durumun olması halinde ―surprisal‖ı, pi ise o olayın olma olasılığını ifade eder. Buna göre beklenen olasılığı %100 (pi=1) olan bir olay gerçekleĢtiğinde ―surprisal‖ değeri sıfır iken (beklenmedik bir Ģey yok anlamında), beklenen olasılığı sıfıra yaklaĢan olayların olması halinde ―surprisal‖ çok yüksek olacaktır. Beklenen olasılık sıfır olduğunda ―surprisal‖ tanımsız olur. Bu durum imkansız olarak kabul edilen bir olayın gerçekleĢmesi halinde oluĢacak ĢaĢkınlığın tanımlanamayacak kadar büyük olduğu Ģeklinde yorumlanabilir (6). Beklenen olasılığın 0<pi≤1 değerleri için ―surprisal‖ her zaman ≥0 olur.
2.4.2. Entropi
Rasgele bir değiĢkene ait ortalama belirsizliği ifade eder. Tanı testleri için genellikle tanı ile ilgili belirsizliği ifade etmede kullanılır. n tane birbirinden bağımsız (ayrık) tanı için (D= {d1, d2, ….dn}) entropi değeri aĢağıdaki formüle göre hesaplanır:
(2.14)
Formüldeki ―p(di)” değeri her bir tanının olasılığını ifade eder. Formülde genellikle 2 tabanlı logaritma kullanılır. Bu Ģekildeki kullanımda belirsizliğin birimi
‗bit‘ cinsinden verilir. Belirsizliğin birimi e tabanlı logaritma kullanıldığında ‗nat‘, 10 tabanlı logaritma kullanıldığında ‗decit‘ veya Hartley olarak ifade edilir (17,34).
―a” tabanlı logaritma alınarak hesaplanan entropi değeri (Ha(D)), ―b” tabanlı logaritma ile hesaplanan entropi değerine (Hb(D)) Ģu Ģekilde çevrilebilir:
(2.15)
Eşitlik 2.15’in ispatı:
Entropi formülü ile ―surprisal‖ formülü karĢılaĢtırıldığında, 1‘den n‘ye kadar olan her bir tanının olasılığı ile ―surprisal‖ değerinin çarpılıp daha sonra elde edilen sonuçların toplanması ile entropi değerinin elde edildiği görülmektedir. Bu açıdan bakıldığında entropi, ―surprisal‖ın ortalama (beklenen) değeri olarak ifade edilebilir.
Bir hastalığın olma olasılığı sıfır ise, L‘Hôpital kuralı gereği limp0 plogp=0 olduğundan, entropi değeri sıfır olur (17,33). Hastalığın olasılığı %100 (p(D)=1) olduğunda 1log1=0 olur. Sezgisel olarak ele alındığında her iki durum için de baĢka bir olasılık olmadığından belirsizliğin sıfır olduğu düĢünülebilir. p(D)‘nin sıfır ile 1 arasındaki değiĢen değerleri için logaritması alındığında negatif bir sayı elde edilir.
Entropi formülünün baĢında negatif çarpan olması nedeniyle p(D)‘nin sıfır ile 1 arasındaki değerleri için entropi değeri her zaman pozitif bir sayı olur. Buna göre H(D) değeri her zaman ≥0 olur.
Entropi değeri olası tüm tanıların test öncesi olasılıklarının eĢit olması halinde en yüksek değerine ulaĢır. Bu değer log2n‘ye eĢittir.
İspat:
n tane olası tanının olasılıklarının eĢit olması halinde her bir tanının olasılığı 1/n olur. Buna göre maksimum H(D):
olur.
Sonuçta minimum entropi değeri sıfır olup n tane hastalıktan birinin olasılığının %100 olması halinde elde edilir; maksimum entropi değeri ise hastalık olasılıklarının eĢit olması halinde elde edilir. Buna göre H(D) değeri her zaman Ģu sınırlar arasında pozitif bir değer alır (25):
ġekil 2.1‘de iki durumlu hastalık değiĢkenine ait entropinin hastalık olasılığına göre değiĢimini gösteren grafik verilmiĢtir. Hastalık olasılığı %50 olduğunda belirsizlik maksimum değeri olan 1 bit‘e ulaĢmaktadır. Hastalık olasılığı
%50‘den uzaklaĢtıkça hastalığın olma veya olmama durumu ile ilgili daha fazla bilgi edinilmiĢ olduğundan belirsizlik azalmaktadır. Hastalık olasılığı sıfır veya %100 olduğunda herhangi bir belirsizlik kalmadığından entropi değeri sıfıra eĢit olur.
ġekil 2.1. Ġki durumlu hastalık değiĢkeninin farklı önsel olasılıklardaki (p) entropisinin grafiği.
Shannon (16), baĢlangıçtaki seçenekleri olasılıklarını esas alarak dallara (alt seçeneklere) ayırmıĢ ve her bir dala ait entropiyi bu dalın olasılığı ile ağırlıklandırıp topladığında baĢlangıçtaki entropi değerinin elde edildiğini göstermiĢtir. ġekil 2.2‘de ilk olarak olasılıkları 1/12, 1/4, ve 2/3 olan üç durum için entropi değeri (H(1/12; 1/4;
2/3)) 1,19 bit bulunmuĢtur. Yanındaki Ģekilde önce olasılıkları 1/3 ve 2/3 olan 2 dal
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
H(D) (bit)
p p
oluĢturulmuĢ, olasılığı 1/3 olan dal ise olasılıkları 1/4 ve 3/4 olan iki dala ayrılmıĢtır.
Son noktalarda elde edilen olasılıklar ilk Ģekildeki ile aynıdır. Alt seçeneklerin entropileri olasılıkları ile ağırlıklandırılıp toplandığında ―H(1/3; 2/3) + 1/3*H(1/4;
3/4)‖ değerinin ilk Ģekildeki gibi 1,19 bit olduğu görülmektedir. Bu yaklaĢım birden fazla seçenek olması halinde her bir seçeneğe ait ve bu seçenekler yoluyla genele ait entropinin hesaplanmasına olanak sağlamaktadır.
ġekil 2.2. Her birinin olasılığı farklı olan üç seçenekli bir durumun alt seçeneklere ayrılması ve entropilerinin hesaplanması.
Entropi baĢlığı altında buraya kadar olan bölümde hastalık veya test gibi tek bir değiĢken için belirsizliğin hesaplanması anlatıldı. Tanısal süreçte hem hastalık hem de teste ait değerler birlikte kullanılarak duyarlılık, seçicilik, pozitif ve negatif öngördürücü değer gibi ölçüler elde edilir. Bilgi kuramı yaklaĢımında da bu Ģekilde iki değiĢkenden elde edilen bilgilerle bileĢik entropi (H(D,T)), koĢullu entropi (H(D|T)), bilgi içeriği (I(D;T)) ve göreli entropi gibi ölçüler geliĢtirilmiĢtir. Bu ölçülerden ilk üçünün birbiriyle olan iliĢkileri ġekil 2.3‘teki Venn Ģeması ile özetlenmiĢtir.
Bilgi kuramını diğer klasik ölçülerden ayıran en önemli özelliklerden biri ikiden fazla değiĢken için de tanısal performansın değerlendirilebilmesine olanak tanımasıdır.
ġekil 2.3. Hastalık ve test değiĢkenlerine ait entropi ile koĢullu entropi, bileĢik entropi ve bilgi içeriğinin iliĢkisini gösteren Venn Ģeması
2.4.3. BileĢik Entropi
Ġki veya daha fazla kesikli değiĢken için hesaplanan toplam belirsizliği ifade eder. Ġki rasgele kesikli değiĢkenden biri hastalık değiĢkeni (D), diğeri test değiĢkeni (T) ve
D= {d1, d2,…di,…dn} T= {t1, t2,…tj,…tm}
olarak alındığında ve bu rasgele değiĢken çiftine (D,T) ait bileĢik dağılım olasılığı p(d,t) olarak tanımlandığında, bileĢik entropi aĢağıdaki formülle ifade edilir:
(2.16)
H(D,T), H(D), H(T) ve H(D|T)‘nin birbirleriyle olan iliĢkilerinin gösterildiği ġekil 2.3‘teki Venn Ģemasından da anlaĢılacağı gibi;
H(D,T) = H(D) + H(T|D) = H(T) + H(D|T) (Zincir kuralı) (2.17)
olarak yazılabilir.
2.4.4. KoĢullu Entropi
Kesikli değiĢkenlerden biri bilindiğinde diğer değiĢken ile ilgili kalan belirsizliği ifade eder. Tanı testleri açısından bakıldığında test sonucu bilindiğinde hastalık ile ilgili kalan belirsizliği gösterir. Shannon‘un ġekil 2.2‘de gösterilen seçenekleri ardıĢık seçeneklere ayırma yönteminin benzeri uygulanarak koĢullu entropi Tablo 2.2‘deki gibi hesaplanabilir. Buna göre her bir test sonucunun olasılığı (p(tj)), bu test sonucu bilindiğinde hastalık değiĢkenine ait koĢullu belirsizlikle (H(D|T=tj) ile) çarpıldığında, her bir test sütunun altında olduğu gibi, o test sonucu için hastalığa ait belirsizlik hesaplanmıĢ olur. Her bir test sonucu için ayrı ayrı hesaplanan bu belirsizlikler toplandığında, test sonuçları bilindiğinde hastalık ile ilgili kalan belirsizlik olan koĢullu entropi (H(D|T)) hesaplanmıĢ olur. Bu ifadeler aĢağıdaki Ģekilde özetlenebilir:
(2.18)
Olasılık kuramına göre
olduğundan, EĢitlik 2.18 Ģu Ģekilde de yazılabilir:
(2.19)
Tablo 2.2. Test sonucu bilindiğinde hastalığa ait belirsizliğin (H(D|T)), tanı testinin alt gruplara ayrılarak hesaplanması.
Sezgisel olarak birbiriyle iliĢkili iki rasgele değiĢkenden birinin sonucu hakkında bilgimiz olduğunda diğer değiĢken ile ilgili belirsizliğin azalacağı düĢünülebilir. Tanı testleri açısından düĢünüldüğünde bir tanı testinin sonucu bilindiğinde hastalık ile ilgili belirsizliğin azalacağı söylenebilir. Buna göre;
0 ≤ H(D|T) ≤ H(D)
Bu formülde H(D)‘ye eĢitlik durumu sadece D ve T değiĢkenlerinin bağımsız olması (Venn Ģemasına göre D ve T kümelerinin kesiĢmemesi) halinde elde edilir.
Yani test hastalık ile ilgili hiçbir bilgi vermiyorsa kalan belirsizlik yine H(D) kadardır. Ancak test hastalık ile ilgili bilgi veriyorsa (Venn Ģemaları kesiĢiyorsa) test
sonucu bilindiğinde kalan belirsizlik (H(D|T)) hastalığa ait önsel belirsizlikten (H(D)) daha az olacaktır. Burada yanılgıya yol açabilecek bir nokta Ģudur; bu ifadeler belli bir test sonucu için değil ortalama değerler için geçerlidir (3,17). ġöyle ki; örneğin 4 sonuçlu bir testin sonuçlarından biri belirsizliği artırabilir ancak testin tüm sonuçları düĢünüldüğünde kalan belirsizlik hastalıkla ilgili belirsizliğe eĢit veya daha düĢük olur.
KoĢullu entropi genellikle simetrik bir ölçü değildir:
2.4.5. Bilgi Ġçeriği (Mutual Information)
Bir değiĢkenin baĢka bir değiĢken ile ilgili olarak açıkladığı genel bilgi miktarıdır. Tanı testleri açısından düĢünüldüğünde bir testin bir hastalığa ait azalttığı belirsizlik miktarıdır. Belirsizlikteki azalma tanı testinin verdiği bilgiden kaynaklandığından, bilgi içeriği tanı testinin hastalık ile ilgili verdiği ortalama bilgi olarak değerlendirilebilir. Bilgi içeriği hastalıkla ilgili açıklanan bilginin genel bir ölçüsü olup, belli bir test sonucunun değil test değiĢkeninin tüm kategorilerinin (tj) sağladığı genel bilgiyi ifade eder.
Test öncesi hastalık ile ilgili belirsizlik H(D), test sonrası hastalık ile ilgili kalan belirsizlik ise H(D|T) olarak alındığında, testin giderdiği belirsizlik veya sağladığı ortalama bilgi miktarı olan bilgi içeriği (I(D;T)) Ģu formülle hesaplanır:
(2.20)
Formüldeki H(D) ve H(D|T) değerleri yerine bu ölçülerin karĢılığı olan EĢitlik 2.14 ve EĢitlik 2.19‘daki ifadeler yazılırsa bilgi içeriğinin açık formülü Ģu Ģekilde olur:
(2.21)
Olasılık kuralları gereği ve Bayes kuralı gereği ‘dir. Bu ifadeler EĢitlik 2.21‘in ikinci bölümünde yerine konduğunda;
(2.22)
elde edilir.
Hastalık değiĢkeninin iki durumlu olması halinde p(di) değeri i=1 (hastalık +) için prevalansa, i=0 (hastalık -) için ―1-prevalans‖a karĢılık gelir. Yukarıdaki eĢitliğin (EĢitlik 2.22) ikinci bölümünde H(D|T)‘ye karĢılık gelen ifadedeki p(tj|di) değeri testin pozitif veya negatif olma durumuna göre hastalarda sırasıyla duyarlılık veya ―1- duyarlılığa‖, hasta olmayanlarda ise sırasıyla ―1 – seçicilik‖ ve seçiciliğe karĢılık gelecektir. Logaritmik ifadede paydada bulunan değeri testi pozitif olanlarda ―prev x Duy + (1-prev) x (1- Seç)‖e karĢılık gelir. Testin pozitif olma olasılığı (marjinal olasılık) olan bu değer ifade kolaylığı açısından ―M‖
olarak yazılırsa, testi negatif olan bireyler için paydadaki değeri (1-M) olur.
Bu Ģekilde bilgi içeriği prevalans, duyarlılık ve seçicilik değerleriyle ifade edilmiĢ olur:
(2.23)
Eşitlik 2.23’ün ispatı:
EĢitlik 2.22‘nin ilk bölümündeki H(D)‘ye karĢılık gelen ifade Ģu Ģekilde yazılabilir:
(2.24)
EĢitlik 2.22‘nin ikinci bölümündeki H(D|T)‘ye karĢılık gelen bölüm yazılacak olursa:
(2.25)
elde edilir. Bu eĢitliğin gri renkte boyanmıĢ olan bölümlerinde prevalans ve ―1- prev‖
çarpanları logaritma kurallarına göre ayrı olarak yazılırsa;
elde edilir. Bu eĢitlikteki açık gri ve koyu gri renkte boyalı ifadeler ayrı olarak ortak paranteze alınırsa;
elde edilir. Bu eĢitlikte gri renkte boyanan toplamlar 1‘e eĢit olduğundan
Ģeklinde yazılabilir. Bu eĢitlikte gri renkte boyanan bölüm –H(D)‘ye eĢit olduğundan (bkz. EĢitlik 2.24);
Ģeklinde yazılabilir. Bu formül, eĢitliğinde yerine konulduğunda;
elde edilmiĢ olur.
Bilgi içeriği ile ilgili bazı özellikler Ģu Ģekilde sıralanabilir:
1) Simetrik bir ölçüdür.
2)
D ve T değiĢkenleri birbirinden bağımsız olduğunda I(D;T) sıfıra eĢit olur, diğer durumlarda her zaman pozitif bir değer elde edilir (testin tüm sonuçları birlikte değerlendirildiğinde geçerlidir, testin sadece bir sonucu için geçerli olmayabilir).
3)
Mükemmel bir test ve tanısal anlamda hiçbir katkısı olmayan teste ait özellikler sırasıyla ġekil 2.4-A ve ġekil 2.4-B‘de gösterilen Venn Ģemaları ile özetlenebilir. Mükemmel bir test hastalık ile ilgili belirsizliği tamamen ortadan kaldırdığından elde edilen bilgi hastalık değiĢkenine ait belirsizlik kadardır (I(D;T)=H(D)). Bu durumda test sonucu bilindiğinde hastalık ile ilgili hiçbir belirsizlik kalmayacaktır (H(D|T)=0) (ġekil 2.4-A). Diğer taraftan tanısal değeri olmayan bir test, hastalık ile ilgili hiçbir bilgi vermediğinden elde edilen bilgi sıfıra eĢittir ve test sonucu bilindiğinde hastalık ile ilgili belirsizlik giderilemediğinden H(D|T)=H(D) olacaktır (ġekil 2.4-B).
ġekil 2.4. Mükemmel bir test ile tanısal değeri olmayan bir testin bilgi içeriği ve koĢullu entropilerinin Venn Ģeması ile gösterimi. A) Mükemmel bir tanı testinin hastalığa ait belirsizliğin (taralı daire) tümünü ortadan kaldırdığı görülmektedir. Test bilindiğinde hastalığa ait belirsizlik sıfırdır. B) Tanısal değeri olmayan bir test hastalıkla ilgili belirsizliği kaldırmamaktadır. Bu nedenle bilgi içeriği sıfırdır.
2.4.6. Göreli Entropi (Kullback-Leibler Uzaklığı)
Göreli entropi, istatistiksel anlamda, iki olasılık dağılımı arasındaki uzaklığı ifade etmektedir. Ġlk kez Kullback ve Leibler tarafından tanımlanan (35) ve bu nedenle de Kullback-Leibler uzaklığı olarak da bilinen bu ölçü, çapraz entropi (cross entropy), ıraksama (divergence), bilgi ıraksaması (information divergence) ve ayrım bilgisi (information for discrimination) gibi isimlerle de anılmakta ve D(sonsal ||
önsel) Ģeklinde gösterilmektedir (17,36). Önsel olasılık p(di), test sonrası sonsal olasılık p(di | tj) olarak alındığında göreli entropi Ģu Ģekilde hesaplanabilir:
(2.26)
Tanı testleri anlamında ele alındığında, Kullback-Leibler uzaklığı test sonrası hastalık olasılığı ile test öncesi hastalık olasılığı arasındaki uzaklığa karĢılık
gelmektedir. Tanı testi hastalık ile ilgili bilgi vermiyorsa, testin yapılması halinde elde edilen sonsal olasılık önsel olasılıktan farklı olmayacaktır. Bu durumda sonsal olasılık önsel olasılığa eĢit olduğundan Kullback-Leibler uzaklığı sıfır olarak bulunacaktır. Testin verdiği bilgi ne kadar fazla ise sonsal olasılık önsel olasılıktan o kadar uzak olacak yani Kullback-Leibler uzaklığı o kadar artacaktır.
Bilgi içeriği bir testin bir tanı ile ilgili olarak verdiği genel bilgiyi ifade ederken göreli entropi belli bir test sonucunun verdiği bilgiyi ifade etmektedir.
Test ve hastalık değiĢkenlerinin dikotom olması durumunda göreli entropi duyarlılık ve seçicilik değerleriyle ifade edilebilir. Pozitif test sonucunun marjinal olasılığı bilgi içeriğinin anlatıldığı bölümde olduğu gibi M olarak, negatif test sonucunun marjinal olasılığı ise (1-M) olarak alındığında pozitif ve negatif test için göreli entropi Ģu Ģekilde hesaplanabilir:
(2.27)
(2.28)
Eşitlik 2.27’nin ispatı:
ifadesi yukarıdaki formülde yerine konulduğunda;
(2.29)
Buradaki logaritmik ifade ayrıĢtırılırsa;
Bu ifadede log2M ortak parantezi oluĢturulursa;
elde edilir. KöĢeli parantez içindeki değer 1‘e eĢit olduğundan;
elde edilmiĢ olur.
Eşitlik 2.28’in ispatı:
ifadesi yukarıdaki formülde yerine konulduğunda;
(2.30)
Bu ifadede log2(1-M) ortak parantezi oluĢturulursa;
elde edilir. KöĢeli parantez içindeki değer 1‘e eĢit olduğundan;
