7. Ders:
EVRİMSEL DÜŞÜNCE ÜZERİNE BİR ÖRNEK ; HIV
DOÇ. DR. YEŞIM DOĞAN ANKARA ÜNIVERSITESI DTCF ANTROPOLOJI BÖLÜMÜ
NEDEN EVRİM ÇALIŞIYORUZ ?
2
EVRİM ÇALIŞANLAR
1. Çevrede meydana gelen değişimler sonucu popülasyonda meydana gelen değişimleri
anlamaya çalışır.
2. Yeni türler nasıl oluşur? Anlamaya çalışır.
SONUÇ OLARAK ; adaptasyon ve çeşitlilik
(Human Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) HIV
İnsanlık tarihinin en yıkıcı epidemilerinden biri
1. Azidotimidin (AZT) ilk kullanımda ümit vaadetmiş ancak sonra etkili olmamıştır.
Neden?
2. HIV insanları neden öldürür?
3. Bazı insanlar enfeksiyona rağmen hastalığa direnç gösterir. Neden ?
HIV nereden gelmektedir?
4
�
6
HIV – AIDS ilişkisi
8
Tedavide yaşanan zorluklar ?
Tedavi için kullanılacak ilaç konakçıya minimum zarar ile virüsü durdurmalı ??
10
AZT (Timin Türevi)
AZT tedavisi umut verici gibi
Maksimum 6 ay olumlu etki (Hücre kültürü çalışmaları)
AZT tedavisi gören hastalardan virüs izolasyonu
Sekans analizi (reverse transkriptaz enzimi)
Reverse transkriptaz aktif merkezinde mutasyon
Replikasyon hataları – mutant reverse transkriptaz enzimleri
Bazı mutantlar AZT dirençli
AZT direnci kalıtsal
AZT direnci seçilimsel avantaj sağlar
12
Mutation
Mutation
Reverse transkripsiyon sürecindeki hatalar varyasyona sahip bir popülasyon oluşturur. Bunlardan bazısı da AZT direnci taşımaktadır.
Dirençlilik nesilden nesle aktarılır
AZT tedavisi sürecinde popülasyonun çoğu çoğalamaz
Çoğalabilen varyantlar AZT varlığında çoğalabilenlerdir
AZT’ye kısmen dirençli
AZT dirençli
Zaman içerisinde popülasyonun içeriği değişir
.AZT direnci olmayan AZT
Direnç mekanizmasının anlaşılması umut verdi??
NEDEN?
Ama HAART tedavileri de virüsü kazımaz.
Sadece üremeyi durdurur..
Neyseki üremeyen evrimleşemez
Ama HAART yan etkileri nedeni ile uzun süre uygulanamaz
14
İleriyi görmeyen evrim
PARADOKS!!
EPİTOP: HIV tarafından enfekte olan hücrelerin yüzeylerinde HIV’e ait protein kalıntıları olur.
Epitoplar da HIV genleri tarafından sentezlenir Onlar da mutant olabilir.
Bu da tanınmamaları için avantaj kazandırır.
16
HIV
Farklı epitopları olan varyantlar oluşturmak üzere sürekli evrimleşir
Bir insanda enfeksiyonun ilk döneminde izole edilen virüsler ile daha sonra izole edilenler arasında zararlılık yönünde bir artış gözlenir
Hücreye koreseptörleri kullanarak girerler (CCR5), evrimleşen HIV CXCR4’ü de koreseptör olarak
kullanmaya başlar ( özelleşmiş T hücrelerini enfekte edebilirler)
Akılcı süreç değil, matematiksel bir süreç
İleriyi Göremeyen Evrim !!
Sonuç KONAĞIN ÖLÜMÜ !!
Peki konakçı?
Üstelik X4 virionlar başka konağa da aktarılamıyor
18
Nadir HIV suşları
Sydney Kan Bankası Vakası ( 1 verici – 8 alıcı)
25 yıl boyunca takip edilmişler
2 kişi HIV dışı nedenlerle öldü
2 kişi 17 yıl sonra AIDS oldu. Retro viral tedaviden fayda gördüler 2 kişi de viral yük tespit bile edilemedi
1 kişi viral yük tespit edilmesine rağmen AIDS olmadı
Genetik Analiz nef geninde mutasyon
DAHA AZ ZARARLI
Konakçı yaşar, virüs popülasyonu da yaşar
Daha başarılı gibi ama neden nadir ?
20
SIV (Simian Immün Deficiency Virus)
HIV’in yakın akrabası
Yeşil maymunlar enfekte – ama hasta değil
Rhesus maymunu enfekte – AIDS
Gerçek konak bir bağışıklık mekanizması geliştirmiş
HIV için iyi bir haber olabilir mi?
HIV için bağışıklık mekanizması geliştirebilmemiz için ne gerekli ?
Parmaklar havaya ! Bu soru önemli
�
22
Bazı bireyler defalarca karşılaşmalarına rağmen virüsü kapmıyor ??
CCR5 geni HIV’in hücre içine giriş için kullandığı reseptör
Bu bireylerde CCR5 geni mutant
32 bazlık delesyon (�32)
Yeşil maymunlarda da CCR5 bir amino asit farklı
Kırmızı maymunlarda 24 bazlık delesyon
İsli maymunlarda proteini işlevsiz kılan çeşitli delesyonlar
Peki �32’nin yeryüzündeki popülasyonlarda frekansı nedir?
24
😳 HAYDAA!
26
Peki bu AIDS dağılımı ile �32 dağılımının uyumsuzluğunu nasıl
açıklayacağız
�
2 olasılık üzerinde duruluyor ;
1. Doğal Seçilim ile teşvik
2. Genetik sürüklenme ile raslantısal artış
28
PEKİ HIV’in KÖKENİ NEDİR?
SIV virüsü ile benzer?
Ama hangi SIV, HIV kökeni olabilir
Filogenetik analiz
Kladogram ya da filogenetik ağaç
30
HIV aşısı neden yok ?
Aşı çalışmaları gp120 epitoplarına yönelik
Onlarca alt grup
1959’da Kongo’lu bir erkekten alınan kanda virüs 4—50 yılda virüs çeşitlenmesinin
boyutlarını gösteriyor
Bir Soru?
�
HIV için kullanılan çoklu ilaç tedavisinin ardında yatan düşünce, direncin gerçekleşebilmesi için gerekli mutasyon sayısının arttırılması ve
böylece virüs popülasyonunun devamlılığını sağlayacak genetik çeşitlilik miktarının ilaç varlığında azaltılmasıdır. Aynı etkiyi antiviral ilaçları aynı anda kullanmak yerine sırayla
kullanmakla da başarabilir miyiz? Neden evet ya da neden değil ?
32
