Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF):

BiLiMSEL TARAMALAR/ SCfENTIFIC REVIEWS

Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF):

Kardiyovasküler etkileri ve iskemi - reperfüzyondaki rolü

Meltem SARIAHMEToGLU*, İclal ÇAKICI*

Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF): Kardiyovasküler etkileri ve iskemi-reperfüzyondaki rolü

Özet: Trombosit aktive edici faktör (PAF), miyokart is- kemisinin patofizyolojisinde rolü olabileceği ileri sürülen endojen bir mediyatördür. Bu derlemede PAF'ın biyosenteıi,

antagonistleri, kardiyovasküler etkileri ve miyokart is- kemisindeki rolü ile ilgili bazı araştırınalar özetlenmiştir.

Anahtar kelimeler : Trombosit aktive edici/aktör (PAF), G.T. : 26.9.1995

K.T.: 17.5.1996

GİRİŞ

iskemi, aritmiler

Trombosit aktive edici faktör (PAF) güçlü fizyolojik etkileri olan bir fosfolipittir. l-alkil-2-(o)-asetil-sn- glisero-3-fosfokolin yapısmdadır¹. Trombosit, po- limorfonükleer lökosit, monosit ve rnakrofajlann ak- tivasyonnna neden olUJ'. Ayrıca, vasküler geçirgenlik

arhşına, hipotansiyon, kalp debisinde azalma, per- füze karaciğerde glikojenoliz ve uterus ka-

sılmalarının uyarılmasına yol açar. Hem normal fiz- yolojik olaylarda işlev gördüğü hem de bazı

patolojik olaylara aracılık ettiği anlaşılmıştır¹.

Iliyosentezi ve metabolizması

Plazmadaki bazal P AF kaynağı böbrektir. P AF'ın sentezlendiği diğer dokular karaciğer, dalak ve

kanın fagositoz yapan hücreleridir. inflamasyon veya alerjide rolü olan birçok hücre, ^örneğin nötrofiller, rnakrofajlar, lenfositler, bazofiller ve eozinofiller ak-

PlateletaAcivating Factor: lts cardiovascular effecls and role on ischemia⁹reperfusion

Summary: it has been suggested that plate/et-activati11g fac- tor (PAF) is an endogenous mediator which might play an important role in !he pathophysiology of myocardial is- chemia. Some investigations about the biosynthesis, an- tagonists and cardiovascular effects of PAF and it's role on

ınyocardial ischeınia have been sıunnıarized in this review, Keywords: Platelet-activating factor (PAF), isc-

·hemia, arrhythmias

tive edildikleri zaman PAF sentezler ve salıverirler2.

Diğer bir PAF kaynağı insan endotel hücreleridir.

insan endotel hücresi kültürlerinin trombin ile sti- müle edildiklerinde P AF sentezledikleri gös-

terilmiştir3. İnsan trombositlerinin kendiliklerinden sentezledikleri PAF miktarı belli değildir. Trom- bositler stimüle edildikleri zaman, sentezlenen ana ürün, trombositlerin P AF'ın metabolizmasından so- rumlu enzimlerce zengin ^olması nedeniyle P AF'tan çok lizoPAFtır4. 1994'de Tomlinson ve arkadaşları,

P AF'ın sıçan vasküler düz kas hücre kültürlerinde de üretildiği ve depolandığını göstermişlerdir⁵.

Çoğu hücre tipinde istirahatteki P AF düzeyinin

düşük olduğu ve PAF oluşumunun membrandaki bir uyarıya bağlı olduğu bilinmektedir. P AF bi- yosentezi için en az iki yol bulunduğu saptanmıştır:

l. Yeniden biçimlenme (Remodeling): Aktivasyon so- nucu çalışan yoldur. Bu sentez yolunda ilk basamak

*

Sarıahmetoğlu, Çakıcı

fosfolipaz A2'nin aktivasyonudur. Bu enzim, alkil kolin fosfogliseritlerinden sn-2-yağ açil biriminin hid- rolizini katalizler ve 1-o-alkil-sn-glisero-3-fosfokolin (lizoP AF) olarak adlandırılan bir ara ürün ve bir ser- best yağ asidi meydana gelir. Ancak, lizoPAF ve ara- kidonik asit sentezinin farklı enzim aktiviteleriyle ve birbirinden bağımsız olarak kontrol edildiği gös- terilmiştir6. ikinci basamak, lizoP AF'ın bir asetat ila- vesiyle PAF'a dönüştürülmesidir. Bu basamağı ka- talizleyen enzim lizoPAF asetiltransferazdır.

2. P AF sentezi için ikinci bir yol da, de novo sentez olarak adlandırılır. Bu yolda sentezlenen 1-o-alkil-2- asetil-sn-gliserol, 1-o-alkil-2-asetil-sn-gliserol kolin fosfotransferaz enzimi tarafından PAF'a dö-

nüştürülür. Bu yol fosfotidil kolin sentezi ile ana- logdur, fakat enzimler kendi prekürsörlerine spe- sifiktir. PAF sentezleyen bazı hücreler (örn. endotel hücreleri) bu sentez yolunu kullanmamaktadırlar.

Ancak, serbest yağ asitlerinin de novo P AF sentezini stimüle edebildikleri gösterilmiştirl,7.

P AF sentezlendikten kısa bir süre sonra parçalanır.

İnaktivasyonundan sorumlu enzim al- kilasetilgliserofosfokolin asetilhidrolazdır. Bu enzim hem hücrelerde hem de insan plazmasında li- poproteine bağlı olarak bulunur. Plazmadaki ase- tilhidrolaz aktivitesinin östrojen tarafından kontrol

edildiği gösterilmiştir. Ancak, gerek intraselüler ge- rekse plazmadaki asetil hidrolazın substrata öz-

güllüğü birbirlerine benzer, fakat molekül ağırlıkları,

inhibitörler ve proteazlara duyarlılıkları farklıdırl,7.

Reseptörleri

P AF, spesifik membran reseptörleri yoluyla biyolojik etkisini gösterir. Ancak henüz bulgular P AF reseptör alt tipinin tanımlanmasına olanak tamınamakta­

dırl,6,7. P AF, bazı dokularda çok düşük kon- santrasyonda çok yüksek aktivite ve stereoselektivite gösterir. Radyoligand bağlanma tekniğiyle insan trombositlerine, nötrofillerine ve akciğer memb- ramna bağlandığı gösterilmiştir. Spesifik bağ­

lanması pek çok P AF antagonisti ile inhibe edi- lebilmektedir8.

Etki mekanizması

P AF'ın polifosfoinozitol yıkımım sıimüle ettiğini gös- teren bulgular vardır. Sonuçta oluşan ürünler, ino- zitoltrifosfat (IP₃₎ ve diaçilgliserol (DAG)'dür ve bun- lar ikinci haberci olarak rol oynarlarl,7,9. lntraselüler kalsiyumun mobilizasyonunu ve protein kinaz C'nin aktivasyonunu sağlarlar. Bazı araştırıcılar P AF'm et- kisi için kalsiyum kanallarının açılmasını zorunlu görmekle beraber, PAF'a ait cevapların çoğuna IP3

aracılığı ile hücre.içi kalsiyum depolarından mobilize olan kalsiyumun aracılık ettiği gösterilmiştir9. Tav-

şan trombositlerinde ve insan polirnorfonükleer !ö- kositlerinde P AF'ın tirozin kinazın özel bir tipinin

fosforlanmasını stimüle ettiği ve sitozolden tavşan

trombosit membranma hızla transferini sağladığı

gösterilmiştir 6•7.

P AF reseptörlerinin aktivasyonunu takiben G pro- teinlerinin ceva~a katıldığım gösteren bulgular var-

dır. PAF cevaplarına aracılık eden G proteinlerinin ti- pinin hücreden hücreye değiştiği anlaşılmıştır ı,⁷,

P AF'm etki mekanizması konusunda dikkati çeken bir özellik de bir kez P AF bağlandıktan sonra re- septörlerinin desensitize olmasıdır?.

Reseptör antagonistleri

1. Spesifik olmayan P AF inhibitörleri:

Kalsiyum kanal blokörleri, kalınodulin inhibitörleri, kalsiyum şelatörleri ve lokal anestezikler gibi direkt olarak intraselü!er kalsiyumu etkileyen çeşitli ilaç

grupları PAF'a ait cevapları etkilerler. Buna benzer bir etkileşme de siklik nükleotid düzeylerini de-

ğiştiren. agonistler (prostasiklin, Prostaglandin E2, salbutamol v.s.) ile indirekt olarak sözkonusudur.

P AF'ın etkileri kromoglikat, tirotropin salıverici hor- mon, nalokson,. tiklopidin, atropin ve prometazinin bazı kuaterner türevleri ile de antagonize edilebiiirs.

ll. Spesifik PAF antagonistleri:

1. P AF iskeleti ile benzer yapıdaki antagonistler,

1. Baskısız iskelet yapısına sahip olanlar: Gliseril is- keletinin fonksiyonel gruplarının değiştirilmesiyle

P AF yapısından direkt olarak türetilmiş an- tagonis!lerdir. Bu gruptan CV-3988, oral yoldan aktif potent bir antagonisttir. Sıçanda PAF'a bağlı hi- potansiyonu, trombositopeniyi, hemokonsantrasyo- nu ve endotoksine bağlı şoku inhibe eder. Ro-19 3704, tavşan, insan ve kobay trombositlerinin P AF'a

bağlı agregasyoriumı ve ayrıca kobayda, bron- kokonstriksiyon ve hipotansiyonu inhibe eder. Ro-19 1400, Ro-18 8736, Ro-18 7953, SRI 63-119 da PAF'a ya-

pıca benzeyen diğer antagonistlerdir8.

ii. Baskılı iskelet yapısına sahip olanlar: PAF iskeletinin siklizasyonu ile türetilen antagonistlerdir. Bu bi-

leşiklerin potensi nispeten düşüktür8.

iii. Tetrahidrofuran Türevleri: P AF iskeleti ile ^ilişkili

bazı tetrahidrofuran türevleri de patent antagonist et- kiye sahiplir8.

2. Doğal kaynaklı P AF antagonis!leri:

Çin ve Brezilya bitkilerinden elde edilen lignanlar ve terpenler ile pek çok bakteri veya mantarın oluş­

turduğu gliotoksin benzeri bileşikler bu ·gruba girer8.

3. Sentetik P AF antagonistleri:

P AF iskeletinden yola çıkılarak sentetik olarak ge- liştirilmiş antagonistlerdir8.

Fizyolojik olaylardaki rolü

P AF, üreme, fetüsün gelişmesi, doğum ve böbrek fonksiyonu ile ilgili fizyolojik olaylar için önemli bir sinyal mediyatörüdür. Örneğin, fare embriyoları sa- dece P AF oluşturmaz, ancak P AF embriyonun can-

lılığı ve gebelik potansiyelinden sorumludur, çünkü fertilize yumurtarun uterusa implantasyonu için ge- reklidir. Gerçekten de P AF antagonistleri imp- lantasyonu önlerler. PAF'ın embriyonik gelişmenin

ileri aşamalarında ve gebeliğin sonlandırılmasındaki

önemi de saptanmıştır. Ayrıca, PAF'ın sıçan, kobay ve insanlarda uterus kontraksiyonlarım başlattığı ve

sürdürdüğü de bi!inmektedir.

Diğer yandan hipertansif sıçanlarda plazma ase-

tilhidrolaz aktivitesinin arttığı, P AF düzeylerinin

azaldığı görülmüştür. Böbrek fonksiyonlarını et- kileyen faktörler PAF'm plazma düzeylerini de-

ğiştirebildiğinden, P AF'm kan basıncının fizyolojik kontrolünde rolü olması güçlü bir olasılıktır⁷.

Kardiyovasküler etkileri

P AF, hem trombositlerle ilişkili hem de trom- bositlerden bağımsız çeşitli kardiyovasküler etkilere sahiptir. 1984'te Feuerstein ve arkadaşları, evcil do- muzda in vivo olarak yaptıkları çalışmayla PAF'm koroner vazokonstriksiyona neden olduğunu ve bu etkisinin de siklooksijenaz inhibitörleri tarafından ön-

lendiğini gösterinişlerdirıo. P AF'm izole perfüze

sıçan kalbinde de vazokonstriktör etkili ^olduğu ve kardiyak kontraktiliteyi azalttığı gösterilmiştir. Va- zokonstriksiyona LTC4 ve siklooksijenaz türevi me-

ıabolitlerin oluşumu katkıda bulunur. Kardiyak kontraktilitedeki azalmanın LTC4 aktivitesine ^bağlı

değil siklooksijeenaz ürünlerinin salıverilmesiyle il- gili olduğu anlaşılmıştırll. PAF, vasküler per- meabiliteyi kısmen lokal kan akımına bağlı olarak ar- tırır12. PGE1 ve PGE2 gibi lokal vazodilatörler ciltte P AF'm neden olduğu vasküler permeabilite artışmı

po!ansiyalize ederler. PAF'm neden olduğu vasküler permeabilite artışı nötrofil, trombosit ve mast hücresi aktivasyonundan bağımsızdır. Endotel hücrelerinin P AF reseptörleri taşıması P AF'm endotel hücreleri üzerine direkt kontraktil etkileri olabileceğini gös- lennektedir13. PAF'm neden olduğu vaskiller per- meabilite artışı insanda ve deney hayvanlarında P AF antagonis!leri tarafından antagonize edi- lebilmektedir.

P AF'm izole kobay kalbinde koroner kan ^akımında ve kontraksiyon gücünde doza bağlı bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir14. İzole insan papiller

kasında ise önce pozitif inotropik sonra da negatif inotropik olmak üzere bifazik etki gösterdiği ve ikinci fazda görülen negatif inotropik etkiden sik- looksijenaz ürü~lerinin sorumlu olabileceği öne sü-

rülmüştür15. İnsan sağ atriyum dokusunda ise P AFın koroner akım değişikliklerinden ve me- diyatör salıverilmesinden bağımsız, direkt negatif inotrop etkisi olduğu saptanrruştır¹6. Sıçan izole

Sarıahmetoğlu, Çakıcı

venlriküler miyositlerinde P AFm negatif inotrop et- kisinin direkt reseptör aracılığı ile olduğu gös- t erı rnıştir '! ' ' 17 . Bilinci açık sıçanlarda yapılan ça- lışmalarda P AFm kan basıncım ve total periferik damar direncini azalttığı fakat kalp hızını artırdığı, yüksek dozda ise kalp debisini azalttığı göz- lemniştir. Küçük dozlarda PAF tüm damar ya- taklarında damar direncini azaltır ve kan akımını ar-

tırır, oysa yüksek dozlarda kısmen mezenterik damar direncini arhrarak mezenterik kan akımını azaltmaktadır. Bu etkiler ise çeşitli PAF an- tagonistleriyle selektif olarak antagonize edi- lebilmektedir18.

Bazı patofizyolojik olaylardaki rolü 1. Miyokart iskemisi

Klinik ve deneysel çalışmalar, iskemi ve reperfüzyon

sırasında görülen miyokart nekrozundan trombosit aktivasyonunun sorumlu olabileceğini gös- termektedir. İskemik miyokarddan PAF salıverildiği, deney hayvanlarında ve insanlarda saptanmıştır.

Ayrıca deneysel çalışmalar P AF antagonistlerinin miyokardiyal iskemi sırasında nekroz ve arit- mojenezisi azalttığım gösterıniştir19,ZO.

· Koroner arter oklüzyonunun ilk dakikalarında mi- yokardiyal lizofosfolipitlerin miktarı artmaktadır. Li- zoP AF, P AF prekürsörüdür ve miyokart iskemisinin yaklaşık 20. dakikasında miktarının % 50 kadar art- tığı, nekrotik alanda da P AF bulunduğu gös- terilmiştir. PAF, iskemik hasarın majör komponenti olan serbest radikallerin oluşumunda rol oynayan en önemli hücrelerden olan nötrofiller için, güçlü ke- motaktik bir ajandır. Bu nedenle PAFın, miyokart is- kemisinin patofizyolojisinde önemli bir rolü ola- bileceği ileriye sürülmüştür. TCV-309, BN 52021, CV-3988 ve BN 50739 gibi P AF antagonistleriyle kar- diyak ve vasküler P AF reseptörlerinin blokajı sonucu iskemik miyokardı koruyucu etkiler elde edil-

. t' 21-25

mış ır . Ancak P AF antagonisti olan WEB 2086'mn anesteziye köpeklerde koroner ligasyon so- nucu oluşturulan infarktüslü alan, iskernik hasar ve aritmiler üzerinde her hangi bir yararlı etkisi gö-

rülmemiştir26.

Ari!milerdeki rolü

izole sıçan kalbinde P AF antagonisti ginkgolid B (BN 52021)'nin koroner ligasyon ile oluşturulan oklüzyon aritrnilerine karşı doza bağlı olarak koruyucu etki

oluşturduğu gösterilmiştir27, Diğer bir PAF an- tagonisti WEB 2086'nın ise P AF ile oluşturulan arit- milerin yanı sıra· ovabainin neden olduğu aritmileri de inhibe edebildiği saptanmıştır2⁸. La-

boratuvarımızda yapılan bir çalışmada ise anes- teziye kobaylarda digoksin ile oluşturulan arit- milerin gerek WEB 2086 gerekse BN 50730 ile azaltılabildiği gözlenmiştir29.

P AF antagonistlerinin antiaritrnik etkinliği ço-

ğunlukla hemodinamik etkilerden bağımsız bu-

lunmuştur. lntakt kalpte PAF'm miyokart üzerine di- rekt elektrofizyolojik etkilerinin bulunduğu normal perfüzyon, global miyokart iskemisi ve reperfüzyon

sırasında saptanmış, miyokart iskemisi ve buna bağlı aritmileri şiddetlendirebileceği anlaşılmıştır3°

Sonuç

P AFın miyokart üzerine direkt aritrnojenik etkileri

vardır31. P AF an.ıagonistleri iskemi sırasında oluşan

ventriküler fibrilasyon ve taşikardi süresini ve in-

sidansını doz bağımlı olarak azaltır. Ancak re- perfüzyon sırasında görülen aritmiler üzerine etkili

değildir27, P AF antagonistleri kalp hızı, aort akımı,

koroner kan akımı, sol ventrikül basıncı ve diyastol sonu basıncı gibi kardiyak fonksiyonları artırmaz30, Bu bulgular miyokart iskemisinin gelişimi ve komp-

likasyonları üzerinde P AFın anlamlı bir rolü ola-

bileceğini göstermektedir.

Ka}'.llaklar

1. Prescott, S.M., Zimmerrnan, G.A., Mc lntyre, T.M.

"Platelet-activating Factor",J. Biol. Clıenı., 265, 17381- 17384, 1990.

2. Camussi, G., Aglietta, M., Coda, R., Bussolino, F., Pi- acibello, W., Tetta, C., "Release of Platelet-activating Factor (PAF) and Histamine. il The Cellular Origin of Humarı PAF: Monocytes, Polymophonuclear Ne- utrophils and Basophils", Inımunology, 42, 191-199, 1981.

3. Prescotı, S. M., Zimmermann, G-A, Mc lntyre, T, M.

"Human Endothelial Cells in Culture Produce Pla- telet-activating Factor (1-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3- phosphocoline) when Stimulated with Thrornbin", Proc. Natl, Acad, Sci., 81, 3534-3538, 1984,

4. Meade, C J,, Heuer, H., Kempe, K, "Biochemical Pharmacology of Platelet-activating Factor (and P AF antagonists) in Relation to Clinical and Ex- perimental Trombocytopenia", Biochen1. Phıırmacol.,

41(5), 657-668, 1991,

5. Tomlinson, P. R., Craft, K., Harris, T., Stewart, A. G.,

"Platelet- activating Factor Biosynthesis in Rat Vas- cular Smooth Muscle cells", J, Vasc. Res,, 31, 144-152, 1994,

6. Winkler, JD., Sung, C-M, Hubbard, W.C, Chllton, F.H.," Evidence for Different Mechanisms Involved in the Formation and the Calcium-dependent Release of Arachidonic Acid from Human Neutrophils", Biochem, Pharmacol,, 44, 2055-2066, 1992.

7. Snyder, F. "Platelet-activating Factor and Related Acetylated Lipids as Potent Biologically Active Cel- lular Mediators", Anı. J, Physiol., 259 (Celi PhysioL 28), C697-C708, 1990.

8, Braquet, P., Chabrier, P.K, Mencia-Huerta, j,M,

"The Promise of PAF-aceter Antagonists" ln: Ad- vances in Inflammation Research, Vol 12, (Eds.: Lewis A et, aL), Raven Press, Ltd., New York, pp. 135-157,

1988, ,

9. Shimizu, T., Honda, Z., Nakamura, M., Bito, H., Izumi, T., "Platelet-activating Factor Receptor and Signal Transduction", Biochenı. Pharmacol., 44, 1001- 1008, 1992,

10. Feuerstein, G., Boyd, L. M., Ezra, D., Goldstein, R.E.

"Effect of Platelet-activating Factor on Coronary Cir- culation of Domestic Pig", Am. J, Physiol., 256 (Heart Circ. PhysioL 15), H466-H471, 1984.

lL Piper, P,j,, Stewart, AG, "Coronary Va- soconstriction in the Rat, Isolated Perfused Heart In- duced by Platelet-aLi:ivating Factor is Mediated by leukotriene C_4" Br. J, Plıarmacol,, 88, 595-605, 1986.

12, Piper, P,j,, Stanton, AW.B., Stewart, AG., "Mec- hanisms of Vascular Actions of PAF', Int.

J.

Reac. IX (1), 15-17, 1987.

13, Barnes, P,j,, Chung, KF., Page, CP., "Inflammatory Mediators and Asthma", Pharmaco/, Rev., 40(1), 49- 84, 1988,

14. Benveniste,

J.,

J.

Pharmac., 80, 81-83, 1983,

15. Robertson, D.A., Genovese, A., Levi, R., "Negative Inotropic Effect of Platelet-activating Factor on Human Myocardium : A Pharmacological study"

J, Plıannacol. Exp. Ther,, 243(3), 834-839, 1987.

16. Alloatti, G., Montrucchio, G., Mariana, F., Tetta, C., De Paulis, R, Morea, M., Emanuelli, G, "Effect of Platelet-activating factor (PAF) on Humarı Cardiac Muscle", lnt. Arclı, Al/erg. Appl, Imnıun., 79, 108-112, 1986,

17, Delbridge, LM, Stewart, A.G., Goulter, CM,, Mor- gan, Tü, Harris, P,j,, "Platelet-activating Factor and WEB 2086 Directly Modulate Rat Cardio Myocyte Contractility ", J, Mal, Cell, Cardio/,, 26, 185-193, 1994.

18. Siren, A-L, Feuerstein, G., "Effects of PAF and BN 52021 on Cardiac Function and Regional Blood Flow in Conscious Rats", Anı.

J.

PhysioL 26), H25-H32, 1989,

19. Shinozaki, K., Kawasaki, T., Kambayashi, J., Sakon, M., Shiba, E., Ou, M., Mori, T., " Species Dif- ferences in Platelet Aggregation lnduced by Platelet- activating Factor (PAF)", Meth. Find. Exp. Clin. Phar- macol., 14(9), 663-665, !992,

20, Chakrabarty, S., Fluck, D.S., Flores, NA, Sheridon, D,j,, "Effects of !he PAF Antagonists BN 50726 and BN 50739 on Arrhythmogenesis and Extent of Nec- rosis During Myocardial Ischemia-reperfusion in Rabbits", Br.], Pharmacol., 107, 705-709, 1992.

2L Stahl, GL, Terashita, Z., Leler, A.M., "Role of Pla- telet-activating Factor in Propagation of Cardiac Da- mage During Myocardial Ischemia",

J.

Exp. Ther,, 244(3), 898-904, 1987.

22. Chopra, K, Singh, M., Cupta, 5., Ganguly, N.K "!n- volvement of Oxygen Free Radicals in the Action of BN 52021 ( PAF antagonist) to Limit Myocardial ln- farct Size", Meth Find Exp, Clin. Pharmacol., 15(7), 437-445, 19.93,

23. Cata, S., Tayama,]., Kotlama, I., Koike, A., Abe, T."

Role of PAF in lschemia Reperfusion lnjury of lso- lated Rabbi! Hearts: Protective Effect of a Spesific Platelet-activating Factor Antagonist, TCV 309", Car- diovasc, Res., 27, 1430-1434, 1993.

24. Ranaut, K, Singh, M. "BN-50739: A PAF Antagonist and Limitation of Myocardial Infarct Size", Metlı.

Find. Exp. Clin. Pharmacol., 15(1),9-14, 1993.

25. Sawa, Y., Schaper, J., ^Roth, M., Nagasawa, K., Bal- lagi, G., Bleese, N.,Schaper, W. "Platelet-activating Factor Plays an Important Role in Reperfusion In- jury in Myotardium" J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 108, 953-959, 1994,

26. Leong, LLL, Stephens, C,j,, Sturm, M,j,, Taylor, KR, "Effect of WEB 2086 on Myocardial Infarct Size and Regional Blood How in the Dog", Cardiovasc.

Res., 26, 126-132, 1992.

27, Koltai, M., Tosaki, A, Hosford, D., Braquet, P,,

"Ginkgolide B Protects Isolated Hearts Against Arrhythmias lnduced by lschemia but not Re- perfusion", Eur. J, Phannaco/,, 164, 293-392, 1989.

Sarıahmetoğlu, Çakıcı

28. Mest, H.J., Riedel, A, Rein, T., "WEB 2086 a Novel Spe- sific PAF Antagonist Prevent PAF lnduced Arrhy- thmogenicity", Pharmacol. Res., 22(4), 445-452, 1990.

29. Çakıcı, İ., Mataracı, N., Ersoy, S., Tunçtan, B., Aba- cıoğlu, N., Kanzık, i., "Effects of Platelet-activating Factor Antagonists WEB 2086 and BN 50730 on Di- goxin-induced Arrhythmias", Pharmacol. Toxicol., 76, 343-347, 1995.

30. Braquet, P., Paubert-Barquet, M., Koltai, M., Bo- urgain, R., Bussolino, F., Hosford, D., "Is There a Case for PAF antagonists in the Treatment of Ischemic Sta- tes?", Trends Pharmacol. Sci., 10, 23-30, 1989.

31. Flores, NA., Sheridon, B.J., 'Electrophysiological and Arrhytlunogenic Effucts of Platelet-activating Factor Du- ring Nornıal Perfusion, Myocardial lschemia and Re- perfusion in tlıe Guinea-pig", Br.

J.