• Sonuç bulunamadı

Klinik Radyobiyoloji Kursu

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Klinik Radyobiyoloji Kursu"

Copied!
42
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Radyoprotektörler

Klinik Radyobiyoloji Kursu

19-20 Şubat 2010 Ankara

Dr. Mine Genç

minegenc@gmail.com

(2)

National Cancer Institute

RT öncesi Latent dönem hasar gelişimi

Klinik semptomlar

Profilaksi Hafifletme Tedavi

(3)

Radikallerin azaltılması Hücresel detoksifikasyon

Antioksidanlar: Tümör üzerinde etkileşim?

Klinik çalışmalarda emniyetli bulunmuş.

Sülfidril bileşikleri

Vitamin-E

Karoten

Melatonin

Retinol palmitat

Amifostin

Süperoksit dismutaz

Selenyum

(4)

Sülfidril Bileşikleri

1948 Patt

Sistein fareyi TBI’na karşı korur.

(5)

Sülfidril Bileşikleri

150 mg/kg sisteamin injeksiyonu yapılan hayvanlarda kontrol grubuna göre aynı

mortalite oranının sağlanması 1.8 kez daha yüksek X ışını dozu gerektirmiş.

DMF= Dose of radiation in the presence of the drug Dose of radiation in the absence of the drug

(6)

Sülfidril Bileşikleri

• DRF ~ 2.5-3

• Sistein toksik bulantı-kusma

SH grubu yanına fosfat getirilirse toksite↓

Sülfidril bileşikleri

TOKSİK

(7)

Nagasaki&Hiroshima

The Walter Reed Army Research Institute

>4000 bileşik test edildi

WR-2721

(8)

AMİFOSTİN (WR-2721, ETHYOL)

FDA onayı olan tek radyoprotektör

Cisplatin nefrotoksitesi ve RT`ye bağlı ağız kuruluğu

Tiofosfat

Birçok normal dokuyu radyasyonun etkilerinden korur

Baş boyun kanserlerinin tedavisi sırasında lokal kontrolü azaltmadan ağız kuruluğu oluşmasını ↓

Tümör kontrolüne etkisi yok

Her fraksiyondan 30 dk önce

(9)

AMİFOSTİN

OER’ya yakın doz azaltma faktörü

sağlanabilir. Ancak LET ↑radioprotektör etkinliği↓

Soğuk savaş sırasında sovyet askerleri

tarafından taşınmış. Aya giden astronotlar olası bir solar olaya karşı taşımışlar.

Serbest radikalleri nötralize eder

En iyi radyoprotektörler farede kemik iliği ölümü için 2.5-3 gibi DMF sağlarlar

(10)

AMİFOSTİN

Prodrug

Alkalin fosfataz Normal dokuda

Aktif metabolit

Normal dokulara kolayca penetre olurken tümöral dokuya daha yavaş penetre olur.

(11)

AMİFOSTİN

Amifostin KT ye karşı da koruma sağlar.

Cisplatine bağlı nefrotoksite, ototoksite ve nöropatiye karşı ve siklofosfamide bağlı

hematolojik toksiteye karşı korur.

400 mg/kg, optimal sitoproteksiyon; toksik

25 mg/kg, antimutajenik etki; nontoksik

Antimutajenik etkileri antioksidan özelliği ile açıklanamaz poliamin benzeri etkiyle DNA hasarını stabilize edip tamiri↑

(12)

Amifostin

Tümörü de korur mu???

Selektivite tartışmalı

(13)

Metaanaliz

Diğer dokular için de olumlu etki Akut ve geç ağız kuruluğu

Mukozit (derecesini ve süresini azaltır) Disfaji

Pnomoni Sistit

Yan etkiler sık ancak hafif ve geçici

Tümörü korumuyor amifostin alanlarda daha yüksek tam cevap oranları var.

Sasse ve ark IJROBP, 2006

(14)

Meta-Analysis of Amifostine in Radiotherapy:

Preliminary Analysis of 11 Randomized Clinical Trials Including 1,014 Patients

• Bourhis et al ASTRO 2008

• Amifostinin RT±KT ile birlikte kullanımında

sağkalım ve lokal kontrol üzerine negatif etkisi yok!

(15)

MELATONİN

• Pineal bezden salgılanır

Nöroendokrin fizyoloji

Potent antioksidan

Hidroksil radikalini temizler Toksite↓↓

TBI sonrası sağkalımı ↑

Birçok dokuda radyoprotektör etkisi +

(16)

MELATONİN

(17)
(18)

Süperoksit dismutaz

Hayvan deneylerinde RX öncesi uygulanması birçok organda hasarı↓

Greenberger ve Epperly, 2007

(19)

Genistein

Antioksidan, karsinogenesisi ↓

TBI sonrası S↑, büyüme plağını korur

(20)

Selenyum

• Anti oksidan Glutatyon peroksidazı ↑

• Repopulasyonu stimule eder?

• TBI sonrası sağkalımı↑

• Tükrük bezlerinin korunması (Sagowski 2005)

• Mukozitin önlenmesi DRF:1.3-1.4 (Gehrisch ve Dörr 2007)

• Yeterli klinik data yok!

(21)
(22)

Eksojen Büyüme Faktörleri

Eksojen BF kullanımı

Artmış sekresyonun inhibisyonu (Tirozin kinaz inhibitörleri)

(23)

Eksojen büyüme faktörleri

• G-CSF

• GM-CSF

• KGF

• FGF-2

• PDGF

• İnterleukin

• Anjiogenik GF (FGF-1 ve FGF-2, VEGF)

(24)

Hematopoetik büyüme faktörleri

• Hücrelerin diferansiyasyonunu ↑

• Akut Radyasyon Sendromu sonrası kullanımı hayat kurtarıcı olabilir!

(25)

Keratinosit büyüme faktörü

KGF-1 ( palifermin) fibroblastlar sentezler.

Fare çalışmalarında oral mukoza DMF:1.7-2.3

Dörr 2003

Randomize faz III çalışma

TBI ve yüksek doz KT oral mukozit süresi ve insidansında↓↓ (Spielberg 2004)

Mekanizma?

Prolif stimul/ diferansiyasyon modifikasyonu

Vasküler endotelyal h.ler ve makrofajları da etkiler.

Dörr 2003

(26)

BF uyarısının inhibisyonu

• Radyasyon sonrası erken cevap veren dokularda:

EGF yolu aktivasyonu (EGFR ↑) Tümör nekrosis Faktör-α (TNF-α)

Geç cevap veren dokularda TGF-β stimulasyonu

(27)

Tümör nekrosis faktör-α

• İnflamasyonda önemli rolü var

• RX sonrası normal dokuların cevabını ↑

inhibisyon

?

Fare böbreğinde infliximab ile tedavi nefropatiyi↑

Neider 2007

(28)

Transforming Growth Faktör-β

• İnhibisyonu fibrosisi azaltır

• Puthawala et al 2008 fare çalışması

(29)

Antiinflamatuvar Ajanlar

• Glukokortikoidler

• Ödem ve ağrıyı↓

• Protektör etki ?

NSAIDs

Fare böbreğinde ASA antitrombotik

Latent dönemi belirgin uzatır

Fare mesane kapasitesini arttırır

Diğer

Esansiyel yağ asitleri COX-2 inh.

(30)

Makrofaj Aktivitesinin Modulasyonu

• Radyasyon proktiti modelinde makrojaj aktivitesi

• Tetrachlorodecaoxide makrofaj aktivasyonu yapar

• RT sonrası

Erken dönemde uygunalır ise latent dönem ↑ Daha sonra ciddiyetini ↓

(31)

Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu

Büyüme Faktörleri

Yüzeyel epitel tabakalarının uzaklaştırılması

(cildi yapışkan bantla soymak veya saç teli koparmak)

REPOPULASYON

Epidermis döngüsü hızlanır

!! Reaksiyon erken çıkar

(32)

Erken cevap veren dokuların proliferasyonunun stimulasyonu

• Mukozada fraksiyone RT’ye tolerans ↑

• Repopulasyon daha erken başlar.

• Akselere RT vs KRT başboyun

Mukoza biyopsisinde proliferatif etki

SİMETRİK BÖLÜNME Asimetrik bölünme

(33)

Kronik oksidatif stresin azaltılması

ROS ve nitrojen ürünlerinin devamlı üretimi

GEÇ ETKİLER

PENTOKSİFİLİN VE VİTAMİN E

CİLT FİBROSİSİNDE AZALMA

(34)

ANJİOTENSİN YOLUNU ETKİLEMEK

• Anjiotensin sistemi FİBROSİS

AKCİĞER BÖBREK TGF-β

Anjiotensin inhibitörleri TBI

HEMİTORAKS Nefropati ve pnomoni↓

(35)

Kök hücre tedavisi

• Kemik iliği (hematopoetik ve mezenşimal kök h.) uygulanması

• Mezenkimal kök h.

• Otolog kök h.lerin BF ile mobilizasyonu

Preklinik modellerde test edildi.

Cilt, tükrük bezleri, intestin, oral mukoza

(36)

Kök hücre tedavisi-transplantasyon

• mukozit (Dörr et al)

TEK DOZ RT

transplantasyon

Fraksiyone RT

(37)

Kök Hücre Tedavisi Mezenkimal Kök Hücre

Radyasyona bağlı hasarın iyileşmesini↑

İntestin kript rejenerasyon↑

Fraksiyone RT sırasındaki konfluent mukoziti↓

Semon et al 2006

(38)

Kemik İliği Lök Hücrelerinin Mobilizasyonu

• G-CSF Kİ hücrelerinin ışınlanmış tükrük bezine yerleşmesi

gland ağırlığı↑ tükrük salgısı ↑

asiner hücre sayısı ↑

Lombaert et al 2006

• G-CSF radyasyona bağlı mukozit ↓

Dörr et al

(39)
(40)

• Yeni bir tedavi

• Sıçan modelinde tükrük bezine özgü kök

hücrenin gland içine transplantasyonu uzun dönemde gland fonksiyonu ve morfolojisini korudu.

Lombaert et al 2008

Dokuya özgü kök hücreler

(41)

Kök hücre tedavisi mekanizma

1.Kök hücreler hasarlı bölgeye gidip yerleşir ve parakrin faktörler salgılayarak doku

rejenerasyonunun ↑

2.Dolaşımdaki kök h.leri tarafından salınan parakrin faktörlerin etkisi

3.Dokuya özgü kök hücreler diferansiye olur.

(42)

Referanslar

Benzer Belgeler

Farklılaşma – yaşam boyunca ölmüş veya hasarlı hücrelerin yerini alırlar. 1

 ‘’ Uluslararası Hücre Tedavileri Topluluğu ( ISCT )’’ tarafından mezenkimal kök hücrelerin tanımlanması için 3 önemli özellik belirlenmiştir.. Standart

• Gerekli durumunda dersi takip edenlere materyal

• Mezenkimal Kök Hücre tanımına uyup uymadığı kontrol edilir... MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİN HÜCRE YÜZEY MARKERLARI (BELİRTEÇLERİ)

sağlandıktan sonra MKH’ler üzerine DMEM-LG içerisinde %10 FCS, 1µm deksametazon, 0.5 mM indometazin, 0.5 mM 3- izobutil-1- metilksantin (IBMX) ve 10 µg/ml insülin ile

G-CSF Nörtofil proliferasyonu ve farklılaşması IGF-1 Hücre büyümesi, çoğalması ve apoptosiz M-CSF Monosit farklılaşma çoğalması SDF Progenitör hücre homing. ECM

Yapılan çalışmada lipoaspirasyon sonrası elde edilen dokudan izole edilen hücrelerin in vitro da ektodermal, endodermal ve mezodermal tabakaya ait hücre tiplerine

Keywords: Bone marrow; complication; graft rejection; graft versus host disease; hematopoetic stem cell transplantation; transplantation.. Complications of hematopoetic stem