Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi

(1)

Kanama ve Tromboza E¤ilim

Sempozyum Dizisi No: 36 • Kas›m 2003; s. 199-214

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi

Prof. Dr. Lebriz Yüksel Soycan

Çocuklarda trombofili ve nedenleri ancak 1990 sonras› gündeme gelmifl, tan› ve tedavisi ile ilgili çal›flmalar ise son y›llarda yo¤unluk kazanm›flt›r.

Tromboz oluflumuna e¤ilim anlam›na gelen trombofili, herediter veya edinsel risk faktörleri ile ilgili olabilmektedir. Tromboz terimi Yunanca "thrombos" söz- cü¤ünden kaynaklan›r ve küme, y›¤›n veya yumru anlam›na gelir. T›bbi olarak ise arter veya venlerin p›ht› ile t›kanmas›n› anlatmak için kullan›l›r. Trom- bozlar yerleflimlerine göre yap›sal, etiyolojik ve epidemiyolojik farkl›l›klar gösterirler. Arteriyel trombozlar öncelikle endotel hasar› sonucu geliflir ve trombositlerden zengindir. En önemli etkileri t›kanma sonucu geliflen infarkt- lard›r. Venöz trombozlar ise fibrinden zengindir, geliflimlerinde kan ak›m›nda yavafllama ve p›ht›laflma faktörlerinin afl›r› uyar›lmas› öncelikle sorumludur ve en önemli sonuçlar› tromboembolik olaylard›r.

EP‹DEM‹YOLOJ‹

Çocuklarda tromboz, eriflkine göre çok daha düflük s›kl›kta görülmekle birlikte, tromboza e¤ilim yaratan prematürite, kalp hastal›klar›, kanser gibi hastal›klarda sa¤kal›m›n artmas›, görüntüleme yöntemlerindeki geliflmeler ve klinik flüphe sonucu daha çok inceleme yap›lmas› saptanan tromboz insidan- s›n› artt›rm›flt›r. Almanya'da 1990 y›l›nda yap›lan retrospektif bir çal›flmada insidans 100.000 çocukta yaklafl›k 1.9 bulunmufl, 1995-1996 y›llar›nda yap›lan iki y›ll›k prospektif bir çal›flmada ise yenido¤anlarda s›kl›¤›n 100.000'de 5.1'e ç›kt›¤› gösterilmifltir. Yenido¤an dönemindeki yüksek riskin nedeni olarak ATIII, protein C ve S gibi do¤al antikoagülanlar›n ve plazminojen düzeyinin düflük olmas›n›n yan›s›ra, santral venöz kateter kullan›m› ve asfiksi, sepsis, dehidratasyon gibi edinsel faktörler de gösterilmektedir. Kanada tromboemboli kay›tlar›nda hayat›n ilk ay›nda tromboz riski çocukluk ça¤›n›n di¤er dö- nemlerine göre 40 kat fazla bulunmufltur. Tromboz riski ergenlikte tekrar artar. Ülkeden ülkeye de¤iflmekle birlikte, yenido¤an dönemi ile birlikte ergen-

(2)

likte tromboembolik olaylar›n yaklaﬂ›k %70'inin geliﬂti¤i bildirilmektedir. De-

¤iﬂik ülkelerde yenido¤anlarda kateter kullan›m› s›kl›¤› ve tromboz tan›s›nda kullan›lan yöntemler farkl› olabilmekte ve yaﬂ da¤›l›m›n› etkilemektedir. Bat›

kaynaklar›nda venöz tromboemboli saptanan çocuklarda ortanca yafl 2.3 ay ile 6.5 yafl aras›nda de¤iflmektedir ve yenido¤anlar›n oran› %45'e kadar ç›kmaktad›r. Buna karfl›l›k Türk Pediatrik Hematoloji Derne¤i Hemostaz-Tromboz Alt Komitesinin derledi¤i seride ülkemizde olgular›n %4'ünü yenido¤anlar,

%17'sini ergenler oluﬂturmaktad›r.

ET‹YOPATOGENEZ

Tromboz ile baﬂl›ca fibrin p›ht›s› kastedilmekle birlikte, damarlar›n kan›n hücresel elemanlar›, örne¤in trombositler, lökositler veya eritrositler taraf›n- dan t›kanmas› da tromboz kavram›na dahildir. Vazospazm, damar d›ﬂ› bas›

nedeni ile t›kanma ve kanama gibi durumlar ise de¤erlendirme d›ﬂ› b›rak›l›r.

Etiyolojide rol oynayan çeflitli faktörler, bafll›ca damar duvar›, kan ak›m› ve kan›n içeri¤i ile ilgilidir. Arteriyel trombozlarda damar duvar› ve endotel ile ilgili faktörler ön planda iken, venöz trombozlarda kan ak›m› ve kan›n içeri¤i daha önemlidir. Tromboza e¤ilim yaratan risk faktörleri kal›tsal veya edinsel olabilir. Damar duvar› veya kan ak›m› ile ilgili de¤ifliklikler daha çok kateter uygulamas›, infeksiyon gibi edinsel faktörlerle ilgili iken, herediter risk faktör- leri ço¤unlukla p›ht›laflma sisteminde tromboza e¤ilim yarat›r. Trombozlar›n yaklafl›k %40'›n›n idiopatik oldu¤u eriflkinlerden farkl› olarak, tromboz geliflen çocuklar›n hemen hepsinde altta yatan kal›tsal veya edinsel en az bir risk faktörü bulunur. Birden fazla kal›tsal risk faktörünün birlikte olmas› veya ka- l›tsal protrombotik risk faktörü olan çocuklarda infeksiyon, operasyon, ilaç kullan›m›, kateter gibi bir veya birkaç edinsel risk faktörünün eklenmesi, trombozun ortaya ç›kmas›n› kolaylaflt›r›r. Bu durumlarda trombozlar daha erken yaflta geliflir ve daha a¤›r seyreder.

Yay›nlanan çal›flmalarda de¤iflik yafl gruplar›n›n ve de¤iflik tip ve yerle- flimde trombozlar›n incelenmesi, etiyopatogenezde rol oynayan faktörlerin da¤›l›m› aç›s›ndan çeliflkili sonuçlara yol açmakta ve farkl›l›klar›n aç›klanma- s›n› zorlaflt›rmaktad›r. Örne¤in baz› çal›flmalarda yenido¤an döneminin ve santral venöz kateter kullan›lan hastalar›n de¤erlendirme d›fl› b›rak›lmas›, ba- z›lar›nda ise serebral infarktlar›n (stroke) veya arteriyel trombozlar›n incele- meye kat›lmamas›, genel da¤›l›m, risk faktörleri ve nedenler aç›s›ndan ortak veriler elde edilmesini engellemektedir. Bu nedenle serebral infarktlar ve yenido¤an trombozlar› ayr›ca ele al›nacakt›r. Trombozun saptanmas› amac› ile kullan›lan tan› yöntemleri de farkl› sonuçlar› aç›klayabilir. Lösemi tedavisi veya TPN amac› ile uzun süreli santral venöz kateteri olan çocuklarda klinik bul- gulara dayanarak ancak %1-2 oran›nda tromboemboli saptan›rken, venografi gibi geliflmifl yöntemlerle asemptomatik olgularda %75'e varan oranlarda

(3)

tromboz gösterilmektedir. Kateterli yenido¤anlardaki arteriyel trombozlarda da asemptomatik olgular benzer ﬂekilde fazlad›r.

Etiyolojide genellikle kalp ve damar sistemi ile ilgili edinsel faktörler söz konusu oldu¤u için, arteriyel trombozlar trombofili ile ilgili ço¤u yay›nda de-

¤erlendirme d›fl› b›rak›lmaktad›r. Arteriyel trombozlar daha çok vasküler ha- sara neden olan hastal›klar›n zemininde geliflir (Tablo 1). En s›k nedenlerden biri yenido¤anlarda umbilikal arter kateterizasyonudur. Yo¤un bak›m ünite- lerinde yatan bu hasta yenido¤anlarda ek olarak infeksiyon, flok, dehidratasyon ve polisitemi gibi tromboza e¤ilim yaratan baflka faktörler de bulunur. Ye- nido¤an dönemi d›fl›nda da arteriyel tromboza e¤ilim yaratan risk faktörleri aras›nda bafll›ca damar, kalp ve kan hastal›klar› ile metabolik baz› hastal›klar bulunur. De¤iflik sistemlerle ilgili bu hastal›klar konjenital veya edinsel olabil- mekle birlikte, trombofili etiyolojisinde klasik olarak yer alan herediter protrombotik nedenlerden sadece hiperhomosisteinemi ve hiperlipidemi arteriyel trombozlara da neden olur. Bu nedenle do¤umsal/kal›tsal ve edinsel hastal›k- lar tabloda birarada verilmifltir.

Tablo 1. Çocuklarda arteriyel tromboz nedenleri

A. Vasküler hasar 1. Travma 2. Arteriyel kateterler 3. ‹nfeksiyonlar (Varicella) 4. ﬁok

5. Dissemine intravasküler koagülasyon 6. Hemolitik üremik sendrom 7. Trombotik trombositopenik purpura 8. Sistemik lupus eritematosus 9. Periarteritis nodosa 10. Marfan sendromu B. Hematolojik hastal›klar

1. Orak hücreli anemi 2. Hiperlökositoz (akut lösemi) 3. Kronik miyeloid lösemi 4. Esansiyel trombositemi 5. Hipereozinofilik sendrom C. Kardiak hastal›klar

1. Prostetik kalp kapaklar›

2. Kawasaki hastal›¤›

3. Atrial fibrillasyon 4. Konjenital kalp anomalileri 5. Kardiak kateterizasyon D. Metabolik hastal›klar

1. Lipoprotein (a) art›ﬂ›

2. Hiperhomosisteinemi 3. Hiperkolesterolemi 4. Diabetes mellitus 5. Nefrotik sendrom

(4)

Venöz tromboz etiyolojisinde yer alan risk faktörleri aras›nda ise kal›tsal protrombotik faktörler önemli yer tutmakta, ancak bunlar›n s›kl›¤› de¤iflik serilerde çok farkl› olabilmektedir (Tablo 2). Venöz trombozlarda, incelenen yafl grubu, etnik özellikler ve t›bbi uygulama e¤ilimleri gibi çeflitli faktörlere ba¤- l› olarak etiyolojide farkl› faktörler ön plana ç›kmaktad›r. Örne¤in Kanada'da yap›lan bir çal›flmada yenido¤anlar olgular›n %45'ini oluflturmakta ve santral venöz kateter kullan›m› yenido¤anlarda %83, daha büyük çocuklarda %77 oran›nda bulunmaktad›r. Bu serideki hastalarda herediter bir protrombotik risk faktörü sadece %13 oran›nda saptanm›flt›r ve yaflla, aile öyküsü veya yenido¤anlarda tromboz geliflimi ile iliflkili bulunmam›flt›r. Yazarlar, venöz tromboemboli gelifliminde en önemli risk faktörünün santral venöz kateter kullan›m› oldu¤u sonucuna varm›fl ve hatta herediter risk faktörlerinin taran- mas›n›n gereksizli¤ine iflaret etmifllerdir. Buna karfl›l›k ayn› seride daha büyük çocuklarda geliflen spontan tromboembolik olaylarda heretider risk faktörleri

%60 ile, altta yatan bir hastal›¤› olanlardaki %10 oran›ndan anlaml› olarak yüksek saptanm›ﬂt›r. Tüm grupta santral venöz kateter kullan›m› d›ﬂ›nda, ay-

Tablo 2. Çocuklarda venöz tromboz nedenleri

A. Edinsel 1. Travma 2. Venöz kateterler 3. ‹nfeksiyonlar 4. A¤›r dehidratasyon 5. ﬁok

6. ‹mmobilizasyon 7. L-asparaginaz tedavisi 8. Akut lösemiler 9. Oral kontraseptifler 10. Gebelik

11. Siyanotik kalp hastal›klar›

12. Diyabetik anne çocu¤u 13. Antifosfolipid antikorlar›

B. Do¤umsal/kal›tsal 1. Faktör V Leiden 2. Protrombin 20210A 3. Protein C eksikli¤i 4. Protein S eksikli¤i 5. Antitrombin III eksikli¤i 6. Faktör VIII art›ﬂ›

7. Faktör IX, XI art›ﬂ›

8. Faktör XII eksikli¤i 9. Hiperhomosisteinemi 10. Lipoprotein (a) art›ﬂ›

11. Plazminojen eksikli¤i 12. Disfibrinojenemi 13. Heparin kofaktör II eksikli¤i

(5)

r›ca %91 oran›nda altta yatan bir hastal›k bulunmakta, bunlar s›ras› ile konjenital kalp hastal›klar›, prematürite, infeksiyon ve di¤er nedenlerden oluﬂmak- tad›r.

De¤iflik çocuk venöz tromboemboli serilerinde santral venöz kateter kulla- n›m› oran› %0 ile %77 aras›nda, spontan tromboembolik olay geliflimi ise %2 ile %68 aras›nda bulunmaktad›r. Son befl y›lda yay›nlanan sekiz çocuk venöz tromboemboli serisinden dördünde herediter risk faktörleri %12 ile %19 ara- s›nda, di¤er dördünde ise %42 ile %79 aras›nda bulunmufltur. Hollanda ve Ar- jantin'den de Kanada'ya benzer düflük herediter protrombotik faktör oranlar›

bildirilmekte iken, Almanya'da s›kl›k %78.6'ya ç›kmaktad›r. Yüksek oranlar, ortanca yaﬂ› büyük serilerde daha fazlad›r. Etnik farkl›l›klar da bu sonuçlar›

etkileyebilir. Faktör V Leiden Afrika ve do¤u Asya kökenlilerde hiç bulun- mazken, s›kl›¤› Akdeniz bölgesinde %15'e kadar ç›kmaktad›r.

Daha önce sözü edilen Türkiye pediatrik tromboz serisinde arteriyel ve ve- nöz trombozlar birlikte de¤erlendirilmifltir. Baflta %30 ile infeksiyonlar olmak üzere bu olgular›n %86's›nda edinsel risk faktörleri, %45'inde ise kal›tsal risk faktörleri bulunmaktad›r. Kal›tsal risk faktörleri aras›nda %21.4 oran›nda heterozigot ve %5.6 oran›nda homozigot olmak üzere, en s›k faktör V Leiden saptanm›flt›r. Bunu %6.6 ile protrombin mutasyonu izlemifltir. Hacettepe Üni- versitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dal›'ndan yay›nlanan kateter ile iliflkili olma- yan tromboz olgular›nda da benzer flekilde faktör V Leiden ve protrombin mutasyonu birlikte %32.5 oran›nda, infeksiyon varl›¤› ise %68 oran›nda saptanm›flt›r. Hastalar›n %98'inde en az bir risk faktörü oldu¤u bildirilmifltir.

Edinsel Risk Faktörleri

Kateterler: Edinsel risk faktörleri içinde kateterlerin önemi yukar›da vur- gulanm›flt›r. Kateterlerin çocukluk ça¤›nda tromboembolik olaylar›n ortalama 1/3-1/4'ünden sorumlu oldu¤u söylenebilir. Yabanc› bir yüzey oluflturan kateterler endoteli zedeler, kan ak›m›n› bozar, infeksiyon riski tafl›r ve içinden verilen s›v›lar›n içeri¤i nedeni ile de tromboz riskini artt›r›r.

Kalp Hastal›klar›: Konjenital kalp hastal›¤› olan çocuklarda venöz trom- boemboli, pulmoner emboli ve serebral emboliler görülebilir. Kalp hastal›¤›

olan çocuklarda kardiak kateterizasyon, mekanik prostetik kalp kapakç›klar›, ak›m kusurlar›, polisitemi ve dilate kardiyomiyopati tromboz riskini artt›r›r.

Profilaksi uygulanmazsa, özellikle kateterizasyon sonras› ve prostetik kalp ka- pakç›¤› olanlarda risk yüksektir.

Böbrek Hastal›klar›: Nefrotik sendromda protein kayb› antitrombin düze- yinde azalmaya, p›ht›laflma faktörleri ve lipoprotein yap›m›nda art›fla neden olur. Düflük onkotik bas›nç ve damar içi volüm kan ak›m›n› bozar. Rekürran nefrotik sendromda pulmoner emboli s›kt›r. Hemolitik-üremik sendromda en-

(6)

dotel hasar› ile birlikte mikrotrombozlar ve hemoliz geliflir. Hemodiyaliz s›ra- s›nda etkin profilaksi yap›lmazsa, yerlefltirilen kateterlerde üçte bir oran›nda tromboz geliflmektedir.

Vaskülit: Kawasaki hastal›¤›nda koroner arterlerde anevrizma veya trom- boz hastalar›n %15-30'unda geliﬂir, 6 aydan küçük bebekler daha risklidir.

SLE'li hastalarda görülebilen antifosfolipid antikor sendromunda özellikle ergenlikte tromboz riski artar. Antifosfolipid antikoru idiopatik serebral iskemi- li çocuklar›n üçte ikisinde gösterilmifl olmakla beraber, neden de¤il, efllik eden bir bulgu olabilece¤i düflünülmektedir. Trombozlar arteriyel veya venöz olabilir. SLE ve Behçet hastal›¤›nda doku faktörü yolu inhibitöründe azalma saptanm›flt›r. ‹nflammatuar barsak hastal›klar›nda da tromboz riski yüksektir.

Malignite: Lösemilerin erken döneminde hiperlökositoz yan›s›ra hemosta- tik sistemdeki de¤ifliklikler tromboza e¤ilim yaratabilir. Tedavi edilmemifl ALL'li hastalarda baz› p›ht›laflma proteinleri, trombin üretimi, fibrinolitik aktivite ve FDP ile D-dimer miktar› artar. Tedavinin ilk aylar›nda steroid ile L- asparaginaz›n birlikte kullan›m›n›n pro ve antikoagülan faktörler aras›ndaki dengeyi bozmas› sonucu tromboz riski artar. Kal›tsal protrombotik risk faktö- rü olanlarda tromboz daha fazla görüldü¤ü için, santral venöz kateter tak›l- madan önce bunlar›n ekarte edilmesi önerilmektedir.

Cerrahi ve Travma: Kal›tsal protrombotik risk faktörü bulunsa bile küçük çocuklarda cerrahi giriflimler riski çok fazla artt›rmaz. Kal›tsal risk faktörü olan ergenlerde operasyonlar, özellikle de appendektomi tromboz geliflimini artt›rmaktad›r. Yine ergenlikte yap›lan osteotomilerde tromboz riski artmak- tad›r. Kafa travmalar›ndan sonra intrakraniyal trombozlar saptanm›flt›r.

Oral Kontraseptifler ve Gebelik: Östrojen içeren oral kontraseptifler trom- boz riskini 4 kat artt›rmakta, faktör V Leiden ve protrombin mutasyonu olanlarda ise risk s›ras› ile 35 ve 16 kat›na ç›kmaktad›r. Gebelikte, yüksek vWF, V ve VIII. faktörler ve fibrinojen, azalm›ﬂ protein C ve fibrinolitik aktivite ile ve- nöz staz sonucu tromboz riski 5 kat artar.

‹nfeksiyon: Suçiçe¤i geçiren çocuklarda görülen trombozlardan antiprote- in S antikorlar› sorumlu tutulmaktad›r. D‹K ve purpura fulminansa kadar gi- debilen bu durumda lupus antikoagülan› da saptanm›ﬂt›r.

Kal›tsal Risk Faktörleri

Kal›tsal risk faktörleri özellikle altta yatan bir hastal›¤› veya risk faktörü ol- mayan, ailede 40 yafl›ndan önce veya gebelikte venöz tromboz, miyokard in- farktüsü veya beyin infarkt› öyküsü olan, rekürran tromboemboli geçiren, hepatik, mezenterik, serebral sinus gibi atipik lokalizasyonlarda tromboz saptanan, oral antikoagülan kullan›m› sonras› cilt nekrozu geliflen veya purpura fulminans tan›s› alan çocuklarda önem tafl›r. Prenatal öyküde tekrarlayan dü- flükler veya intrauterin geliflme gerili¤i, HELLP sendromu, venöz tromboz,

(7)

preeklempsi ve maternal diyabet ile çocukta anal atrezi ve porensefali varl›¤›

da artm›fl riski düflündürmelidir. Bunlara ra¤men, tek bafl›na bir heterozigot protrombotik risk faktörü çocukluk ça¤›nda nadiren tromboza neden olmakta ve tromboz geliflimi 20 yafl›ndan önce %10'un alt›nda kalmaktad›r. Edinsel risk faktörlerinin eklenmesi, bu hastalarda ergenlikte veya nadiren daha erken tromboz geliflimine neden olabilmektedir. Baz› ailelerde saptanan yüksek genetik tromboz riski, yani trombofili, birden fazla protrombotik faktörün birlikte varl›¤›na ba¤l›d›r. Rekürran tromboemboli riski de, protrombotik risk fak- törü say›s› ile artar. Bir kal›tsal risk faktörü olanlarda bu risk 4.6 kat iken, birden fazla risk faktörü olanlarda 24 kat olarak bildirilmifltir.

Faktör V Leiden: Beyaz ›rkta, özellikle de Akdeniz bölgesinde en s›k sap- tanan kal›tsal risk faktörü faktör V Leiden'dir. ‹lk olarak 1993'te tan›mlanm›ﬂ olan bu mutasyon, plazmada aktif protein C'ye direnç oluﬂturmaktad›r. Hete- rozigotlarda tromboz riski 5-10 kat, homozigotlarda ise 80 kat artar. Fonksiyo- nel testlerde aktif protein C direnci olan hastalar›n %5'inde bu mutasyon gös- terilememektedir.

Protrombin 20210A: S›kl›k olarak ikinci s›rada yer alan protrombin genin- deki bu mutasyon anormal derecede yüksek protrombin düzeylerine neden olur ve trombin üretimini artt›rarak tromboza e¤ilim yaratt›¤› düﬂünülmekte- dir. Akdeniz toplumlar›nda s›kl›¤›n›n %4-5 oldu¤u, tromboz riskini 2.8 kat art- t›rd›¤› tahmin edilmektedir. Oral antikoagülan kullan›m›nda aktiviteleri aza- l›r.

Protein C Eksikli¤i: Protein C K-vitamiminine ba¤›ml› bir do¤al p›ht›lafl- ma inhibitörü olup, faktör Va ve VIIIa'y› inaktive eder. Protein C eksikli¤i oto- zomal dominant geçifl gösterir ve kantitatif veya fonksiyonel eksikli¤i olabilmektedir. Heterozigot eksikli¤inin toplumlarda genelde s›kl›¤› %0.2 civar›n- dad›r. Homozigot veya bileflik heterozigot eksikli¤i yenido¤an döneminde purpura fulminans ile seyredebilir

Protein S Eksikli¤i: Protein S de K-vitamimine ba¤›ml›d›r ve protein C'nin kofaktörüdür. Kanda serbest bulunan k›sm› aktif, ba¤l› olan k›sm› inaktiftir.

Kantitatif ve fonksiyonel eksikliklerinin yan›s›ra, serbest k›sm›n›n eksikli¤i de söz konusudur. Protein C'ye benzer ﬂekilde homozigot veya bileﬂik heterozigot eksikli¤i yenido¤an döneminde purpura fulminans ile seyredebilir

Antitrombin III (ATIII) Eksikli¤i: ATIII baﬂta trombin olmak üzere aktif serin proteazlar›n inhibitörüdür. Heparin etkisini en az 1000 kat artt›r›r. Eksik- li¤inin tromboz riski ile iliﬂkisi en eski, 1965'te yay›nlanan antitrombotiktir. Bi- rinci tip eksikli¤inde kantitatif ve fonksiyonel eksiklik birlikte, ikinci tipinde sadece fonksiyonel eksiklik bulunur.

Faktör VIII, IX ve XI Art›fl›: Faktör VIII düzeyinde art›fl son y›llarda trom- bozlu hastalarda %25'e varan oranlarda ve ailelerinde saptanmakta, ancak tromboz ile iliflkisi ve nedeni henüz tam olarak bilinmemektedir.

(8)

Di¤er: Baz› disfibrinojenemilerde kanama yerine tromboz e¤ilimi olur. Ay- r›ca plazminojen eksikli¤i gibi fibrinoliz ile ilgili çeﬂitli anomalilerde de tromboz riski artabilir.

Çift Mekanizmal› Faktörler

Hiperhomosisteinemi: Klasik homosistinüri sistation beta-sentetaz enzim eksikli¤i sonucu ortaya ç›kar, arteriyel tromboz ve serebral infarkt nedenidir.

Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni polimorfizmi beyaz ›rkta %5- 15 oran›nda homozigot olarak bulunmakta ve homosisteinin metionine dönü- flümünü azaltarak homosistein art›fl›na neden olmaktad›r. Genetik yol d›fl›n- da, homosistein düzeyi folat, B12 vitamini ve B6 vitamini düzeylerinden de et- kilenmektedir.

Lipoprotein a art›fl›: Yüksek lipoprotein a düzeyleri (>30mg/dL olarak ka- bul edilmekted), fibrin veya hücre yüzeylerine ba¤lanmada plazminojen ile yar›flarak fibrinolizi engeller. Asparaginaz ve inflammasyon da düzeyini etkilemektedir. Baz› serilerde venöz tromboembolilerin yar›s›nda artm›fl bulunmaktad›r.

Orak hücreli anemi: Oraklaflma d›fl›nda trombin üretimi ve trombosit akti- vasyonunun da orak hücreli anemideki damar t›kan›kl›klar›na katk›s› oldu¤u gösteren deliller vard›r. Faktör VIII ve vWF artmakta, protein C ve serbest protein S azalmaktad›r. Bu çocuklar›n %10'unda beyin infarkt› geliflir, ancak tedavide antikoagülanlar de¤il kan transfüzyonu ve de¤iflimi kullan›l›r.

KL‹N‹K BULGULAR Arteriyel Tromboemboliler

• Solukluk, so¤ukluk, nab›z kayb›, a¤r› (ekstremite arterleri)

• Hematüri (renal arter)

• Dispne, gö¤üs a¤r›s›, pnömoni (pulmoner arter)

• Hemiparezi (internal serebral arter)

• Beyin sap› semptomlar›, paralizi (baziler arter) Venöz Tromboemboliler

• A¤r›, ödem, ﬂiﬂlik, morarma, venöz dolgunluk (ekstremite venleri)

• Vücut alt yar›s›nda bu bulgular (inferior vena kava)

• Hepatomegali, asit (hepatik ven)

• Kar›n a¤r›s›, ileus, portal hipertansiyon bulgular›

(splenik, portal, mezenterik, venler)

• Konvülsiyonlar, hemiparezi, baﬂ a¤r›s›, koma (serebral venöz sinuslar)

(9)

SEREBRAL ‹NFARKT (STROKE=‹NME)

Serebral infarkt arteriyel veya venöz sinüs trombozlar› sonucu geliﬂebilir.

Çocuklarda insidans 100.000'de 0.67 ile oldukça düﬂük olmakla beraber, mor- bidite ve mortalitesi yüksektir. Arteriyel trombozlar›n yar›s› ve venöz trombozlar›n en az %30'u yenido¤an ve süt çocuklar›nda görülür. En önemli neden yenido¤anlarda en önemli neden asfiksi ve dehidratasyon gibi perinatal fak- törler, küçük çocuklarda otit ve mastoidit gibi baﬂ-boyun infeksiyonlar›d›r.

Venöz sinüs trombozlar›n›n yaklaﬂ›k üçte birinden bir kal›tsal protrombotik faktör sorumludur. Arteriyel trombozlarda ise en önemli neden kalp hastal›-

¤›na ba¤l› embolilerdir. Tetikleyen olay kateterizasyon, operasyon, polisitemi veya anemi olabilir.

YEN‹DO⁄ANDA TROMBOZ

Yenido¤anlarda arteriyel trombozlar en s›k olarak umbilikal arter kateter- lerine ba¤l› olarak geliﬂir. Arteriyel kateter ile iliﬂkili tromboz ço¤u hastada aortada, ve s›kl›kla ek olarak renal ve iliak arterlerde t›kanmaya neden olur.

Kateter yerlefltirilen herhangi bir arterde, örne¤in femoral, radial veya pulmoner arterlerde de tromboz oluflabilir. Semptomlar t›kanan bölgede so¤ukluk, solukluk, zay›f nab›z, kapiller dolma süresinin uzamas›, hipertansiyon, kalp yetersizli¤i, periferik kangren ve intestinal dolafl›m bozuklu¤u bulgular›d›r.

Renal arter trombozu kal›c› olarak böbrek fonksiyonlar›n›n kayb›na, renal hi- pertansiyona, hatta ölüme neden olabilir. Yenido¤anlarda aort trombozlar›n›n sonucu tam düzelme, kal›c› sekeller veya ölüm olabilir. Arteriyel kateterlerle ilgili birçok tromboz ise asemptomatik kal›r ve rastlant›sal olarak tan› al›r. Ar- teriyel trombozlar›n gösterilmesinde aortografi ile deneyim daha fazla ise de, yenido¤anlarda Doppler ultrasonografi daha s›k kullan›l›r. Kateter bulunmayan arterlerde spontan tromboz geliﬂimi nadir olmakla birlikte, hasta yenido-

¤anlarda görülebilir. Kateteri bulunmayan bir yenido¤anda sistemik hipertansiyon renal arter trombozunun belirtisi olabilir. Pulmonar arterlerdeki tromboemboliler klinik olarak RDS ile kar›ﬂt›¤› için, ventilasyon-perfüzyon sintig- rafisi yap›lmad›kça tan› almayabilir.

Yenido¤anlarda venöz trombozlar en s›k olarak vasküler kateterler, santral venöz veya umbilikal venöz kateterler ile ilgili olarak geliflir. Tromboz bu durumlarda genellikle sa¤ atriumda bulunur. Ekokardiyografi bu nedenle ta- n› ve takipte çok yararl›d›r. Ek olarak solunum semptomlar› ve trombositopeni görülebilir. Venöz trombozlar ayr›ca inferior ve superior vena kava, portal ven ve renal venlerde olabilir. T›kal› venin gerisinde, bafl, boyun, gö¤üs veya ekstremitede ödem geliflir. Spontan venöz trombozlar ise en çok renal vende görülür. Umbilikal venöz kateter yan›s›ra sepsis, asfiksi, maternal diyabet, polisitemi ve dehidratasyon risk faktörleridir. Hematüri, trombositopeni, hipertansiyon, ve kitle palpe edilmesi renal ven trombozunu düflündürür. Doppler ultrasonografi tan› ve takip için yararl›d›r. Serebral venöz trombozlar yenido-

(10)

¤anlarda daha çok internal serebral venlerde görülür. Fontanel kabar›kl›¤›, konvülsiyonlar, irritabilite, dalg›nl›k ve pareziler görülebilir. Tan› için MR ve MR venografi önerilir.

Yenido¤anda purpura fulminans ATIII, protein C, protein S eksiklikleri ve faktör V Leiden mutasyonunun çift heterozigot veya homozigot varl›¤›n› dü- ﬂündürür. Kapiller trombozlar ve interstisyel kanamalar› ekimozlar ve gang- rene giden nekrozlar izler.

GÖRÜNTÜLEME

Tromboembolik olaylardan flüphelenildi¤i durumlarda öncelikle görüntü- leme yöntemlerine baflvurulur. Özellikle küçük çocuklarda üst venöz sistemdeki trombozlar›n gösterilmesinde alt›n standart oldu¤u düflünülen venogra- finin birçok olguyu atlad›¤›, birlikte mutlaka Doppler ultrasonografinin de kullan›lmas› gerekti¤i saptanm›flt›r. Anjiyografi, venografi, Doppler ultrasonografi, CT, CT venografi, MR, MR anjiyografi veya venografi trombozlar›

göstermede kullan›labilecek yöntemlerdir. Serebral venöz trombozlarda MR venografi en baﬂar›l› görüntüleme yöntemidir.

LABORATUAR

Tromboz düflünülen bir hastada öncelikle öyküye önem vermek ve o yaflta tromboz etiyolojisinde s›k görülen edinsel risk faktörlerini öncelikle araflt›r- mak gerekir. Öncelikle kan say›m›, periferik yayma, PT, aPTT, TT ve D-dimer ölçümü yap›lmal›d›r. Kal›tsal protrombotik risk faktörlerinin hangi hastalarda araflt›r›lmas› gereklili¤i henüz tart›flma konusudur. Yenido¤anda kateter gibi bir risk faktörü varl›¤›nda bunun gerekmedi¤i savunulmaktad›r. Ancak, ülke- mizde kateter uygulamalar›n›n düflük oranda, buna karfl›l›k aile içi evliliklerin s›k oldu¤u göz önüne al›narak, kal›tsal risk faktörünü düflündüren özellikleri olan hastalarda ve spontan trombozlarda protrombotik risk faktörlerinin ta- ranmas› önerilir. Bunlar aras›nda purpura fulminans veya büyük damar trombozu olan yenido¤anlar ile spontan veya rekürrün tromboz geliflen hastalar baflta gelir. Bu taramada öncelikle en s›k görülen faktör V Leiden ve protrombin mutasyonlar› ile protein C, S ve ATIII, faktör VIII ve homosistein ile lipoprotein a düzeyi yer almal›d›r. Antifosfolipid antikorlar› ve orak hücreli anemi aç›s›ndan hemoglobin elektroforezi özellikle arteriyel trombozlarda incelen- melidir. Tetkikler için kan örne¤i, plazma veya bir antikoagülan vermeden al›nmal›, tromboz gelifliminin birinci haftas›nda örnek al›nan testler güvenilir kabul edilmemeli, de¤erler yafla göre normaller ile karfl›laflt›r›lmal›d›r. PCR ile yap›lan DNA bazl› tetkikler tromboz veya tedaviden etkilenmez, ancak protein C ve S gibi faktörler tromboz sonucu da düflük ç›kabilir. Bu nedenle düflük bulunan de¤erler en az 3 ay sonra ve ATIII için heparin kesilerek ve protein C ve S için antikogülan kesilerek tekrarlanmal›d›r. fiüpheli faktörler için aile ta- ramas› yapmak ta yard›mc› bir yöntemdir.

(11)

ANT‹TROMBOT‹K TEDAV‹

Yenido¤an ve çocuklarda antikoagülan tedavi uzun süre eriflkindeki uygulama ve deneyimlere göre yönlendirilmifl, bu konu ile ilgili çal›flmalar ancak son y›llarda h›z kazanm›flt›r. Yeterli olgu say›s›n› sa¤lamadaki güçlükler nedeni ile profilaksi ve tedavi ile ilgili baz› çal›flmalar ancak Amerika, Avustralya ve Avrupa ülkelerinden birçok merkezin kat›l›m› ile yürütülebilmifltir. Antit- rombotik tedavinin ilkeleri edinsel risk faktörü olan hastalarda k›sa veya uzun süreli profilaksi, tromboz saptanan olgularda tedavi ve nüksü önlemek için k›- sa süreli profilaksi (sekonder tedavi) ile protrombotik risk faktörleri fazla olanlarda uzun süreli profilaksi bafll›klar› alt›nda toplanabilir.

TROMBOZ ÖNCES‹ PROF‹LAKS‹

En önemli ve etkili profilaksi risk faktörlerini tan›mak ve s›n›rlamakt›r.

Bunlar aras›nda kateter kullan›m endikasyonlar›n› s›n›rl› tutmak, ciddi polisi- temili siyanotik kalp hastalar›nda erken operasyon ve demir eksikli¤i tedavisi, hiperlökositozlu lösemilerde kan de¤iflimi ve blast say›s›n›n yavafl düflürül- mesi, operasyonlardan sonra erken mobilizasyon say›labilir. Oral kontraseptif kullan›m› özellikle sigara içenlerde ve kal›tsal risk faktörü flüphesi olanlarda engellenmelidir.

Arteriyel kateter uygulamalar› s›ras›nda, hemodiyaliz uygulanan hastalarda ve ergenlerin osteotomilerinde heparin ile k›sa süreli profilaksi yap›l›r. Kar- diak kateterizasyonu s›ras›nda 100-150 Ünite/kg bolus dozu ile profilaksi ya- p›l›r. Uzun süren ifllemlerde, PTT kontrolu ile doz tekrarlanabilir. Kateterlerin heparin ile y›kanmas› sistemik heparinizasyon ve kanama riski nedeni ile ancak çok dikkatle ve düflük konsantrasyon ile (3-10 U/mL) yap›lmal›d›r. Meka- nik prostetik kalp kapakç›klar› olan çocuklardaki çal›flmalar, oral antikoagü- lan kullan›m› lehinedir. INR de¤erinin 2.5 ile 3.5 aras›nda tutulmas› yeterli bulunmufltur. Aort veya pulmoner arter yerleflimlerinde aspirin bir alternatif olarak önerilmektedir. Blalock-Taussig flant› s›ras›nda tedavi dozunda heparin, ard›ndan düflük doz (1-10 mg/kg/gün) aspirin s›kl›kla kullan›lmaktad›r. Fon- tan operasyonlar› sonras›nda halen sürmekte olan bir araflt›rmada 5mg/kg aspirin, heparin ve ard›dan kumadin (hedef INR 2-3) ile karfl›laflt›r›lmaktad›r. Bi- yolojik prostetik kapaklar, damar içi stentler ve atrial fibrillasyon gibi durumlarda deneyim s›n›rl› oldu¤u için eriflkine benzer tedavi, s›kl›kla aspirin uygulanmas› söz konusudur.

Önemli bir risk faktörü olan santral venöz kateter kullan›m› s›ras›nda tromboz geliflimini engellemek için bir düflük molekül a¤›rl›kl› heparin olan reviparin ile yap›lan çok merkezli PROTEKT çal›flmas›nda düflük doz DMAH ile profilaksi güvenilir bulunmufl, ancak yarar› gösterilememifltir. Bu nedenle, santral venöz kateteri olan çocuklarda, uzun süreli TPN d›fl›nda primer profilaksi önerilmemektedir. Kal›tsal bir veya birkaç trombofilik bozuklu¤u oldu-

(12)

¤u bilinen çocuklarda örne¤in immobilizasyon, cerrahi, travma gibi yüksek riskli durumlarda, k›sa süreli düﬂük doz primer profilaksi düﬂünülebilir.

TROMBOZ TEDAV‹S‹

Akut tromboz tedavisinde altta yatan hastal›k ve e¤ilim yaratan risk fak- törlerine göre, hiperviskozite ve hiperlökositozun düzeltilmesi, bu amaçlarla kan de¤iflimi yap›lmas›, veya trombosit, taze donmufl plazma, kriyopresipitat, protein C veya ATIII konsantreleri verilmesi gerekebilir. Bunun d›fl›nda bafll›- ca heparin tedavisi, oral antikoagülan tedavi ve trombolitik tedavi yap›l›r.

STANDART HEPAR‹N

Akut trombozda çocuklarda kullan›m› en al›ﬂ›lagelmiﬂ olan standart hepa- rindir. Trombozun büyümesini engellemesi ve tekrar›n› önlemesi amaçlan›r.

Antitrombini aktive ederek etki edir. Akut trombozlarda 5-10 gün, a¤›r olgularda 15 gün süre ile kullan›l›r. Oral antikoagülan ile tedaviye en az 3 ay devam etmek gerekti¤inden ve cilt nekrozlar›n› engellemek amac› ile, ilk bir-iki günden sonra kumadin heparinin yan›na eklenir. ‹ntravenöz kullan›m, kanama riski ve bu nedenle yak›n takip gere¤i uygulama zorlu¤u yarat›r. Yar› öm- rü çok k›sa, 60-90 dakika oldu¤u için, kanama durumunda tedavinin kesilme- si genellikle yeterlidir. Ciddi kanama veya acil giriﬂim durumlar›nda, al›nan heparin dozuna göre miktar› ayarlanan protamin sülfat ile etkisi ortadan kal- d›r›l›r (Tablo 3). Protami sülfat›n maksimum dozu 50 mg, maksimum konsant- rasyonu 10 mg/ml, maksimum infüzyon h›z› 5 mg/dakikad›r.

Çocuklarda heparin klirensi yafl küçüldükçe artar. Yükleme dozu 75 (100) Ünite/kg i.v. 10 dakikada verilir, ve süt çocu¤unda 28 ünite/kg/saat, 1 yafl›n üzerinde 20 ünite/kg/saat infüzyonla tedaviye devam edilir. Dört saat sonra aPTT ölçülerek %10'luk de¤iflikliklerle doz ayarlamas› yap›l›r. Hedeflenen aPTT 60-85 saniye, buna ulaflana kadar aPTT ölçüm aral›¤› 4 saattir. APTT 50 saniyenin alt›nda ç›karsa 50 ünite/kg'l›k bir yükleme dozu tekrarlan›r, 95 saniyenin üzerinde ç›karsa 30 dakika, 120 saniyenin üzerinde ç›karsa 60 dakika infüzyona ara verilir ve %15 doz azalt›larak devam edilir. ‹deal heparinizas- yonda anti-faktör Xa aktivitesinin 0.3-0.7 ünite/ml oldu¤u kabul edilir. Hepa-

Tablo 3. Protamin nötralizasyon dozlar›

Son heparin dozundan sonra geçen süre Protamin sülfat dozu/heparin dozu

<30 dakika 1mg/100ü

30-60 dakika 0,5-0,75mg/100ü

60-120 dakika 0,375-0,5 mg/100ü

>120 dakika 0,25-0,375 mg/100ü

(13)

rine ba¤l› trombositopeni, eriﬂkine göre çok daha az görülür. Buna ra¤men heparin tedavisi süresince günlük kan say›m› ve aPTT takibi gerekir. Uzun süre- li kullan›mda osteoporoza neden olabilir.

DÜﬁÜK MOLEKÜL A⁄IRLIKLI HEPAR‹NLER (DMAH)

Düflük molekül a¤›rl›kl› heparinler, subkutan uygulama olana¤›, yak›n moniterizasyon gerektirmemesi, diyet ve kullan›lan di¤er ilaçlarla etkileflimi olmamas›, daha düflük trombositopeni ve osteoporoz riski nedeni ile standart heparin ile bafllay›p oral antikoagülan ile devam eden antitrombotik tedaviye tercih edilir. Çocuklarda doz araflt›rmas› yap›lan iki DMAH enoxaparin (Cle- xane) ve reviparindir. Uygulamadan 2-6, ortalama 4 saat sonra maksimum anti-Xa etki elde edilir. Hedeflenen anti-Xa etki 0.5-1.0 ünite/ml'dir. Bu etki 2-3 ay ve 5 kg'dan küçük çocuklarda 150 ünite/kg x 2/gün, daha büyük çocuklar- da 100 ünite/kg x 2/gün dozlar ile elde edilir. 100 ünite 1 mg'a karfl›l›k gelir, maksimum doz 2mg/kg'd›r. Tromboz tedavisinde DMAH uygulamas›n›n en az 3 ay sürdürülmesi gerekir. DMAH ile de kanama riski az da olsa vard›r ve lomber ve epidural ponksiyonlarda spinal hematomlar görülmüfltür. Bu tip gi- riflimlerden önce iki DMAH dozunun atlanmas› önerilir. Doz ve etki takibin- de aPTT ölçümünün yarar› yoktur. Kanama durumda tedavi kesilir ve gere-

¤inde son dozun 100 ünitesi (1 mg) için 1 mg olacak ﬂekilde ve 10 dakikal›k ya- vaﬂ infüzyonla protamin sülfat verilir.

ORAL ANT‹KOAGÜLAN TEDAV‹ (KUMAD‹N)

Kumadin K vitamini antagonistidir. K vitamini al›m› ve düzeyleri s›n›rda oldu¤u için yenido¤anlarda kumadin kullan›m›ndan kaç›n›l›r. Heparin ile hedeflenen aPTT'ye ulafl›ld›ktan sonra, 1.-2. günlerden itibaren kumadin yan›na eklenir. Kumadinin etkisi PT ve günümüzde bunun standardizasyonu için kullan›lan INR (International Normalized Ratio) ile izlenir. Hedef INR özel durumlar d›fl›nda 2.0-3.0 olarak kabul edilir. En az 5 gün heparin kullan›lm›fl ve en az iki gün 2.0 INR elde edilmifl ise, heparin kesilebilir. Kumadin ile hedef INR'ye ulafl›lan dozun ayarlanmas› genellikle 3-5 gün sürmektedir. Pros- tetik kalp kapa¤› olan çocuklarda hedef INR 2.5-3.5'tur. Akut bir trombozda oral antikoagülan tedaviye genellikle 3 ay devam edilir.

Yak›n zamana kadar tromboz tedavisinde standart kabul edilen 7-10 gün heparin ile 3 ay kumadin tedavisi çok merkezli REVIVE çal›flmas›nda 3 ay reviparin ile karfl›laflt›r›lm›fl, heparin-kumadin ile %10 tromboz tekrar› ve %12.5 kanama, reviparin ile ise %5.6 tromboz tekrar› ve %5.6 kanama görülmüfltür.

Bunun bir nedeni olarak kumadin tedavisi s›ras›nda INR'nin ancak zaman›n

%46's›nda hedef s›n›rlar içinde tutulabildi¤i gösterilmiﬂtir.

Çocuklarda yükleme ve idame dozu ayarlamas› için nomogramlar haz›r- lanm›ﬂt›r. Baﬂlang›ç INR kontrol edilir ve 1.3'ün üzerinde de¤il ise birinci gün 0.2 mg/kg tek doz yükleme yap›l›r. ‹kinci-dördüncü günlerde INR'deki her

(14)

0.5 art›fla karfl›l›k yükleme dozu %25 azalt›l›r, INR 3.5'in üzerine ç›karsa, 3’ün alt›na inene kadar ara verilir ve tekrar yar› dozda bafllan›r. ‹dame döneminde ise doz ayarlamalar› %10-20'lik de¤iflikliklerle yap›l›r. ‹dame s›ras›nda süt ço- cuklar›nda 0.3 mg/kg'a kadar günlük doz gere¤inin ç›kabildi¤i, ancak ergenlerde 0.1 mg/kg dozun yeterli oldu¤u bildirilmifltir. Ancak, gereken doz kifli- den kifliye çok de¤iflmektedir. Bu s›rada K vitamini içeren TPN uygulamas›, vitamin kompleksi gibi di¤er ilaçlar›n kullan›m› da dikkatle izlenmelidir.

TROMBOL‹T‹K TEDAV‹

Trombolitik ajanlar plazminojeni plazmine çevirerek fibrinolizi uyar›r.

Trombolitik tedavi, streptokinaz›n allerjik etkileri, ürokinaz›n da viral konta- minasyon riski nedeni ile, bafll›ca rekombinan t-PA ile yap›lmaktad›r. Sempto- matik, ciddi boyutlu arteriyel veya venöz trombozlarda gerek yenido¤an, ge- rekse daha büyük çocuklarda rekombinan t-PA ile trombolitik tedavi baflar› ile uygulanm›flt›r. Serebral arteriyel infarktlarda çocuklarda hastaneye baflvuru- nun ortalama 25., tan›n›n ortalama 37. saatte gerçekleflti¤i saptanm›fl, bu süre- nin, fibrinolitik tedavinin baflar›l› oldu¤u ilk 3-6 saatin d›fl›nda kalmas› önem- li bir sorun olarak gösterilmifltir. Trombolitik tedavi ayr›ca Hickman veya port tipi santral venöz kateterlerin t›kanma durumlar›nda da kullan›l›r.

Rekombinan t-PA için klasik olarak önerilen doz 6 saat süresince 0.1-0.6 mg/kg/saat olmas›na ra¤men, daha düflük dozlar ile uzun süreli tedavi konu- sunda yap›lan çal›flmalar baflar›l› ve kanama aç›s›ndan daha güvenilir bulunmufltur. Birlikte veya ard›ndan bafllanan heparin ile antikogülasyonun sürdü- rülme gere¤i, kanama komplikasyonunu daha da önemli k›lmaktad›r. Ayr›ca trombolitik tedavinin intrarteriyel olarak lokal uygulanmas› da sistemik fibrinolizi artt›rmadan trombozun eritilmesini sa¤layabilir. Tromboliz s›ras›nda fibrinojenin 100 mg/dl'nin alt›na düflmemesine özen gösterilmelidir. Yak›n za- manlardaki yay›nlar rt-PA ile 0.2-0.5mg/kg'l›k yükleme dozunu izleyerek 1-2 mg/kg/gün veya do¤rudan 0.01-0.06 mg/kg/saat dozda uzun süreli trombo- lizi önermektedir. Saatlik doz ile ayn› miktar yükleme dozunu izleyerek, 6-12 saat boyunca, ürokinaz dozu 4400 ünite/kg/ saat, streptokinaz dozu 2000 üni- te/kg/saattir.

TROMBOZ SONRASI PROF‹LAKS‹

‹lk defa tromboz geliﬂen hastalarda ilk üç aydan sonra altta yatan risk fak- törü ortadan kalkm›ﬂ ise kumadin veya DMAH kesilebilir. E¤er geçici bir risk faktörü var, ancak halen devam ediyor ise, örne¤in kateter veya nefrotik sendrom gibi, risk faktörü ortadan kalkana kadar tedavinin sürdürülmesi yararl›

olur. E¤er kal›tsal bir trombofilik bozukluk varsa, a¤›rl›¤› ve aile öyküsüne ba- karak ömür boyu profilaksi düﬂünülür veya edinsel risk faktörleri eklendi¤inde k›sa süreli profilaksi önerilir. ‹lk 3 ayl›k tedaviden sonra rekürran tromboz

(15)

geliﬂen hastalarda da ömür boyu profilaksi düﬂünülmelidir.

Profilakside klasik olarak kumadin dozu, tedavideki gibi 2.0-3.0 INR'yi he- defler. Ancak, bu konu henüz tart›flmal›d›r. ‹lk 3 aydan sonra uzun süreli profilaksi gereken, düzenli takibi olanaks›z olan veya kanama riski olan çocuklar için düflük doz kumadin tedavisi de kullan›lmaktad›r. Bu durumda INR 1.5- 2.0 olacak flekilde doz ayarlamas› yap›l›r. Eriflkinlerde yürütülen PREVENT çal›flmas›nda bu düflük doz ile eriflkinlerde rekürran tromboembolilerin %60 azalt›ld›¤› ve kanama gözlenmedi¤i saptanm›flt›r.

DMAH de uzun süreli profilaksi için kullan›labilir. Profilakside hedeflenen anti-Faktör Xa etkisi 0.1-0.3 ünite/ml'dir. Profilaksi dozu enoxaparin için küçük süt çocuklar›nda 75 ünite (0.75 mg)/kg x 2/ gün, daha büyük çocuklar- da 50 ünite (0.5 mg)/kg x 2/gün olarak bilinmektedir. Ancak süt çocuklar›n- da reviparin için yeni tamamlanan doz araflt›rma çal›flmalar›nda küçük ve bü- yük yafl gruplar› için s›ras› ile 50 ve 30 ünite/kg x 2/gün yeterli bulunmufltur.

Uzun süreli kullan›mlarda osteoporoz riskine dikkat etmek gerekir.

YEN‹DO⁄ANLARDA TEDAV‹ VE PROF‹LAKS‹

Arteriyel kateterlerin aç›k tutulmas› ve trombozlar›n önlenmesi için düﬂük doz heparin ile profilaksi yayg›n olarak kullan›lm›ﬂ olmakla birlikte, yarar›

hakk›nda çeliflkili yorumlar yap›lm›fl, hatta intraventriküler kanamalar› artt›r- d›¤› bildirilmifltir. Tedavide asemptomatik trombozlarda destek tedavisi ve trombozun dikkatle izlenmesi yeterli görülmektedir. Organ veya ekstremite kayb› tehlikesi olan veya büyüyen trombozlarda ise kesin önerilerde bulun- mak yeterli çal›flma olmamas› nedeni ile zordur. Bu durumlarda cerrahi yaklafl›m teknik olarak genellikle riskli bulunmakta, trombolitik tedavi veya heparin tercih edilmektedir. Trombolitik tedavi için s›n›rlama ilk 3-6 saatte tan›

ve tedavinin gerçeklefltirilmesi gere¤i ve kanama riskidir. Buna ra¤men, rt-PA ile küçük hasta gruplar›nda çal›flmalar yap›lm›fl, ve düflük doz rt-PA tedavisi- nin etkin ve güvenilir oldu¤u bildirilmifltir. Yenido¤anlar için önerilen doz 0.2-0.4 mg/kg'l›k bafllang›ç dozunu izleyerek 0.06 mg/kg/saat i.v. infüzyon- dur. Beraberinde heparin uygulamas› kanama riskini artt›rabilmekte, ancak trombozun tekrar›n› önlemek için fibrinolitik tedavi sonras› heparin ile devam önerilmektedir. Fibrinolitik tedavi ile birlikte yeterli plazmin sa¤lamak için eriflkin plazmas› infüzyonu da önerilmektedir.

Tromboz tedavisinde klasik heparin de kullan›labilir ve s›kl›kla tercih edilir. Yenido¤anlarda infüzyon dozu 50-100 Ünite/kg'l›k yükleme dozunu izleyerek 28Ü/kg/saattir, ve genellikle 10-15 günlük tedavi yeterli bulunmakta- d›r. ‹zlemde aPTT 60-85 sn aras›nda tutulur. Düflük molekül a¤›rl›kl› heparinler de yenido¤an dönemi için güvenilir, doz gereksinimi benzer flekilde yük- sek, örne¤in enoxaparin için 2x1.69mg/kg/gün bulunmufltur. Heparin tedavi-

(16)

si alt›nda tromboz büyürse oral antikoagülan tedaviye geçmek gerekebilir. Ye- nido¤anlarda ayn› INR'yi elde etmek için eriﬂkine göre kilo baﬂ›na daha yük- sek doz antikoagülan kullanmak gerekebilir.

KAYNAKLAR

1. Sutor AH. Screening children with thrombosis for thrombophilic proteins. Cui bono? Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1: 886-888.

2.Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1: 915-921

3. Massicotte P, Julian JA, Gent M, et al. The REVIVE Study Group. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thromboembo- lic events in children: the REVIVE trial. Thrombosis Research 2003; 109:85-92.

4. Massicotte P, Julian JA, Gent M, et al. the PROTEKT Study Group. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thrombosis Research 12003; 09:101-108.

5. Sutor AH. Antikoagulation bei Thrombosen im Kindesalter. New York: Schattuer, 1997.

6. Kavakl› K. Türkiye'de pediatrik trombozlar›n da¤›l›m›. IV. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi, 10-13 Eylül 2003, Trabzon. Özet kitab›, 116-120.

7. Hoppe C, Matsunaga. Pediatric thrombosis. Pediatr Clin N Am 2002; 49:1257-1283.

8. Monagle P, Andrew M. Acquired disorders of hemostasis. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nat- han and Oski's hematology of infancy and childhood. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2003; 1631-1667.

9. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. 3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000; 287- 331.

10. Revel-Vilk S, Massicotte P. Thromboembolic diseases of childhood. Blood Reviews 2003; 17: 1-6.

11.van Ommen CH, Heijboer H, Büller HR, Hirasing RA, Heijmans HSA, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139:676-681.

12.Monagle P, Adams M, Mahoney M et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Ca- nadian childhood thrombophilia registry. Pediatr Res 2000; 47: 763-766.

13.Gürgey A, Aslan D. Outcome of noncatheter –related thrombosis in children: Influence of underlying or coexis- ting factors. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23:159-164.

14.Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M. Central venous catheter related thrombosis in child- ren: analysis of the Canadian registry of venous thromboembolic complications. J Pediatr 1998; 133:770-776.

15.Nowak-Göttl U, Strater R, Heinecke A et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in child- hood. Blood 1999; 94:3678-3682.

16. Auletta MJ, Headington JT. Purpura fulminans: a cutaneous manifestation of severe protein C deficiency. Arch Dermatol 1988; 124:1387-1391.

17.Kraaijenhagen RA, Anker PS, Koopman MMW et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factors for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83:5-9.

18.Celkan T, Özkan A, Apak H, Kuruoglu S, Yüksel L, Y›ld›z ‹. Increased factor VIII activity and dural sinus throm- bosis. Medical and Pediatric Oncology 2002; 39:70-72.

19.von Depka M, Nowak-Göttl U, Elsert R et al. Increased lipoprotein (a) levels as an independent risk factor for venous thromboembolism. Blood 2000; 96:3364-3368.

20.Mitchell L, Chait P, Ginsberg J, Hanna K, Andrew M. Comparison of venography with ultrasound for detection of venous thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Blood 1999; 94:588a.

21.Berube C, Mitchell L, Silverman E et al. The relationship of antiphospholipid antibodies to thromboembolic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Pediatr Res 1998; 44:351- 356.

22.Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM et al. Medical progress: oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1527-1535.

23.Monagle P, Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 2001; 119:344-370.

24.Gupta AA, Leaker M, Andrew M et al. Safety and outcome of thrombolysis with tissue plasminogen activator for treatment of intravascular thrombosis in children. J Pediatr 2001; 139:682–688.

25. Wang M, Hays T, Balasa V, et al. Low dose tissue plasminogen activator thrombolysis in children. J Ped Hem On- col 2003; 25:379-386.