M AIİGN MELANOMDA RİSK FAKTÖRLERİ
C a n B ay k al
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı
Mel ano s iti erin m align tü m ö rü olan m align ıııe la n o m (M M ) %90-95 o r a n ın d a d e r id e n kay n ak lan m ak la b irlik te %5-10 o ra n ın d a göz, ağız içi, b u r u n m ukozası, g astro in te stin a l ve ü r o g e n i t a l s is te m , m e n e n k s le r , b ü y ü k d a m a rla rın p eriadventisyel do k u su ve n a d ire n de kas fasyaları gibi iç o rg a n la rd a n d a p rim e r o la ra k ç ık a b ilm e k te d ir^ 1). D e rin in M M 'îarı
%21-30 o ra n ın d a çeşitli nevus h ü creli nevus v a r y a n tla rın d a n , g e ri k a la n k ısm ı sağlam d e r id e n ç ık m a k ta d ır^ ). MM in sid e n si tü m d ü n y ad a hızla artm aktadır. Beyaz ırktaki sıklığı e n hızla a rta n m alig n tü m ö rd ü r^ 3). İn sid an si A B D ’de beyazlar için 1 /1 0 0 0 0 'e, A vusturalya’da 4 /1 0 0 0 0 ’e ulaşm ıştır1)4). Ö te yandan, son yıllarda h astalığ ın m o rta lite ve m o rb id ite sin d e azalm a v ard n . İn sid an stek i artış olası risk fak törlerinin artışına b ağ lan ırk en m o rtalite ve m o rb id ited ek ı azalm a erk en tanı k riterlerin in belirginleşm esine b a ğ l a n m a k t a d ı r ^ 5). Ö z ellik le M M 'uıı sık g ö r ü ld ü ğ ü ü lk e le r d e h a lk ın b u k o n u d a b i l in ç l e n d i r i lm e s iy l e e r k e n e v r e l e r d e k i b a ş v u r u la r d a a r tm a k ta d ır . G eç e v re le rd e p ro g n o z u çok k ö tü b ir hastalık olan M M 'un erk en ev relerin d e 5 yıllık sürvi % 90'ın üzerine ç ık m ış t ı r (4h H a s ta lığ ın ris k f a k tö r le r in in b e lirle n m e s i ve to p lu m u n MM k o n u s u n d a bilgilendirilm esi h astalığın yol açtığı zararların en aza indirilm esine yol açacaktn.
Risk Faktörleri
MM e ty o lo jis in d e ç e şitli risk fa k tö r le ri ü zerinde d u ru lm ak tad ır (Tablo I). B unlar içinde özellikle T ip I d eri tipi, çeşitli şekillerde güneş ışın la rın a a ş ın m aru z kalm a, g en etik meyil ve is ta ti s tiki o lara k m alig n tra n sfo rm a sy o n riski y ü k s e k b a z ı n e v u s la r m (ö n c ü le z y o n la r) b u lu n m a sı e n ö n e m lile rid ir. Bu fa k tö rle rd e n
b i r k a ç ı n ı n b i r a r a d a o l m a s ı r i s k i arttırab ilm e k te d ir^ 17).
Tablo 1: Malign melanomda risk faktörleri
T ip I d e r i h e r za m a n y a n a n a n c a k bronzlaşm ayan d eri tipidir. Bu kişiler açık tenli, sarı veya kızıl saçlıd ırlar ve çillenm eye meyil g ö s te rirle r. Bu tip in s a n la rd a d eriy i g ü n eş ışınlarından koruyucu p ig m en t azaldığı için MM riski y ü k s e lm e k te d ir ^ 8’9). Z encilerd e ise MM o ranı çok düşük olup, beyaz n k ta n farklı olarak akral lentijinöz m align m elaııom en sık görülen form dur.
MM e ty o lo jis in d e g ü n e ş ış ın la r ın ın ro l oynadığı İyi b ilin m ek le b irlik te b u n u n h a n g i m ekanizm a ile gerçekleştiği açıklanam am aktadır (1°). Beyaz ırk ta n in sa n la rd a yaşadıkları bölge o la r a k e k v a to r a y a k la ş tık ç a u ltr a v ıy o le şid d etin in artışına bağlı olarak MM insidansi da a r tm a k ta d ır^ 9). Ö te y an d an , güneş ışın ları ile ilişkisi iyi b ilin e n bazal h ü c re li k a rs in o m ve sp in a l h ü c re li k a rs in o m ile M M 'u n k lin ik Özellikleri önem li farklılıklar g ö sterirle r. Bazal h ü c re li k arsin o m ve e p id e rm o id k a rs in o n ü 5) u zu n yıllar g ü neşe m aru z k alm an ın k ü m ü la tif etkisine bağlı olarak ileri yaşlarda g ö rü lü rle r ve sıklıkla b aş b o y u n gibi e n çok g ü n eş ala n yerlerd e lokalize olurlar^8). MM ise d ah a erken
1 - Tip J deri 2- Güneş ışını 3- Heredite 4- Öncü lezyonlar
5- Xeroderma pigmentozum 6- Endokrin faktörler 7- İmmıınosüpresyon 8- Diğer
MALtGN MEIANÖMDA RİSK FAKTÖRLERİ
y a ş la rd a g ö rü lm e k te ve b a ş lıc a gö v d e ve e k stre m i tel e rd e y erleşm ek ted ir!8). Son yıllarda e r k e k le rd e gö v d e k a d ın la rd a ise e k stre m ite M M 'larm ın artm ası, Özellikle so n 50 yıl içinde tatil am açlı g ü n eşlen m e alışkanlığının artışın a b a ğ l a n m a k ta d ır ^ 11). S o sy o ek o n o m ik düzeyi yüksek k işile rd e b u tip g ü n e şle n m e le r arttığ ı iç in i8'11) ü st sosyoekonom ik düzey de MM için risk fa k tö rü olarak öne sürülm ektedir!12). D iğer d eri k an se rlerin in ise üst sosyoekonom ik düzey ile ilişkisi sözkonusu değildir!11).
A nİ ve kısa süreli g ü neşe m aruz kalm anın, M M 'un özellikle süperfisiyel yayılan (SSMM) ve n o d ü le r (NM M ) tip le rin in in sid en sin i, u zu n süreli ve k ro n ik g ü n eşe m aruz kalm aya göre d a h a çok a rttırd ığ ı kabul ed ilm ek ted ir!8). Az g ü n e ş li k u ze y ü lk e le r in d e y aşa y an an cak ta tille r d e y o ğ u n g ü n e ş a la n k işile rd e MM insidansi yıl boyu düzenli güneş alan koyu tenli in san lara göre çok yüksektir. Özellikle çocukluk veya a d e lo s a n ç a ğ ın d a b ü lle rle s e y re d e n şiddetli güneş yanıklarına m aruz kalm a sayısı en ö n em li risk fa k tö rle ri arasm d a yer alm aktadır
!4*6). A v u stu raly a'd a g ö ç m e n le rd e y ap ılan b ir çalışm ad a ülkeye çocukluk çağında g elm en in ü lk e d e kalm a sü re sin e gö re d ah a önem li b ir risk fa k tö rü o lara k b u lu n m a sı b u g ö rü şle ri d e s te k le y ic i o la ra k d e ğ e r le n d ir ilm iş tir ! 8).
Ü lk e m iz d e y a p ıla n b ir ç a lış m a d a , e rk e n yaşlarda şiddetli gü n eşe m aruz kalm a ile nevus gelişim i arasm da b ir ilişki saptanm am ıştır!13).
H ayvan d e n e y le rin d e ultrav iy o le ile MM o lu ş tu r u la m a m ış tır ! 8). F loresanlı o rta m la rd a b u lu n m a ile MM o lu şu m u a ra sın d a k i ilişki a ra ş tırılm ış ve b ir ç a lışm a n ın so n u ç la rıy la e r k e k l e r d e MM r is k in i a r t t ı r d ı ğ ı ö n e sü rü lm ü ştü r!4) . O zon tabakasındaki incelm enin m a ru z k alm an ultraviyolenİıı şid d etin i arttırıcı etk isi do lay ısıy la ö n ü m ü z d e k i y ılla rd a MM in sid a n sin d e artışa yol açm ası b ek len m e k te d ir (14) _
M M ’lu o lg u la rın yaklaşı % 1 0 'u n u ailevi o lgular o lu ştu rm ak tad ır. Tüm M M'lu olguların y a k la şık % 4 6 'sm d a 9 .k ro m o z o m d a d e f e k t s a p t a n m ı ş ! 4) Ve b u n u n m a lig n tr a n s f o r m asy o n u n e rk en basam akları ile ilişkili olduğu ö n e sü rü lm ü ştü r!15). Displastik nevuslu ailelerde MM gö rü lm e riski artm ak tad ır!16). Ailevi MM’lu o lg u lard a displastik nevus b u lu n m a o ram %90’a çıkm aktadır. En az iki bireyinde displastik nevus
z e m in in d e MM g ö rü lm ü ş a ile le r in d iğ e r displastik nevuslu birey lerin d e d e MM gelişm e riski % 100'e varm aktadır!12). Ailevi M M 'lularda b ird e n fazla p rim er lezyon o lab ilm e k te d ir!7).
Ç ok sayıda p riırıe r MM s a p ta n a n o lg u la rd a aile n in b aşk a b ire y le rin d e d e MM b u lu n m a oranı %46 olarak bildirilm iştir.
MM olgularının yaklaşık % 21-30'unun nevus h ü creli n e v u slard an (N H N ) çıktığı ve h e m e n h em en h e r insanda çeşitli tip le rd en az veya çok sayıda N H N b u lu n d u ğ u göz ö n ü n e alın d ığ ın d a b u n l a r d a n MM ö n c ü s ü o l a b i l e c e k le r i n ayırdedilm esi ö n em k az an m ak tad ır. D o ğ u m d a veya yaşam ın ilk yılında ortaya çıkan N IIN ’lar konjenital nevus olarak adlandırılır. B oyutlarına göre küçük (1,5 cm 1 d en küçük) o rta boy (1,5-20 cm) ve dev (20 cm 'den büyük) fo rm ları vardır.
K üçük b oyutlu o lan lard a M M 'a d ö n ü şm e riski oldukça düşükken dev konjenital nevuslarda b u o r a n o r t a l a m a % 7 ,8 ’e ç ı k m a k t a d ı r ! 17).
İm m u n h isto k im y a s a l b o y a m a y ö n te m le riy le p ro g resy o n asosiye m elan o m an tijen i (PAMA) gösterilen konjenital nevuslarda MM’a dön ü şm e riski artm aktadır!17). Dev konjenital nevuslardan çıkan M M 'lar b u tü r N H N 'd a n ç ık a n la rd ır!17).
M M 'u n tiım o ra l k itle sin in g e n e llik le d e r in d erm isd e yer alan nevus h ü c re le rin d e n köken alm ası, n e v u su n yüzeyinin gen ellik le k ıllarla k a p lı ve p a p illo m a tö z g ö r ü n ü m lü o lm ası m aligniteye d ö n ü şü m ü n geç farkedilm esm e yol açm aktadır!17).
Özellikle baş, b o y u n ve arka h a tta yerleşen, dev (% 66) veya d iğ e r b o y u tla rd a (%34) k o n je n ita l n e v u s la r a , l e p t o m e n e n k s l e r d e m elan o sitik p ro liferasy o n ve çeşitli n ö ro lo jik sem ptom ların eşlik ettiği n ö ro k u ta n e m elanozis tab lo su n d a lep to m e n e n g e a l m elan o m gelişm e oram %66 olarak bildirilm ektedir!18).
Klasik edinsel N H N 'lar klinik ve p ato lo jik özellikleriyle jo n k siy o n el, k o m p o u ııd (bileşik) ve i n t r a d e n n a l n e v u s ş e k lin d e 3 g r u b a a y r ılm a k ta d ır . U z u n y ılla r j o n k s i y o n e l k o m p o n e n ti b u lu n a n N H N 'la rm MM riski en yüksek le z y o n la r o ld u ğ u g ö rü ş ü ü z e rin d e d u ru lm u ş tu r. A ncak g ü n ü m ü z d e to ta l N H N sayının yüksek olm ası en ö n em li risk fa k tö rü o la ra k k a b u l e d ilm e k te d ir ! 8). K a d ın la r d a ek stre m itelerd e, erk ek lere ise göv d ed ek i to tal N H N sayısının kişinin M M 'a yakalanm a riskini e t k i l e d i ğ i d ü ş ü ı ı ü l m e k t e d i r ( ü 1(J). M M ’lu
Türk Flast Cer Derg (1994) Cilt:2, Sayı: 3
h a sta la rd a total N IIN sayısı k o n tro l g ru b u n a g ö re d a h a y ü k sek b u lu n m u ş tu r ! 19). K lasik N H N 'lard a ABGD kriterlerin in varlığı (Tablo II) M M 'a d ö n ü ş ü ş ü p h e e ttire c e k en Önem li b ulgular olarak kabul edilm ektedir.
Tablo El: "ABCD" kriterleri
A (asymmetry) = asimetrik yüzey B (border irregularity} = sınır düzensizliği C (colour variability)= renk alacası
D (diameter) = çapın 6 mm'den büyük olması Edinsel N H N Ia rın M M 'a dönüş riski yüksek o lan b ir v ary an tı ise d isp lastik n e v u stu r!20).
S poradik veya ailevi olarak ortaya çıkabilen b u le z y o n la rm ailevi o la n la rı d isp la stik nev u s s e n d ro m u , BK m o le s e n d ro m u , FAMMM (familial atipycal m ole M elanom a syndrom e) ve a ti p ik m o le s e n d r o m u ş e k l i n d e d e a d la n d ır ılm a k ta d ır!21). D isplastik nevus tanısı ö n c e lik le k lin ik ö z e llik le r ile d ü ş ü n ü lü r.
Lezyonların genellikle 10 yaşından sonra ortaya ç ık m a s ı, sa y ıc a fa z la o lm a la r ı, a tip ik g ö rü n ü m le ri ve k ısm e n ABCD k rite rle rin i g ö s t e r e b i l m e l e r i t a n ı d a ö n e m t a ş ır . H isto p at.o lo jik a ç ıd a n ise ir r e g ü le r n e sile r, b ü y ü k n u k le u s lu m e la n o s it le r , b e lir g i n jo n k siy o n el p ro liferasy o n ve d erm al lenfosİtik in filtra sy o n en ö n em li k rite rle rd ir!22). Klinik b u lg u la r ile d is p la s tik n e v u s d ü ş ü n ü le n h astala rd a, h isto p ato lo jik b u lg u la r h e r zam an ön tanıyı doğrulam azken, lezyonlarda m aküler k o m p o ııe n tin v arlığ ı h is to p a to lo jik atip iy i g ö s te rm e d e en ö n e m li k rite r o lara k kabul e d ilm e k te d ir!23). N orm al erişkinlerde displastik n e v u s b u l u n m a o r a n ı % 1,8-9 a r a s ın d a b i l d i r i l m e k t e d i r ! 12). 452 d isp lastik n evuslu h a sta n ın 27 ay süre ile izlendiği b ir çalışm ada 16 h astad a (%3,5) MM gelişm iştir!20). Displastik nevus gerek ailevi gerek ailevi olm ayan M M 'lar için risk fa k tö rü d ü r!4). Aile b irey le rin d e MM anam nezi b u lu n d u ğ u n d a b u risk artm akladır! 16)_
G üneşin h asarladığı DNA’n ın onarılm a kusuru ile k a r a k te r iz e k a lıtsa l b i r . h a s ta lık o lan X e ro d e rm a p ig m e n to z u m d a sık g ö rü le n bazal h ü creli karsin o m ve e p id erm o id karsinom gibi tö m ü rle rin dışın d a yaklaşık %5 o ra n ın d a MM görülm ektedir^24).
P u b e r t e d e n ö n c e s e y re k g ö r ü lm e s i,
k a d ın la rd a e rk e n evre lez y o n la rın m kısm en d a h a iyi p ro g n o z lu olm ası, b azı M M ’la rd a ö s tro je n r c z ö p tö r le r in in g ö ste rilm e s i, o ra l k o n tra se p tif kullanan h astalard a riskin arttığını ö n e sü re n b ild irile r olm ası ve h am ilelik ile M M 'un sıklık ve ş id d e tin d e artış o ld u ğ u n u n bildirilm esi MM ety o p a to g e n e z in d e e n d o k rin fa k tö rle rin ro l o y n ay a b ile ceğ in e iş a re t e d e n b u l g u l a r d ı r ! 23). H a sta lığ ın e ty o lo jisin d e ro l oynadığı düşünülen fa k tö rle rd en biri d e im m ıın yetm ezliktir. H odgkinlilerde MM sıklığm da artış gösterilm iştir!12). B ir çalışm ada im m u n o sü p resif alan re n al allograftlı h astala rd a özellikle akral b ö lg elerd e ve sırtta total N H N sayısında aşırı artış saptanm ış ve b u n u n MM riskini yükselttiği ö n e s ü r ü l m ü ş t ü r ! 26). B ir d iğ e r ç a lışm a d a çocukluk çağında k anser kem oterapisi alanlarda atipik ve akral nevusların arttığı, b u n u n d a MM riskini yükselttiği bildirilm iştir!27).
MM dışı deri kanseri hikayesi bulu n m ası d a MM için risk faktörü olarak kabul ed ilm ek ted ir
!12). Yine yapılan çeşitli istatistiki çalışm alarda bazı m eslek g ru p la rın d a MM sık lığ ın d a a rü ş g ö s t e r i l m i ş t i r . B ü r o ç a l ı ş a n l a r ı n d a , öğretm en lerd e, m atb aa ve b asın d a çalışanlarda, p etrokinıya ve telekom ünikasyon en d ü strisin d e ç a l ı ş a n l a r d a ! 1) e le k tro n ik e n d ü s tris i, m e ta l e n d ü s t r i s i , n a k l i y e ve h a b e r l e ş m e e n d ü strile rin d e çalışm ış b u lu n a n la rd a !28) MM d iğ e r m eslek g ruplanm a g öre artm ış sıklıkta b u lu n m u ş tu r . A ncak b u s o n u ç la rın g e ç e rli k a b u l e d ilm e s i iç in İle rid e d e s te k le n m e s i gerekm ektedir!10’28).
A lınm ası g erek en önlem ler
MM i n s i d a n s İ n i a z a ltm a k iç in r is k fa k tö r le rin in az altılm ası g e re k m e k te d ir. Bu a ç ı d a n , k i ş i n i n g e n e t i k ö z e l l i k l e r i d eğ iştirile m ey ec eğ in e göre, ‘g ü n eş ışın la rın ın olum suz e tk isin in m in im ale in d irilm e si!29) ve ö n c ü le z y o n la r a e n u y g u n y a k la ş ım ın b e lirle n m e s i a m a ç la n m a lıd ır. Ç ö c u k lu k ve adelosan çağda ani ve şid d etli g ü n eşe m aru z k alm alard an kaçınılm alıdır!8’9). Ö zellikle öğlen s a a tle r i g ü n e ş le n m e a ç ıs ın d a n en ris k li saatlerdir.
Dev konjenital nevus tanısı k o n u lu r konm az lı as ta c e r r a h i e k s iz y o n y ö n ü n d e n d eğ e rlen d irilm e lid ir!17). Nevus h ü c re le rin in yaş ile r l e d i k ç e d a h a d e r i n b ö l g e l e r d e d e b u lu n a b ile c e ğ i göz Ö nüne a lın a ra k cer; t alı i
M A IİG N MELANOMDA RİSK FAKTÖRLERİ
eksizyon m ü m k ü n o ld u ğ u n c a kü çü k yaşlarda y a p ılm a lıd ır. K ü çü k ve o rta boy k o n jen ital n e v u sla rd a ise ru tin olarak ce rrah i eksizyon u y g u lan m ası k o n u su tartışm alıd ır!2-17). B ugün iç in k a b u l e d ile n g ö rü ş an c ak MM şü p h e e t t i r e c e k k l i n ik b u l g u g ö s t e r e n l e r i n çık a n im asıdır(2). Lezyonlarm düzenli aralıklarda k o n tro lü y eterli olm aktadır. B enign g ö rünüm lü stab il ed in s el N H N ’la rın çıkarılm ası, kişinin M M 'a y a k a la n m a r is k in i ö n e m li ö lç ü d e azaltm ayacağı için gerekli değildir^2). D isplastik n e v u s lu h a s ta la rd a ise g en e llik le çok fazla sayıda nevus b ıra ra d a olduğu için ancak özel o lara k MM ş ü p h e e d ile n veya genital bölge, saçlı d e r i g ib i iz le n m e si güç y e rle şim d e k i lezy o n la rd a eksizyon ö n erilir. B u n u n dışında, d is p la s tik n e v u s ta n ıs ı k o n u la n lezy o n la r fo to ğ ra fla n a ra k h a sta 4-6 ayda b ir k o n tro le çağrılır. G ü n e şte n k o ru n m a öğretilir. H a stan ın b irin c i d e re c e a k rab aları displastik nevus ve MM y ö n ü n d e n kon tro l edilir.
Dr. C anB A Y K A L
İstanbul Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı
ÇAPA - İSTA N B U L
KAYNAKLAR
1. Peter RU, Landthaler M, Braun - Falco O;
Extrakutane maligne Melanome: Klinik und Biologie; Ilautarzt, 43;535-541,1992.
2. Rivers JK; M anagement of precursors and primary lesions of melanoma; Curr Opin Oncol, 5;377-382, 1993.
3. Sanches JA, Robinson WA; Malıgnant melanoma;
Annn Rev Med, 44;335-342, 1993.
4. G oldstein AM, T ucker MA; Etiology, epidemiology, risk factors and publıc health issues of melaznoma; Gurr Opin Oncol, 5;358-363,1993.
5. Glass AG, Hoover RN; The Emerging Epidemic of Melanoma and Squamous Celi Skin Cancer;
JAMA, 262;2097-2100,1989.
6. Oesterlind A, Tucker MA, Stone BJ, Jensen OM;
The Danish case-control study of cutaneous malignant melonama II. Importance of UV-Lİght exposnre, In tJ Cancer, 42; 319-324,1988.
7. Oesterland A, Tucker MA, Hou-Jensen K, Stone BJ, Engholm G, Jensen OM; The Danish case-control study of cutoneous m alinant melonama I. Importance of hoşt factors, Int J Cancer, 42;200-206,1988.
8. Garbe G; Sonne und malignes Melanom, Hautarzt, 43; 251-257, 1992-
9. Osterlind A; Faır complexion and risk of malignant melonama of the skin based on experince from the Danish Cancer Registry;
Recent Results; Cancer Res, 128;91-100, 1993.
10. Nelemans PJ, Groenendal H, Kiemeney LA, Ranıp es FH, Ruiter DJ, Verbeek AL; Effect of intermittent exposure to sunlİght on melanoma risk among indoor workers and sun-sensİtive individuals; E nviron H e alth P ersp e ct, 101;252-255,1993.
11. Gallagher RP, EIwood JM, Yang CP; Is chronic sunlgight exposure important in accounting for increases in melanoma incidence?; Int J Cancer, 44:813-815, 1989.
12. Bamhill RL, Mihm MC Fitzpatrick TB, Sober AJ;
Neoplasms: Malignant Melanoma; Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, Dermatology İn General M edicine, New York, MC Graw-Hİll Inc. 1078-1116,1993.
13. CemşidzadehF, Oğuz O, Kotoğyan A, Aydemir EIT; Edinsel melanositik nevuslarm gelişimini etkileyen faktörle; Deri Hast Frengi Arş, 26;25-29, 1992.
14. Schaart FM, Garbe C, Orfanos CE; Disappearence of the ozone layer and skin cancer = attempt at risk assesment; Hautarzt, 44; 63-68,1993.
15. Mac Kie RM, Fuerry Du Pont; Melanoma and other skin neoplasms; Curr Opin Oncol, 5;353-357, 1993.
16. Tucker MA, Crutcher W A, Hartge P, Sagebiel RW; Familial and cutaneous features of dysplastic nevi: a case control study; J Am Acad Dermatol, 28; 558-564,1993.
17. Holıenleutner U, Landthaler M, Braun-Falco O;
Maligne Melanome im Kindes-und Jugendalter;
Hautarzt, 42;545-552,1991.
18. Marghoob AA, Orlow SJ, Kopf AW; Syndromes associated with melanocytic nevi; J Am Acad Dermatol, 29; 373-388, 1993.
19. welkovich B, Landthaler M, Schmoeckel C, Braun-Falco O Anzahl und Verteilung von Naevuszellnaevi bei Patienten mit malignem Melanom; Hautarzt, 40; 630-635, 1989.
20. Rİgel DS, Rivers JK, Kopf AW, Friedman RJ, Vinokur AF, Heilm an ER, Levenstein M;
Dysplastic Nevi. Markers for Increased Risk for Melanoma; Cancer, 63;386-389, 1989.
21. Mac Kie RM; Multiple melanoma and atypical melanocytic naevievidence of an activated and expanded melanocytic System; Br J Dermatol, 107; 621-629, 1982.
22. De Wit PE, van't Hof Grootenboer B, Ruiter DJ,
Türk Plast Cer Derg (1994) Cilt:2, Sayı: 3
Bondi R, Brocker EB, Gesarini JP, Hastrup N, H o u J ensen K, Mac Kie RM, Scheffer E et al;
Valıdity of the histopathological criteria used for diagnosing dysplastİc naevi. An interobserver study by llıe pathology of the EORTC Malignant Melanoma Gooperative Group; Eur J Cancer, 29A; 831-839, 1993.
23. Roush BG, Dubin N, Bamhİll RL; Prediction of histologic melanocytic dysplasia from clİnical observation; J Anı Acad Derruatol, 29A;831-839, 1993.
24. Mac Kic RM; G an cer-as s o d ate d genodermatoses;
Skin Cancer Singaporc, T oppan Printing Company, 28-49, 1989.
25. Sober AJ, Lew RA; Epidemiology of Gutaneous Melanoma; Rigel DS, Dermatologic. Clinİcs Melanoma/Skin Cancer Update, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 617-628, 1991.
26. Smith CH, Mc Gregor JM, Barker JN, Morris RW, Rigden SP, Mac Donald DM; Excess melanocytic nevi in children with renal allografts;
j Am Acad Dermatol, 28; 51-55, 1993.
27. Brozena SJ, Fenske NA, Perez JR; Epidemiology of malignant melanoma, worldwide incidence and etiologic factors; Semin Surg Oncol, 9; 165-167, 1993.
28. Nelemans PJ, Scholte R, Groendal H, Kiemeney LA, Rampen Fil, Ruiter DJ, Verbeek AJ;
Melanoma and occupation: results of a case control study in Netherlands, Br J Ind Med, 50;
642-646, 1993.
29. Tucker MA, Fraser NC, Goldsetin AM, Elder DA, Guerry D, Organic SM; Risk of melanoma and other cancers in melanoma-prone families, J Invest Dermatol, 9; 165-167, 1993.
