Deneysel over torsiyonunda İbuprofen’in koruyucu etkisi

T.C.

PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK CERRAHİSİ ANABİLİM DALI

DENEYSEL OVER TORSİYONUNDA İBUPROFEN’İN

KORUYUCU ETKİSİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. AYŞEGÜL AKBULUT

DANIŞMAN

Dr. Öğr. Üyesi OSMAN UZUNLU

T.C.

PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK CERRAHİSİ ANABİLİM DALI

DENEYSEL OVER TORSİYONUNDA İBUPROFEN’İN

KORUYUCU ETKİSİ

UZMANLIK TEZİ

Dr. AYŞEGÜL AKBULUT

DANIŞMAN

Dr. Öğr. Üyesi OSMAN UZUNLU

III TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen ve tezimi başından sonuna kadar destekleyerek her aşamasında yol gösteren tez danışmanım değerli hocam Prof. Dr. Özkan HEREK’e, kliniğimizde beraber çalıştığımız hemşire arkadaşlarıma, her zaman yanımda olan desteğini hiç esirgemeyen meslektaşım babam Op. Dr. Hulusi TAŞKOPARAN, annem Semin TAŞKOPARAN, kardeşim Gökçeçiçek TAŞKOPARAN’a

Tüm yardım ve katkılarından dolayı değerli eşim Uzmn. Dr. Mert AKBULUT ve oğlum Ali Ege AKBULUT’a sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

IV İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR ... iii İÇİNDEKİLER ... iv SİMGELER VE KISALTMALAR ... vi ŞEKİLLER DİZİNİ ... viii TABLOLAR DİZİNİ ... ix ÖZET ... x SUMMARY ... xiii GİRİŞ ... 1 GENEL BİLGİLER ... 4 Over Anatomisi ... 4

Over Embriyolojisi ve Histolojisi ... 6

Over Fizyolojisi ... 7

Over Torsiyonu ... 10

Epidemiyoloji ... 11

Ethiyoloji ve risk faktörleri ... 11

Klinik ... 12 Fizik muayene ... 13 Tanı ... 13 Laboratuar ... 13 Ultrasonografi ... 14 Bt ve Mrı görüntüleme ... 16 Tedavi... 16 İskemi-Reperfüzyon Hasarı ... 17 İskemi ... 17 Reperfüzyon ... 18

İskemik hücre zedelenmesinin mekanizmaları ... 19

İskemi-Reperfüzyon Hasarı ... 21

Serbest radikaller ... 23

V

Komplemanın rolü ... 27

Endotel hücresinin rolü ... 28

Antioksidanlar... 28

Ovaryan İskemi/Reperfüzyon Hasarı ... 31

İbuprofen ... 31

GEREÇ VE YÖNTEM ... 33

Deneysel Çalışma Modeli ... 35

Histopatalojik Değerlendirme ... 37

Doku Takip Yöntemi ... 37

Hematoksiklen-Eozin Boyama Protokolü: ... 38

Serumdan Malondialdehit (MDA), ksantin oksidaz, glutatyon ve superoksit dismutaz tayini ... 39

İstatistiksel analiz... 39

BULGULAR ... 40

Over Serum Örneklerinde Biyokimyasal Analizler ... 40

Histopatolojik bulgular ... 42

TARTIŞMA ... 48

SONUÇ ... 56

VI

SİMGELER VE KISALTMALAR

APA : Arilpropiyonik asit

ATP : Adenozin trifosfat

BT : Bilgisayarlı Tomografi

Ca : Kalsiyum CAT : Katalaz

CO2 : Karbondioksit

COX : Siklo-oksijenaz

EIR : G2 Erken ooferektomi grubu/ İskemi/ Reperfüzyon

EIRİ : G3 Erken ooferektomi grubu İskemi/Reperfüzyon/İbuprofen

ES : G1 erken ooferektomi grubu /Sham

ET : Endotelin

ETZ : Mitokondriyal elektron transport zinciri

FSH : Folikül stimüle edici hormon

GIR : G5 Geç ooferektomi grubu İskemi/Reperfüzyon

GIRİ : G6 Erken ooferektomi grubu /İskemi /Reperfüzyon /ibuprofen GnRH : Gonadotropin serbestleştirici hormon

GS : G4 Sham /geç ooferektomi

GSH : Glutatyon

GSH-Px : Glutatyon peroksidaz

GST : Glutatyon S-transferaz

H2CO3 : Karbonik asit

H2O2 : Hidrojen peroksit

hCG : Human koryonik gonadotropin

HO : Hidroksil radikali

I/R : İskemi/ reperfüzyon

ICAM-1 : Endoteldeki interselüler adhezyon molekülü 1

IL-1 : İnterlökin-1

IMA : İskemi modifiye albumin

K : Korteks

KDH : Ksantin dehidrojenaz

KO : Ksantin oksidaz

VII

LT-B4 : Lökotrien B4

M : Medulla

MCP : Monosit kemoatraktan protein

MDA : Malondialdehit

MIP : Makrofaj inflamatuvar protein

MODS : Multipl organ disfonksiyon sendromu

MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme

NAD+ : Nikotinamid adenin dinükleotidin okside formu NF-kB : Aktif lökositlerin nükleer transkripsiyon faktörleri

NO : Nitrik oksit

NO3- : Nitrat

O2•− : Süperoksit radikali

OH• : Hidroksil radikali

OMİ : Oosit olgunlaşma inhibitörü

ONOO- : Peroksinitrit

PAF : Trombosit aktive edici faktör

PECAM-1 : trombosit-endotel hücresi adhezyon molekülü 1

PG : prostaglandin

PMNL : Polimorf nüveli lökosit

PPAR : Peroksizom proliferatör aktifleştirici reseptör PSGL-1 : P-selektin glikoprotein 1

RNS : Reaktif nitrojen türleri

ROS : Reaktif oksijen türleri

SIRS : Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu

SOD : Superoksit Dismutaz

SOR : Serbest oksijen radikalleri

T/D : Torsiyon/ detorsiyon

TNF-a : Tümör nekrozis faktör

TxA2 : Tromboksan A2

VIII ŞEKİLLER DİZİNİ

Sayfa No: Şekil 1. Over Anatomisi (24) ... 6 Şekil 2. Hücre zedelenmesinde sitoplazmik kalsiyum artışının sebepleri ve sonuçları ... 20

Şekil 3. İskemi-reperfüzyon hasarında ksantin oksidaz aracılı reaktif oksijen türlerinin (SOR) oluşumu. ... 24

Resim 1. Erken iskemi reperfüzyon grubunda EIRİ, grup EIRİ, 3 saatlik iskemi sonunda klemp alınmadan önce. ... 35

Resim 2. Erken iskemi reperfüzyon grubu EIRİ de 3 saatlik iskemi süresi sonunda klemp alındıktan hemen sonra sol over. ... 36

Resim 3. Erken iskemi reperfüzyon grubunda EIRİ, Grup 4 de detorsiyon süresi sonunda overin 24 saat sonra ooferektomi öncesi görüntüsü. ... 36

Resim 4. Grup 1 over dokusunun normal histolojik görüntüsü. O: oosit, cl: Korpus Luteum, ok: Graff folikülü, H-E boyama, 10X. ... 46

Resim 5. Grup 2 torsiyon olan over grubu vc: vaskuler konjesyon, h: hemoroji, ok: graff folikülü, Ö: ödem. H-E Boyama,10X ... 46

Resim 6. Grup 3 torsiyon olan over grubu. sf: sekonder folikül, cl: korpus luteum, o: oosit. H-E Boyama, 10X. ... 46

Resim 7. Grup 4 over dokusunun normal histolojik görüntüsü. cl: Korpus Luteum, H-E boyama, 10X. ... 47

Resim 8. Grup 5 torsiyon olan over grubu, vc: vaskuler konjesyon, ok: graff folikülü, Ö: ödem. H-E Boyama, 10X. ... 47

Resim 9. Grup 6 torsiyon olan over grubu. sf: sekonder folikül, cl: korpus luteum, o: oosit H-E Boyama, 10X. ... 47

IX TABLOLAR DİZİNİ

Sayfa No: Tablo 1. Hemotoksilen/Eozin boyama protokolü... 38 Tablo 2. Deney gruplarına ait hayvanların kan serum örneklerinde MDA düzeyleri ... 40

Tablo 3. Deney gruplarına ait hayvanların kan serum örneklerinde Serum SOD düzeyleri ... 41

Tablo 4. Deney gruplarına ait hayvanların kan serum örneklerinde Serum GSH düzeyleri ... 41

Tablo 5. Deney gruplarına ait hayvanların kan serum örneklerinde Serum KO düzeyleri ... 42

X ÖZET

Deneysel Over Torsiyonunda İbuprofen’in Koruyucu Etkisi

Over torsiyonu overin kendi damarsal yapılarının ve ligament desteğinin etrafında tam veya kısmi dönmesi sonucunda over kan akımının azalması veya kesilmesi ile sonuçlanan acil jinekolojik bir patolojidir. Nekroz gelişmesi için overin hangi dönme derecesinde ve ne kadar bir süre kalması ile ilgili rakamsal veriler kesin değildir. Torsiyon hastalarında erken tanı koymak ve erken müdahale etmek organ fonksiyonunun korunması açısından çok önemlidir. Overde şiddetli hasar izlenen adneksiyal torsiyon olgularında, iskeminin uzamadığı olgular dışında overin fonksiyonlarını koruduğu izlenmiştir. Ovaryan torsiyon detorsiyonunun patofizyolojisindeki en önemli neden ovaryan torsiyonun iskemi reperfüzyon hasarına neden olmasıdır. Literatürde İskemi reperfüzyon hasarını önlemek ve overi korumak açısından çeşitli kimyasallar antioksidan olarak kullanılmıştır. İbuprofen [2-(4-isobutylphenyl) propionic acid] non-steroid antienflamatuvar bir ilaçtır ve günümüzde kullanılan en etkili anti-enflamatuvar ve antipiretik ajandır. Bu çalışmamızda deneysel over torsiyonunda ibuprofenin koruyucu etkisi araştırılması amaçlanmıştır.

Çalışma Pamukkale Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulunun 60758568-02031895 sayılı onayı alındıktan sonra Mayıs 2019’de Pamukkale Üniversitesi Laboratuvar Hayvanları Deneysel Araştırmalar Merkezi’inde yapıldı. Çalışmada ağırlıkları 200-250 gr arasında değişen 30 adet Wistar-Albino cinsi sağlıklı erişkin gebe olmayan dişi sıçan kullanıldı. Gruplar erken iskemi reperfüzyon grupları (n=15) ve geç iskemi reperfüzyon grupları (n=15) olarak ikiye ayrıldı. Erken iskemi reperfüzyon grupları Grup 1 Erken Sham ES(n=5), Grup 2 Erken iskemi reperfüzyon EIR (n=5), ve Grup 3 Erken iskemi reperfüzyon ibuprofen EIRİ (n=5) dir. Erken iskemi reperfüzyon gruplarında 3 saatlik iskemi süresini takiben reperfüzyon uygulandı, 24 saat sonra kan ve doku örnekleri alındı. Grup 2 EIR deki sıçanlara karın kapatılırken 1 ml intraperitoneal yoldan distile su verildi. İbuprofenle tedavi grubu olan Grup 3 EIRİ deki sıçanlara karın kapatılırken ibuprofen (40/mg/kg/gün) dozunda, ibuprofenin toz formu

XI

(10 mg) ile distile su (1 ml) ile çözelti oluşturularak intraperitoneal yoldan verildi. 24 saat sonra da kan ve doku örnekleri alındı.

Geç iskemi reperfüzyon grupları ise Grup 4 Geç Sham GS (n=5), Grup 5 Geç iskemi reperfüzyon GIR (n=5), Grup 6 Geç iskemi reperfüzyon ibuprofen GIRİ (n=5) dir. Geç iskemi reperfüzyon gruplarında 3 saatlik iskemi süresini takiben reperfüzyon uygulandı, 7 gün sonra kan ve doku örnekleri alındı. Grup 5 GIR deki sıçanlara 7 gün boyunca günde bir kere 1 ml distile su intraperitoneal yoldan verildi. Geç iskemi reperfüzyon modelimizin tedavi grubu olan Grup 6 EIRİ deki sıçanlara ise 7 gün boyunca ibuprofen (40mg/kg/gün) dozunda, ibuprofenin toz formu (10 mg) ile distile su (1 ml) ile çözelti oluşturularak intraperitoneal yoldan verildi. 7 gün sonunda tüm gruplardaki sıçanların serum örnekleri alındı ve dokuları çıkarıldı. Tüm erken ve geç iskemi gruplarının serumunda Malondialdehit (MDA), superoksit dismutaz (SOD), Ksantin oksidaz (KO) ve glutatyon (GSH) çalışıldı. Çıkarılan sol over dokuları da histopatolojik olarak incelendi.

Grupların serum örneklerinden çalışılan SOD sonuçları erken I/R grupları olan Grup 1 ES de 0,5 ± 0, Grup 2 EIR de 0,48 ± 0,02, Grup 3 EIRİ de 0,52 ± 0,01 dir. İkili olarak incelendiğinde iskemi reperfüzyon grubu olan Grup 2 de düşük olan değerin tedavi grubu olan Grup 3 de belirgin yükseldiği görüldü. İstatiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Serum Ksantin oksidaz (ng/ml) değerleri incelendiğinde erken iskemi reperfüzyon gruplarında Grup 1 ES de 1,15 ± 0,27, Grup 2 EIRde 1,49 ± 0,19, Grup 3 EIRİ de 1,48 ± 0,1 dir. Grup 1 ile karşılaştırıldığında Grup 2 de belirgin yükselme görüldü. İstatiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Tedavi grubumuz olan Grup 3 bir miktar düşüş olmasına rağmen de grupları istatiksel olarak anlamlı sonuç elde edilmedi. Serum örneklerinden çalışılan MDA sonuçları geç iskemi reperfüzyon gruplarında Grup 4 geç iskemi reperfüzyon GS de 0,03±0,031, Grup 5 geç iskemi reperfüzyon grubunda GIR 0,13±0,05, grup 6 geç iskemi reperfüzyon ibuprofen GIRİ 0,040±0,03 dir. Grup 5 deki yüksek değerin, tedavi grubu olan Grup 6 da belirgin düştüğü gözlemlendi. Gruplar karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Histopatolojik değerlendirme ile yapılan karşılaştırmalarda İbuprofenle tedavi edilen gruplarda ödem, vasküler konjesyon, folikül hücre hasarı, hemoraji ve kohezyon kaybı açısından istatiksel olarak anlamlı farklılık bulundu (p<0,05). Nötrofil infiltrasyonu açısından anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05).

XII

Histopatolojik olarak dokular ödem, folikül hücre hasarı, vasküler konjesyon, hemoraji, nötrofil infiltrasyonu, kohezyon kaybı açısından incelendi. İbuprofen tedavisi alan gruplarda ödem, vasküler konjesyon, folikül hücre hasarı açısından belirgin iyileşme ve hücre hasarında gerileme görüldü (p <0,05). Nötrofil infiltrasyonu, hemoraji ve kohezyon kaybı Sham grupları dışında tüm gruplarda görüldü. İbuprofenle tedavi edilen gruplarda nötrofil infiltrasyonu, hemoraji ve kohezyon kaybı açısından belirgin düzelme saptandı. İstatiksel olarak anlamlı bulundu (p <0,05). İbuprofenle tedavi edilen grupların hepsinde ibuprofen total doku hasarını azalttı (p<0,05). Çalışmamızda, antioksidan, antienflamatuvar bir ajan olan İbuprofenin biyokimyasal olarak serum örneklerinde erken tedavi grubunda SOD yı yükselttiği, geç tedavi grubunda serum MDA yı azalttığı görüldü. Serum KO düzeyi erken iskemi reperfüzyon grubunda kontrole göre anlamlı bulundu ancak tedavi grubumuzda bir miktar azalma olmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı sonuç elde edilmedi. Glutatyon düzeylerinde erken ve geç grupta istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Sonuç olarak histopatolojik ve biyokimyasal bulgulara göre İbuprofen kullanımı iskemi/reperfüzyonun neden olduğu ovaryan hasarı geç dönemde MDA yı azaltarak lipid peroksidasyonunu engelleyerek ve erken dönemde SOD yi artırarak hücre içi antioksidan enzim artışı yoluyla etkilidir. İbuprofenin tüm formları kolay ulaşılabilir bir farmakolojik ajandır ve over torsiyonunda koruyucu olarak kullanılabileceği düşünülmektedir.

XIII SUMMARY

Protectıve Effect Of Ibuprofen On Experimental Ovary Torsion Ayşegül AKBULUT. MD

Ovarian torsion is a gynecological emergency that results in decreased or lack of blood flow due to partial or complete rotation of the ovary around its own ligamentous supports. There is no definite data about the degree of rotation and how long the ovary remains for the development of necrosis. Early diagnosis and treatment of torsion patients is very important for the preservation of organ function. In cases of severe ovarian damage in adnexal torsion, it was observed that ovarian function was preserved except ischemia was not prolonged. The primary pathophysiological event in ovarian torsion–detorsion causes ovarian ischaemia–reperfusion (I/R) injury. In the literature, different chemicals have been used as antioxidants to prevent ischemia reperfusion injury and also to protect ovary. Ibuprofen [2- (4-isobutylphenyl) propionic acid] is a non-steroid inflammatory drug and nowadays ibuprofen is most useful anti-inflammatory and antipyretic agent. In this study, we aimed to investigate protective effect of ibuprofen on experimental ovarian torsion.

The study was carried out in the Animal Laboratory and Experimental Research Center of Pamukkale University in May 2019. Approval from Pamukkale University Animal Experiments Local Ethics Committee (approval number 60758568-02031895). Thirty healthy, adult, female, non-pregnant Wistar-Albino rats weighing between 200-250 g were used for the study. The animals in the study were divided into two groups as early ischemia reperfusion groups (n =15), late ischemia reperfusion groups (n = 15). Early ischemia reperfusion groups are; Group 1 Early Sham ES(n=5), Group 2 Early ischemia reperfusion EIR (n=5) and Group 3 Early ischemia reperfusion ibuprofen EIRİ (n=5). In these early groups, after 3 hours of ischemia period reperfusion was applied and after 24 hours blood and tissue samples were taken. In Group 2 EIR 1ml distilled water was administered to rats while closing the abdomen. In our early ibuprofen treatment group, Group 3 EIRİ ibuprofen (40mg/kg) 10mg ibuprofen powder form was dissolved in 1ml distilled water and was administirated intraperitoneally single dose before closing the abdomen. All early groups blood saples were taken and oopherectomy was performed after 24 hours .

XIV

Late ischemia reperfusion injury groups are; Group 4 late sham GS (n=5), Group 5 Late ischemia reperfusion injury GIR(n=5), Group 6 Late ischemia reperfusion injury ibuprofen GIRİ (n=5). In late groups after 3 hours of ischemia period reperfusion applied and after 7 days blood samples taken and oopherectomy was performed. In Group 5 GIR 1ml distilled water was administirated intraperitoneally while closing the abdomen and once daily for 7 days. In our late ibuprofen treatment group, Group 6 EIRI ibuprofen (40mg/kg/day) 10mg ibuprofen powder form was dissolved in 1ml distilled water and was administirated intraperitoneally before closing the abdomen and once a day for 7 days. At the end of 7 days serum samples were taken and oopherectomy was performed to all groups. All blood saples taken from early and late groups were evaluated for serum Superoxide Dismutase (SOD), Xanthine Oxidase (XO), Glutathione (GSH) and Malondialdehyde (MDA) levels. Also tissue samples were histopathologically evaluated.

Serum SOD levels of early I/R groups are Group 1 ES 0,5 ± 0, Group 2 EIR 0,48 ± 0,02, Group 3 EIRİ 0,52 ± 0,01 .Serum SOD level was found to be lower in Group 2. When we compared with Group 3 serum SOD level detected higher in Group 3. Statistical difference was detected between these two groups (p<0,05). XO(ng/ml) levels from the serum samples of early I/R groups were Group 1 ES 1,15 ± 0,27, Group 2 EIR 1,49 ± 0,19, Group 3 EIRİ 1,48 ± 0,1. Median serum XO levels were found higher in Group 2 and lower in Group 1. When we compared these two groups statistically difference was found between these groups (p<0,05). We found decrease in Group 3 however we couldn’t find statistically difference in our ibuprofen treatment groups. Serum MDA levels of late groups are Group 4 GS 0,03±0,031, Group 5 GIR 0,13±0,05, Group 6 GIRİ 0,040±0,03. Median serum MDA levels were found higher in Group 5 and lower in Group 6. We determined significant decrease in group 6. When we compared these two groups statistically difference was found between these groups (p<0,05). We determined statistically significant values except neutrophil infiltration in our histopatological evaluation.

Histopathological evaluation by edema, follicular cell damage, vascular congestion, hemorrhage, neutrophil infiltration and cohesion loss. While these parameters were found to be higher in I/R groups when compared to controls ibuprofen treated groups showed significant decrease in edema and vascular congestion

XV

and follicular cell damage (p<0,05). Hemorrhage and loss of cohesion and neutrophil infiltration were seen in all groups except Sham groups. Significant decrease in total cell damage was found in the groups treated with ibuprofen (p<0,05). In our study, it was observed that ibuprofen, an antioxidant and anti-inflammatory agent, increased serum SOD in early treatment group serum MDA in late treatment group. Serum XO was higher in early I/R group. In conclusion, according to biochemical findings and histopathologic evaluation ibuprofen treatment is effective in preventing lipit peroxidation by reducing MDA level and increasing antioxidant enzyme SOD level in ischemia / reperfusion injury. All forms of ibuprofen are an easily accessible pharmacological agent and ibuprofen may has a protective effect on ischemia reperfusion injury.

1 GİRİŞ

Adneksiyal torsiyon olarak da bilinen over torsiyonu, yetişkin kadınlarda akut jinekolojik şikayetlerin % 2.7'sini oluşturur (1). Tipik olarak over ve fallop tüpünü etkileyen nadir bir akut karın ağrısı nedenidir (1, 2). Adneks torsiyonu her yaşta görülebilmesine rağmen premenarş ve reprodüktif yıllarda daha sık karşılaşılır (3). Over torsiyonları çocuklarda akut karın ağrılarının nadir görülen nedenini temsil eder (4). Etiyoloji, neden, tanı ve tedavi sıklıkla yetişkinlerden farklıdır (5). Normal overlerde oluşabilir ancak daha sıklıkla önceden varolan ovaryan kitleler nedeniyle meydana gelir. Kist ya da neoplazi nedeniyle overin büyümesi, adneksial mezonun aşırı uzun olması nedeniyle mobilitesinin artması, adneksiyal venöz konjesyona yol açan durumlar ve tubal hastalıklar predispozan faktörler arasındadır (6). Over fonksiyonunu korumak için erken tanı ve tedavi kritik önem taşımaktadır (7).

Over hangi dönme derecesinde, ne kadar süre kalırsa nekroz gelişeceği ile ilgili

kesin bilgiler bulunmamaktadır. Geçmişte over ve adneksiyal torsiyon hastalarında

radikal cerrahi yöntemler daha çok tercih edilmekteydi. Adneksiyal torsiyonun geçmiş yıllarda tedavisi adneksiyal pedikülle beraber adneksin eksizyonuydu (8). Bu yaklaşımın en önemli nedeni olarak iskemik adneks detorsiyonu sonrası ortaya çıkabilecek tromboembolik komplikasyonlar olarak gösterilmişti. Son yıllarda yapılan çalışmalar İntraoperatif değerlendirilen adneksin mor-siyah görüntüsünü dokunun canlılığı ile ilişkilendirmenin doğru bir yaklaşım olmadığını ve adneksin detorsiyonu ile tromboemboli riskinin artmadığını göstermiştir. Ayrıca intraoperatif detorsiyon uygulanarak pedikülü rahatlatmak ve dokunun reperfüzyonunu sağlamanın güvenilir alternatif koruyucu bir yaklaşım olduğu bildirilmiştir (8). Over torsiyonu veya inkarserasyonu sonucu canlılığını yitirdiği düşünülen ve makroskopik görünüm olarak nekrotik olduğu değerlendirilen overlerde tedavi halen tartışmalıdır. Bu nedenle ooferektomi, cerrahi sırasında genellikle makroskopik görünüme bakılarak karar verilen bir durum olmaktadır. Çocuk yaş grubunda torsiyona neden olan kitlelerin çoğunlukla benign olması, torsiyonların %25’inde overlerin normal olması (idiyopatik adneksiyal torsiyon), ooferektomi geçirenlerde ileride karşı overde asenkronize torsiyon olması halinde oluşabilecek hormonal yetersizlik ve sterilite riski nedeniyle organ koruyucu cerrahi

yapılması önemlidir. Bu nedenlerle çocuklarda overlerin korunma gereksinimi

2

olmakla beraber, detorsiyon ile konservatif yaklaşım da son yıllarda giderek daha fazla

önerilmektedir (9, 10).

Overin torsiyon/detorsiyon (T/D)'u overlerde iskemi/reperfüzyon (I/R) hasarı yaratır. Ovaryan vasküler pedikülün kendi ekseni üzerinde torsiyonu arteryel kan akımının azalmasına, venöz ve lenfatik drenajın obstrüksiyonuna neden olur. Ovaryan iskemi olarak tanımlanan bu durum over boyutunda artış, hemoraji ve venöz konjesyonla karakterizedir. İskemiye bağlı kan akımının azalması, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun azalması, adenozin trifosfat (ATP)'ın azalması, hücre içi kalsiyum (Ca+2) artışı ve hücre iskeleti ile membran fosfolipidlerinin bozulmasına öncülük eden proteaz ve fosfatazların aktive olması sonucu serbest oksijen radikalleri (SOR) oluşarak, oksidatif strese neden olur. Ayrıca iskemik dokuda laktik asit, hipoksantin artışına ve lipid peroksidasyonuna neden olur. İskemi sırasında düşük miktarda SOR meydana gelmektedir (9). İskemiyi tedavi etmenin temel amacı, sadece kan dolaşımını düzeltmek değil, aynı zamanda doku perfüzyonunu da iyileştirmektir. İskemiyi takiben, dolaşım ve reperfüzyon korunduğunda, reperfüzyon hasarı olarak adlandırılan yeni bir fizyopatolojik süreç başlar (8). Reperfüzyon döneminde dokunun yeniden oksijenlenmesinin ardından, artan oksijen iskemik dokudaki hipoksantin ve ksantin oksidaz (KO) ile tepkimeye girer. Bu durum çok daha büyük miktarda SOR oluşturmakta ve hücre membranı ve mitokondriyal lipid peroksidasyonuna yol açarak doku hasarını arttırmaktadır. Hücredeki lipid peroksidasyonunu Malondialdehit (MDA) artışı gösterir. SOR ve dokulara verdikleri hasar antioksidanlar sayesinde önlenebilir. Bu antioksidanlar katalaz (CAT), süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz (GSH-Px), glutatyon S-transferaz (GST) gibi endojen kaynaklı; folik asit, vitamin C, vitamin E gibi eksojen kaynaklı olabilir (11).

İbuprofen bir non-steroidal antienflamatuvar ilaçtır. Son yıllarda ibuprofen dünya çapında en çok kullanılan antipiretik ve antienflamatuvar ilaçtır (12). İbuprofenin dokuda nitrik oksit üretimini azaltarak reaktif oksijen türlerinden (SOR) hidroksil radikali (HO.) ve peroksinit anyonunu (ONOO-) temizleyerek antioksidan etki gösterdiğini belirten çalışmalar bulunmaktadır (13). Bu etkilerinden faydalanılarak ibuprofenin over torsiyonunda iskemi reperfüzyon hasarı üzerinde koruyucu etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. İbuprofen kullanımın retina, karaciğer, kalp, iskelet kası gibi çeşitli organlarda iskemi/ reperfüzyon hasarını azalttığı gösterilmiştir. Literatürde

3

overler üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmamızda deneysel over torsiyonunda ibuprofenin koruyucu etkisi araştırılması amaçlanmıştır.

4 GENEL BİLGİLER

Over Anatomisi

Overler çift olup; pelvis yan duvarında kendine ait fossada bulunurlar ve mesoovarium ile broad ligamentin üst ve arka yüzüne bağlanırlar. Ovarian fossa, süperiorda eksternal iliak damarlar ve obturatuar sinir, anteriorda broad ligamentin pelvik duvara bağlantısı, posteroinferiorda üreterden oluşur (14, 15).

Overler asimetrik olup, sağdaki sola göre daha büyüktür. Oval bir şekli olan overler erişkin dişilerde yaklaşık olarak 2.5-5 cm uzunluğunda, 1.5-3 cm genişliğinde ve 0.7-1.5 cm kalınlığındadırlar. Ağırlıkları yaklaşık 5-8 gram kadardır (16). Yaşlılarda atrofiye uğrayan overlerin ağırlığı 2-3 grama kadar düşebilir. Yenidoğanda overler ortalama 1.3x0.5x0.3 cm boyutlarında ve 3-4 gr ağırlığındadır. Pubertede overler yaklaşık 3x2x1.5 cm’dir (17).

Overin iç yüzü (faces medialis) yuvarlaktır ve üst kısmı fimbria’lar ile örtülüdür. Kalan kısmı ise ince barsak kıvrımlarıyla komşuluk gösterir. Overin yan yüzü ise (faces lateralis) pelvis duvarına dayanmıştır.

Overin ön kenarına (margo mesoovaricus) mesoovarium tutunur. Damarlar, sinirler ve lenfatiklar organa hilus adı verilen bu kenardan girer. Overin arka duvarı ise (margo libera) serbest ve yuvarlaktır. Bu kenar excavatio rectouterinaya bakar.

Overin üst ucuna (extremitas tubaria) ligamentum suspensorium ovari tutunur ve pelvis yan duvarına uzanır. Bu ligamentin içinden A. Ovarica ve V. ovarica ile plexus ovaricus geçer. Overin alt ucuna (extremitas uterina) Lig. Ovari proprium tutunur. Lig. ovari proprium overi uterusun yan kenarına bağlar (17).

Overin, uteroovarian (lig. ovari proprium), infundibulopelvik, round, broad ligamentleri vardır. Damarsal, sinirsel ve lenfatik yapı bu ligamentlerin içinde seyrettiğinden ligamentlerin iyi bilinmesi gerekir.

Overin arteri aortadan doğrudan gelir, aynı zamanda tubayı ve uterusun fundus ve gövdesinin üst bölümünüde besler. Her iki arteria ovarica; L2 vertebra düzeyinde abdominal aortadan çıkarak, posteriyor abdominal duvar boyunca, pelvise doğru iner. Pelvis girim düzeyinde, eksternal iliak arteri çaprazlayarak, lig. suspensorium ovari

5

içine girer. Mezovaryum aracılığı ile ovaryuma dallar gönderdikten sonra, lig latum içinde medial olarak ilerleyerek, tuba uterinayı besler ve arteria uterina ile anastamoz yaparak sonlanır. Over, ovarian arterin yanısıra uterus arterinin ovarian dalı ile de beslenir. Ovarian arterler beraberindeki ven, sinir ve lenfatiklerle beraber, üzerindeki peritonunda katılımıyla infundibulopelvik (asıcı) ligamenti oluşturur (17-20).

Overin venleri mezoovarium ve infundibulopelvik ligament bölgesinde bir pleksus oluşturur, sonra iki ven daha sonra tek ven haline gelerek, solda sol renal vene, sağda vena kava inferiora dökülür.

Overin major lenfatik drenajı paraaortik nodlara olur. Bununla birlikte aksesuar kanallar subovaryan pleksusu atlayıp, broad ligamentini geçerek internal iliak, eksternal iliak ve interaortik lenf nodlarına veya bazı kadınlarda round ligament yolu ile iliak ve inguinal lenf nodlarına direne olur.

Overlerin sinirsel innervasyonu ovarian arter çevresinde yerleşim gösteren pleksus ovarikus ile sağlanmaktadır. Pleksus ovarikusun üst kısmı, pleksus renalis ve pleksus aortikustan gelen dallarda oluşur, alt kısmına pleksus hipogastrikus inferior ve superiordan dallar gelir (20, 21).

6 Şekil 1. Over Anatomisi (22)

Over Embriyolojisi ve Histolojisi

Overler üç hücresel yapıdan gelisim gösterir: 1-) Primordial germ hücreleri

2-) Granüloza hücrelerinde meydana gelen çölomik metaplazi. 3-) Gonadal çıkıntıdan köken alan mezenkimal hücreler

Çölomik hücreleri, overin yüzey epitelini ve primordial germ hücreleri ile birlikte over korteksini, alttaki mezoderm ise medullayı oluşturur. Primordial germ hücreleri daha sonra oositlere farklılaşır. Granüloza ve teka hücreleri çölomik hücrelerden gelişir (23).

Primordial germ hücreleri, gebeliğin henüz üçüncü haftasında yolk kesesi içerinde saptanabilir. Bu hücreler daha sonrasında gebeliğin altıncı haftasında primer seks kordlarını oluşturmak uzere genital kabartıdan göç etmeye başlar. Erken fetal dönemde, vitellus kesesi duvarından köken alan primitif germ hücreleri çoğalarak ameboid hareketlerle gelişmekte olan gonadlara doğru göç ederler. Primordiyal germ

7

hücrelerinin bazıları sekizinci gebelik haftasından itibaren çoğalarak oogonia adını alır. Bu dönemde gonadı over olarak adlandırmak oldukça güçtür. Overlere ulaşan oogoniumlar mitoz bölünme ile çoğalarak primer oositleri oluşturmak üzere büyürler. Primer oositler, over stromal hücreleri ile çevrilerek, kortekste tek sıralı epitelyum hücreleri ile çevrelenmiş primordial follikülleri oluşturur.

Postnatal dönemde oogonium meydana gelmez. Her ne kadar doğumdan önce pek çoğu dejenere olsa da iki milyon civarında hücre doğum öncesi dönemde primer oosit haline gelir. Primer oositi çevreleyen folliküler hücrelerin oosit olgunlaşma inhibitörü (OMİ) salgılayarak oositin mayoz bölünme sürecini durdurduğu düşünülmektedir. Cinsel olgunluk dönemi içinde bir kısım folliküller atreziye ve apoptozise giderken bir bölümü de bu oosit havuzundan ayrılıp gelişimlerini sürdürürler (24).

Overlerin yüzeyi tek katlı yassı ya da kübik epitelyum ile kaplıdır. Bu epitel germinal epitelyum olarak adlandırılır. Germinal epitelin altında, overin beyazımsı rengini veren ve tunika albuginea olarak adlandırılan sıkı bir bağ dokusu tabakası bulunur (25).

Overler genel olarak dışta korteks ve içte medulla kısımlarından oluşur. Korteks (K) ovaryumun çevresinde medullayı çevreleyen, gelişiminin farklı evrelerindeki folikülleri içeren, hücreden zengin kısımdır ve ovaryumun büyük bir parçasını oluşturur. Medulla (M) ise içte damarca zengin olan fibro-elastik bir gevşek bağ doku ile döşenmiştir. Bu iki bölüm histolojik özellikleri bakımından birbirinden farklılık gösterir ve aralarında kesin bir sınır bulunmaz.

Ovaryumun korteks bölümünde gelişimin farklı evrelerinde bulunan birçok ovaryan folikül bulunur. Sayıca fazla olan primordiyal folküller, kortekste tunika albugineanın altında bulunur. Korteksin derin kısımlarında daha büyük foliküller bulunur. Medulla kısmı overin korteksinin altında kalan kısım olup gevşek bağ dokusundan ibarettir ve kan damarlarından oldukça zengin bir yapı içerir.

Over Fizyolojisi

Overlerin fetal dönemde gametlerin oluşumu (oogenez), oositlerin olgunlaşması, olgun oositlerin dışarı atılması (ovulasyon) ve kadın cinsiyet hormonlarının

8

salgılanması olmak üzere 4 temel görevi bulunmaktadır. Overler tarafından salgılanan iki temel steroid hormon, östrojen ve progesterondur. Hipotalamusta sentezlenen gonadotropin serbestleştirici hormona (GnRH) yanıt olarak ön hipofiz hormonlarından folikül stimüle edici hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH) salgılanır. Ön hipofiz bezinden salgılanan bu iki hormona yanıt olarak overden östrojen ve progesteron salgılanır. Bu hormonlar, memelilerde üreme hücrelerinin gelişip olgunlaşmalarını, ovulasyonu, gebeliğin başlamasını ve devamını sağlarken sekonder seks karakterlerinin ve meme bezlerinin gelişme ve büyümelerini de kontrol ederler.

FSH, foliküllerin gelişimini ve foliküler hücrelerden östrojen salgılanmasını uyarır. LH, sekonder oositte 1. mayotik bölünmenin tamamlanmasını uyararak ovulasyonu tetikler ve ovulasyon sonrasında kalan folikülü korpus luteuma dönüştürerek progesteron salınmasını sağlar. Vücutta sentezlenen östrojenlerden östradiol granüloza hücreleri tarafından üretilir ve kadında doğurganlık döneminde en fazla bulunan ve en etkin hormondur.

Overde teka hücreleri tarafından sentezlenen progesteron, menstural siklusun ikinci yarısında endometriyumda sekresyonla ilgili değişimleri başlatarak uterusu döllenmiş yumurtanın implantasyonuna uygun hale getirir. Ayrıca memedeki salgı bezlerinin gelişimlerini sağlar.

Foliküllerin puberteden başlayarak menapoza kadar olan dönemdeki büyüme, atreziye uğrama gibi fizyolojik sürecine folikülogenez denir. Overde somatik ve primordiyal germ hücrelerinin etkileşmesi ile primordiyal foliküller ortaya çıkar. Bu süreç, fetal overlerde 16. haftadan sonra görülür. Folikül içindeki birincil oositler de yumurta havuzunu meydana getirir. Bunların en fazla sayıya ulaştıkları dönem gebeliğin 20. haftasıdır. Bu haftadan başlayarak menopoza kadar olan süreçte atreziye uğrarlar.

Puberte ile birlikte folikülogenez başlar ve üç bölümden oluşur. Bunlar; başlangıç (initial), döngüsel (siklik) ve baskın (dominant) folikül dönemleridir. Bu folikülogenez süreci her folikül için yaklaşık 84 gün sürer. Folikül içindeki birincil oosit bu dönemde 1. mayozun profaz 1 evresinden 2. mayozun metafaz 2 evresine kadar ilerler. Oosit etrafındaki folikül hücreleri ise gonadotropin bağımsız ve gonadotropin bağımlı olmak üzere iki ana süreçten geçer. Gonadotropinden bağımsız dönem yaklaşık 84 günlük periodun son 14 gününe kadar devam eder. Bu dönemde ovaryan rezervin

9

kapasitesine, yaşa ve çevresel faktörlere bağımlı olarak her bir overde 3-11 adet folikül seçilir. Bu foliküller FSH'nin tonik salınımının etkisi ile geç birincil folikül evresine kadar gelişir. Gonadotropin bağımlı dönemde FSH ve LH birlikte folikülü etkileyerek siklik folikülogenez dönemine geçişi sağlarlar. Ovülasyondan önceki son 7 günde seçilen foliküllerden bir tanesi dominant hale gelir. Ovülasyondan önceki son 24 saatte ise LH pikiyle bu foliküldeki oosit ovülasyonla birlikte atılır.

Ovülasyon, yaklaşık 28 günlük menstrüel siklusun ortalama 10-17. günleri arasında olur ve her siklusta overden bir oosit atılır. Her menstruel siklusta ovülasyon gerçekleşmeyebilir ya da birden fazla oosit atılabilir. LH olgun folikülün hızlıca büyümesine ve duvarının zayıflamasına sebep olarak ovülasyonu tetikler. Ovülasyondan hemen önce folikül hücreleri sahip oldukları FSH reseptörlerinin yanı sıra LH reseptörleri de edinir. Dominant folikülün (preovülatuar) korpus luteuma dönüşmesi için granüloza hücrelerindeki LH reseptörlerinin gelişmesi gerekmektedir. LH reseptörleri, teka hücreleri üzerinde bulunmakta olup başlangıçta granüloza hücrelerinde bulunmazken folikül büyüdükçe, FSH granüloza hücreleri üzerinde LH reseptörlerinin oluşumunu uyarır. LH tarafından teka interna hücrelerinde androjen sentez ve salınımı artarak oluşan androjenler östrojen öncülü olarak granüloza hücrelerine yollanır. Granüloza hücreleri FSH etkisiyle iç tekadan gelen androjenleri östrojene çevirirler.

Östrojenin artışıyla granüloza hücrelerinin sayısı artar ve folikül büyümeye devam eder. Ovülasyondan 24 saat önce olan LH piki ile granüloza hücreleri üzerindeki LH reseptörleri duyarsızlaşır ve LH cevabı sonucu sentezlenen östrojen üretimi durur. Ovülasyondan sonra ise overde kalan folikülün granüloza ve iç teka hücreleri, LH tarafından uyarılarak luteinizasyona uğrarlar ve hormon salgılayan geçici, büyük bir endokrin bez olan korpus luteumu oluştururlar. Korpus luteum, progesteron ve az miktarda östrojen salgılamaktadır.

Korpus luteum, varlığını fertilizasyondan sonra 8. haftaya kadar sürdürerek, bundan sonra görevini plasentaya devreder. Bu 8 haftalık dönemde korpus luteumda yeni damarsal oluşumlar ve luteinizasyon devam ederek gebeliğin oluşumu için gerekli steroid hormonları salgılamaya devam eder. Bu süreçte korpus luteumun gerilemesi sinsityotrofoblastlardan salınan human koryonik gonadotropin (hCG) ile engellenir. Gebelik oluşmamışsa korpus luteum giderek geriler, progesteron sentezi durur ve korpus albikans veya beyaz cisim olarak adlandırılan beyaz renkli fibrotik dokuya

10

dönüşür. Korpus luteumun gerilemesine luteoliz denir. Korpus albikans giderek küçülür.

Over Torsiyonu

Adneksiyal torsiyon olarak da bilinen over torsiyonu, yetişkin kadınlarda akut jinekolojik şikayetlerin % 2.7'sini oluşturur. Adneksiyal torsiyon Sutton tarafından ilk olarak 1890 yılında bildirilmiştir. Kızlarda karın ağrısı ve akut batının nadir nedenlerinden biri over torsiyonudur. Overin destek aldığı ligamentlerin etrafında dönmesi ile ortaya çıkan over torsiyonu her yaş grubunda karşılaşılabilecek jinekolojik acil bir durumdur (26, 27). İlk 3 dekatta daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (28).

Çocuklar herhangi bir yaşta yumurtalık torsiyonuyla gelebilir, ancak en sık premenarş ve erken genç erişkinlerde görülür (4). Bazı olgularda, overle birlikte komşu tüpün de kendi etrafında döndüğü saptanabilmektedir ve bu durum adneksiyal torsiyon olarak adlandırılmaktadır. Adneksiyal torsiyonun %15’inin infant ve çocuklarda olduğu ve çoğunlukla adnekslerde primer patoloji nadiren saptandığı bildirilmektedir (29).

Overin destek ligamentleri; utero-ovarian ligament, broad ligament ve broad ligamentin bir katlantısı olan ve overe ait vasküler yapıların yer aldığı infundibulopelvik ligamenttir. İnfundibulopelvik ligamentin kendi etrafında dönmesi sonucu arterial, venöz ve lenfatik akım engellenir. Engellenen venöz ve lenfatik akım sonucu overde ödem gelişir ve gelişen ödem zaten azalmış olan arterial akımı daha da azaltır. Arterial akımdaki azalma iskemiye yol açar ve iskemi sonucu nekroz, enfarkt ve lokal hemoraji oluşur. Oldukça nadir olarak adneksiyal torsiyon, pelvik tromboflebit veya ciddi peritonit gibi ölümcül komplikasyonlara neden olabilir. Nekroza giden over dokusu, fonksiyonunu kaybeder ve zaman içerisinde involüsyona uğrar (29-31).

Sol adneks mezosigmoide yapışık olduğundan torsiyon sıklıkla sağ adnekste görülür. İleum ve çekumun hipermobilitesi, venöz drenajın sağda, vena cava inferiora direk, solda ise renal ven aracılığıyla olması da sağ adnekste torsiyonun daha sık olmasına neden olabilir. Sağ adneksiyal torsiyon sağ alt kadran ağrısına yol açtığından bu şikâyeti olan hastalar akut apandisit şüphesi ile daha çok cerrahi müdahale geçirir (32).

11

Epidemiyoloji

Adneks torsiyonu kadınlarda herhangi bir yaşta görülebilmektedir. Over torsiyonu pediatrik yaş grubunda nadirdir. Meydana gelen tüm yumurtalık torsiyonu vakalarının yaklaşık dörtte üçü 20 ile 40 yaş arası üreme yıllarında görülür ve menopoz sonrası kadınlarda çok az sayıda görülür. Genelde, ergenlik ve gençlik yıllarında bu oranın daha yüksek olmasına rağmen, vakaların yaklaşık %15'i bebeklik ve çocukluk döneminde görülür (4). Ancak genelde premenarş ve reprodüktif yıllarda görülmektedir. Kesin olarak prevalansı bilinmese de over torsiyonunun cerrahi gerektiren jinekolojik acillerin %2.7'sini oluşturduğu, geçmiş yıllarda yapılan bir çalışmada bildirilmiştir (27, 33).

Etiyoloji ve risk faktörleri

Adneksiyal torsiyonun etiyolojisi net olarak belli değildir. Olguların büyük çoğunluğunda overde bir kitle mevcuttur. Normal boyutlarda bir overde torsiyon mümkün olmakla birlikte oldukça nadir bir durumdur. Benign kistik teratom gibi büyük ve ağır ovaryan kitleler ve polikistik overler özellikle torsiyone olmaya meyillidir. 5 cm’nin altındaki kistlerde torsiyon nadirdir. İzole fallopian tüp torsiyon olgularında da hematosalpenks, hidrosalpenks, gebelik ve paraovaryan kistler risk faktörleri arasında sayılabilmektedir. Pelvik inflamatuar hastalık ve pelvik endometriyozis gibi durumlarda yaygın pelvik yapışıklıklara bağlı olarak torsiyon pek mümkün olmamakla birlikte overde endometriyoma mevcudiyetinde mümkün gözükmektedir.

Çocuklarda görülen adneksiyal torsiyon olgularında en sık karşılaşılan patolojiler benign kistik teratom, hemorajik kist ya da foliküler kist iken paratubal kist, kistadenom ve hidrosalpenks de görülebilir. Çocuklarda görülen adneksiyal torsiyon olgularında malignite insidansı ise %1,1-%2 gibi oldukça düşüktür. Malign tümörlerden ise en sık disgerminom görülmektedir.

Herhangi bir patolojik yapı olmadan da over torsiyonu gözlenebilmektedir; genellikle premenarş grubunda görülen over torsiyonu normal over dokusunda gözlenir. Over torsiyonu genellikle sağ overde gözlenir. Bu durum; sağ infundibulopelvik ligamentin daha uzun olmasına bağlı olarak overin kendi etrafında dönme olasılığının

12

artması ile açıklanmaktadır. Ayrıca solda yer alan sigmoid kolonun over için bir destek teşkil etmesi nedeniyle torsiyon olasılığını azalttığı düşünülmektedir (28, 34).

Over torsiyonu için risk faktörleri; üreme çağında olmak, 5 cm’den büyük over benign ya da malign over kitlesine sahip olmak, gebelik, ovulasyon indüksiyonu, daha önceden over torsiyonu geçirmiş olmak olarak sıralanabilir. Malign tümörlerde ve endometrioma olgularında ise komşu organlarla yapışıklığa sıkça rastlandığı için adneksiyal torsiyon daha nadir olarak gözlenmektedir (35).

Klinik

Torsiyon hastalarında erken tanı koymak ve erken müdahale etmek organ fonksiyonunun korunması açısından çok önemli olmakla beraber, tanı koymada bazı güçlükler mevcuttur.

Çocuklarda over torsiyonunda semptomların başlama zamanı ile hastaneye başvuru süresi arasında ciddi gecikmeler olabilmektedir (4). Semptomların başlama süresi ile hastaneye başvuru süresi arasındaki zaman 2 saatten 1 haftaya kadar uzayabilmektedir (36). Torsiyon tanısında klinik semptom ve bulgular nonspesifik olmakla beraber bulantı, kusma, pelvik ağrı gibi belirtiler ile defans, rebound ve hassasiyet gibi bulgular tanı için önemlidir (37).

Klinik tablo hastaların büyük bir kısmında, akut başlayan ciddi pelvik ağrı (%90-100) ile kendini gösterir. Sağ veya sol at kadranda ani başlayan karın ağrısını takiben oluşan bulantı kusma mevcutsa over torsiyonundan şüphelenilmelidir. Apandisit ağrısından farklı olarak over torsiyonunda ağrı ani başlangıçlı ve keskin bir ağrıdır (28). Ağrının yeri değişmez ancak yansıyan ağrı olarak umblikus, lomber bölge, flank bölge ve uyluk iç kısmında görülebilir (9).

Houry ve ark. retrospektif olarak 15 yıllık sürede cerrahi olarak over torsiyonu tanısı kesinleşmiş hastaların acil servise başvurularında ağrılarının karakteristik özelliklerini analiz etmiştir (3). Olguların %59’u ani başlayan karın ağrısı tariflemiştir, %70’i ağrı keskin ve bıçak saplanır tarzda olduğunu ifade etmiştir. Olguların %50’si ağrının kramp tarzında olgunu belirtmişlerdir.

13

Ateş ve lökositoz diğer saptanabilecek bulgular arasında yer alır. Klinik tablo göz önüne alındığında ayırıcı tanıda erişkin hastalar için ektopik gebelik, pelvik inflamatuar hastalık, apandisit, divertikülit, hemorajik over kisti ve renal kolik yer almaktadır. Pediatrik yaş grubunda neonatal dönemde bulgular genellikle karın distansiyonu, bulantı, kusma, huzursuzluk ve irritabilite ile kendini gösterir (38).

Fizik muayene

Fizik muayene akut karın bulguları ve ele gelen adneksiyal kitle açısından dikkatli olarak yapılmalıdır. Klasik fizik muayene bulgusu tek taraflı alt abdomende hassasiyet olup peritoneal irritasyon bulguları her zaman eşlik etmeyebilir. Bouguizane ve ark. hastaların sadece %57.8’inin ilk muayene esnasında tanı alabildiklerini bildirmişlerdir (39). Fizik muayenede tek taraflı adneksiyal kitle olguların %41-70’inde görülür.

Küçük çocuklarda rektal tuşe ve bimanuel muayene ile overlerin palpe edilmesi ovaryan bir patoloji olduğunu düşündürür. Yetişkinlerde vajinal muayenede tek taraflı adneksiyal ağrı ve kitle saptanması halinde adneksiyal torsiyondan şüphelenilmelidir. Adneksiyal torsiyonda yetişkinde yaplan vajinal muayenede %26 bilateral adneksiyal ağrı saptanabilir (40). Ayrıca inguinal herni kesesi içerisinde %15-20 overler ve/veya fallopian tüpler bulunabilir (41).

Özellikle prematüre kız yenidoğanlarda herniye olmuş over torsiyone olabilir ve bu durumda inguinal bölgede şişlik, kızarıklık ve hassasiyet izlenir. Kızlarda inkarsere inguinal hernilerin %27’sinde over torsiyonu ve ovaryan enfarkt görülebilir (42).

Tanı

Laboratuar

Günümüzde, over torsiyonuna tanı koymak için kullanılan günlük pratiğimize girmiş hızlı ve özgün sonuç veren bir laboratuar testi henüz yoktur. Hafif artmış eritrosit sedimantasyon hızı ve hafif lökositoz görülebilir. Lökositozun doku nekrozu ile herhangi bir ilişkisi saptanmamıştır. Ancak, günlük pratikte yeri olabilecek pek çok serum belirtecinin over torsiyonunun tanısındaki yeri araştırılmaktadır. Ayrıca, yapılan

14

hayvan deneyleri ile over torsiyonunda henüz günlük pratiğimizde yeri olmayan serum belirteçlerinin değerlendirilmesi yapılmıştır (29, 43, 44).

Adneksiyal torsiyon ile başvuran hastaların %20-56’sında yüksek beyaz küre sayısı (>12 bin/mm³) tespit edilmiştir (45). Nekroz mevcutsa CRP seviyesinin yükselmesi daha olasıdır, ancak bu aynı zamanda spesifik olmayan bir belirteçtir. CRP seviyesinin, tanısal adneksiyal torsiyondan ziyade apandisit durumunda yüksek olması daha olasıdır ve torsiyonun ayrıcı tanısı için yol göstericidir (44).

Ayırıcı tanıda apandisit, ovaryan kist rüptürü, pelvik inflamatuar hastalık, nefrolitiyazis, piyelonefrit, ektopik gebelik, kolit, myom dejenerasyonu düşünülmelidir. Adneksiyal torsiyon tanısı klinik, laboratuar ve görüntüleme yöntemleri ile konur. Hafif lökositoz ve C- reaktif protein (CRP) artışı izlenebilir (46). Adneksiyal torsiyon şüphesi durumunda yapılması gereken fizik muayene bulguları ile laboratuar ve görüntüleme yöntemlerini sentezleyerek tanıya varmaktır. Hastadan tam kan sayımı, tam idrar analizi, human koryonik gonadotropin (β-HCG), CRP, ovaryan tümör varlığı şüphesinde; alfafetoprotein (AFP), kanser antijen (CA)125, CA19-9 istenebilir. Tüm bu laboratuar parametreleri klinisyeni kesin olarak over torsiyonu tanısına götürmez (47).

Bu noktadan hareketle yeni biyokimyasal belirteçler çalışılmaya başlanmıştır. 2006 yılında yayınlanan çalışmaya göre; ani başlangıçlı ağrı ile başvuran 50 kadın araştırılmış, ortalama interlökin 6 ( IL6) düzeyi over torsiyonu tanısı alan grupta 30,2 pg/ml iken, over torsiyonu olmayan grupta 3,1 pg/ml bulunmuştur (48).IL-6 artışı görülebilmektedir ancak diagnostik değildir.

Ultrasonografi

Ultrason (USG) adneksiyal torsiyon tanısında oldukça yararlıdır ve özellikle doppler ile birlike kullanıldığında tanısal doğruluğu artmaktadır (49, 50). Over torsiyonun tanısında renkli doppler ultrasonografi tanıda değerli bilgiler verir. Lee ve ark. adneksiyal torsiyonun teşhisine yönelik renkli doppler ultrasonografi ile yaptığı bir çalışmada pre-operatif teşhiste renkli doppler ultrasonografinin %87 oranında tanı koyabileceğini belirtmişlerdir (51). Ancak, over kan akımının kaybı ya da varlığı farklı serilerde farklı çıkmış, varyasyonlar nedeniyle net oranlara ulaşılamamıştır.

15

Adneksiyal torsiyonda çeşitli derecede arteriyel, venöz, lenfatik oklüzyon olur. Bu sebeple masif konjesyon ve ödem gelişir. Daha sonra hemorajik enfarkt meydana gelir. Bu patofizyoloji ultrasonografi bulgularını açıklamak için değerlidir. Over boyutları genellikle ileri derecede artmış olup over, uterusun superiorunda ya da posteriorunda izlenir. Adneks lokalizasyonunda tamamen solid, kompleks ya da kistik kitle izlenebilir. Bazen overde polikistik overi taklit edecek şekilde stromal komponent artmış olup foliküller over periferi boyunca uzanırlar. Eğer normal overde torsiyon meydana gelmişse over büyür ve oval şeklini kaybeder, yuvarlak bir hale gelir. Özellikle adölesan kızlarda rapor edilen bu durum büyümüş overde 25 mm ye varan birkaç adet küçük kist varlığıdır. Adölesan kızlarda periferal dilate kistlerle giden unilateral over büyüklüğü torsiyonu düşündürür. Eğer torsiyon over hiperstimülasyonundan sonra ise ana görüntü çok şiş ovaryan parankimdir ki bu durumda diğer overden çok farklı bir ekojenite izlenir.

Over stroması heterojen görünümde izlenir. Bu heterojen parankimde yer alan hiperekoik alanlar hemorajiye, hipoekoik alanlar ise enfarkta bağlıdır. Ultrasonografi, BT ve MRG’de tuba uterinada ‘girdap bulgusu’ izlenmesi adneks torsiyonu için karakteristiktir.

Ovaryan kist veya hidrosalpenks torsiyone ise duvar, mukozal katlantılar ve septalar şiş ve ödemli görünürler. Hemorajik enfarktüs oluşursa tümör içerisinde ekojenik sıvılı kistik boşluklar görülür. Douglas boşluğunda sıvı koleksiyonları eşlik edebilir. Matür kistik teratomda torsiyonda spesifik bulgular tümörün gölge vermesi nedeniyle tipik değildir.

Overin dual kanlanması olduğu için renkli Doppler US’de kanlanma görülebilir. Kanlanmanın varlığı torsiyone olmuş olan adneksiyal yapılardaki canlılığın belirtisidir. Ancak vasküler sinyalin tamamen kaybı nekrozu akla getirmelidir. Parsiyel torsiyonda lenfatik obstrüksiyona bağlı ödemli büyümüş over, renkli doppler US’da azalmış akım, kronik torsiyonda periferik arteryel akım izlenir. Torsiyonu düşündüren diğer bulgu uterusun torsiyon olan tarafa deviasyonu ve kan damarlarının torsiyon olan tarafta belirginleşmesidir.

16

Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

Adneks torsiyonunda BT ve MRG’ de over boyutlarında artış, over ve tubada yer değişikliği, adneks kitlesi, uterusun torsiyon olan tarafa deviasyonu, yağ planlarının obliterasyonu, fallop tüplerinin kalınlaşması ve asit izlenebilir (52). Kontrastlı BT ve MRG’de genişlemiş kontrast tutan, spiral tarzda uzanan adneks damarları izlenir (dönmüş vasküler pedikül bulgusu). Hemorajik enfarkt olduğunda dönmüş over periferinde gaga şekilli ya da serpentin şekilli vasküler pedikül, kontrastlanma yokluğu, gaz ve hematom izlenebilir (53). Bu damarlar over komşuluğunda ‘gaga bulgusu’ gösterebilir. T1 ağırlıklı MRG’de overde hiperintens görünümler hemorajik infarkt ya da vasküler konjesyona bağlıdır (52).

Tedavi

Günümüzde over torsiyonunun gerek tanısının kesinleştirilmesinde gerekse tedavisinde kullanılan yöntem laparoskopi ya da laparotomidir. Cohen ve ark. 2003 yılında yaptıkları çalışmada cerrahi olarak tedavi edilmiş 102 olguyu değerlendirmişlerdir. Laparaskopi ile tedavi edilen 65 hasta ile, laparotomi ile tedavi edilen 35 hasta retrospektif olarak değerlendirildiğinde over fonksiyonu ve tromboemboli riski açısından herhangi bir fark saptanmamıştır. Hastanede kalış süresinin daha kısa olması ve operasyon sonrası ağrının daha az olması nedeniyle eğer ekipman sıkıntısı yaşanmıyorsa tercih edilecek yöntem laparoskopidir (54).

Geçmişte over ve adneksiyal torsiyon hastalarında radikal cerrahi yöntemler daha çok tercih edilirdi. Bu yaklaşımın en önemli nedeni olarak ise iskemik adneksin detorsiyonu sonrası ortaya çıkabilecek tromboembolik komplikasyonlar gösteriliyordu. Yapılan çalışmalarda, torsiyon olgularında pulmoner emboli insidansı %0,2 olarak bildirilmiş olup, detorsiyon sonrasında da bu oranda artış bildirilmemiştir (55, 56).

Ooferopeksi yapılması konusunda da fikir birliği yoktur. Bazı yazarlar fertilite üzerindeki etkilerinin bilinmemesi nedeniyle fiksasyon yapılmasını önermezler (50). Bazı yazarlar ise over torsiyonunun tekrar etme ihtimaline karşı, hem ipsilateral hem de kontralateral overe fiksasyonu yapılmasını önerirler (49, 57).

Torsiyon olgularında, detorsiyone edildikten sonra overin renginde düzelme olmazsa ooferektomi yapılması gerekteği günümüzde giderek geçerliliğini yitiren bir

17

yaklaşımdır. Oelser ve ark. yapmış oldukları çalışmada 102 over torsiyonu olgusu değerlendirilmiştir. Tüm olgular detorsiyone edilerek tedavi edilmiştir. Detorsiyon sonrasında halen nekrotik olmasına rağmen ooferektomi uygulanmayan olgularda IVF tedavisi sırasında foliküler gelişim saptanmış ve oosit elde edilebilmiştir (58).

Torsiyone overin detorsiyone edilip edilmemesi konusunda fikir birliği yoktur. Klasik olarak, pulmoner emboli riski nedeniyle, semptomların başlamasından sonra 8 saatten fazla süre geçmiş ise, overin detorsiyone edilmeksizin eksize edilmesi önerilir (34). Ancak McGovern ve ark. literatürde, eksizyon yapılan 672 vaka ile detorsiyon yapılan 390 vakayı incelemişler ve pulmoner emboli oranları (%0.2) arasında anlamlı bir fark bulamamışlardır (55). Çelik ve ark. ise 180º-1080º overtorsiyonu saptanan 14 pediatrik hastaya detorsiyon uygulamışlar ve erken postoperatif dönemde 3 hastada saptanan yüksek ateş dışında herhangi bir komplikasyonla karşılaşmamışlardır. Bu hastaların 3-66 aylık renkli Doppler USG takiplerinde over kan akımları 13 hastada normal bulunmuş, sadece bir hastada atrofi saptanmıştır (7).

Torsiyon olgularının çok büyük bir kısmında yer alan over kistlerine müdahele edilmesi önerilmemektedir. Torsiyon olgularında görülen kistlerin büyük bir kısmının fonksiyonel kist olduğu belirlenmiştir. Torsiyon nedeniyle ödemli olan over dokusundan kistektomi yapılırken daha fazla zarar verileceğinden endişe edilmektedir (54).

İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskemi

Organ veya dokulara giden kanın herhangi bir nedene bağlı olarak belirgin şekilde azalması veya tamamen kesilmesi sonucunda perfüzyonunun bozulmasına bağlı olarak geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz meydana gelen hücre ve doku hasarıdır. İskemiye uğrayan dokunun belirli bir süre oksijenden yoksun kalması, doku hasarı veya nekrozu ile sonuçlanır. İskemi sonucu dokulara yeterli O2 sağlanamaması hücre disfonksiyonuna ve sonuçta hücre ölümüne neden olan bir dizi kimyasal olayı başlatır. Oluşan bu anaerobik metabolizmayla laktik asit artışının yarattığı asidoz normal enzim kinetiğini değiştirerek yüksek enerjili bağların azalmasına ve hücre dengesinin korunması için gereken enerjinin yetersiz kalmasına sebep olur. İskemik sürenin

18

uzaması ile hızla gelişen zedelenme düzeneklerine bağlı olarak hücre yapısı bozulmaya devam eder. Zamanla hücrenin mitokondrial oksidatif yolağı ve glikolitik yolağı onarılamayacak derecede hasar görür ve kan akımının düzelmesi (reperfüzyon) hasar görmüş hücreyi kurtaramaz. Hücresel enerji yolakları sağlam kalsa bile, genetik materyalin veya hücre membranlarının onarılamaz hasarı reperfüzyonun olup olmadığına bakılmaksızın ölümcül bir sonuç getirir. Bu geri dönüşsüz zedelenme genellikle nekroz olarak kendini gösterir (59-62).

Reperfüzyon

Kan akımının iskemi sonrasında yeniden sağlanması ise reperfüzyon olarak adlandırılır ve iskeminin neden olduğu hasarın genişlemesine yol açar. Daha önceden iskemik hale gelmiş ancak ölmemiş hücrelere kan akımının tekrar başlamasıyla oluşan zedelenme paradoksal olarak daha da şiddetlenir ve hızlanarak devam eder (63). Sonuç olarak reperfüzyona uğrayan dokularda, iskemi sonucunda geri dönüşsüz olarak zedelenmiş hücrelere ek olarak yine hücre kaybı devam eder. Reperfüzyon döneminde gözlenen hasarda, hücre içine moleküler oksijen girişi ile hızla oluşan serbest oksijen radikal (SOR) türevleri başta olmak üzere birçok mekanizma rol oynamaktadır. Reperfüzyon hasarına en fazla duyarlı olan hücresel yapılar, zar lipidleri, proteinler, nükleik asitler ve deoksiribonükleik asit molekülleridir. İskemi-reperfüzyon hasarı denen bu durum özel bir öneme sahiptir. Çünkü uygun tıbbi tedavi, risk alanında ölümü kaçınılmaz olacak hücre kümelerinin miktarını azaltabilir (60). I/R hasarının lokal ve sistemik etkilerinin organ transplantasyonu, miyokard infarktüsü, serebrovasküler hastalıklar, major cerrahi girişimler, trombolitik tedavi, hemorajik şok ve resüsitasyon gibi birçok klinik durumda ortaya çıkan yüksek morbidite ve mortaliteye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (64).

Bu zedelenmeler hücre tiplerine göre değişen sürede belirli bir noktaya kadar onarılabilir ve kan akımı da düzeltilerek oksijen ve metabolik substratlar tekrar kullanılabilir hale gelirse, etkilenmiş hücreler iyileşir (62).

İskemiyi tedavi etmenin temel amacı, sadece kan dolaşımını düzeltmek değil, aynı zamanda doku perfüzyonunu da iyileştirmektir (8). Deneysel over torsiyonda I/R hasarını önlemek için ya da koruyucu olarak nimodipine, Hidrojenden zengin Saline

19

solüsyonu, glisirhetinik asit ve chrysin, C vitamini, selenyum, curcumin, Vardenafil gibi ajanlar ve hipotermi kullanılmıştır (8, 9, 65-70).

İskemik hücre zedelenmesinin mekanizmaları

İskemiye ikincil olarak hücre içinde oksijen basıncı düşünce, oksidatif fosforilasyonda kayıp ve ATP üretiminde azalma meydana gelir. ATP nin azalması sodyum pompasının bozulması ile birlikte potasyum kaybına, sodyum ve suyun hücre içine girmesine ve hücrenin şişmesine yol açar. İyon dengesizliği hücre içerisinde izoozmotik su birikimine ve akut hücre şişmesine neden olur. Anaerobik glikoliz sonucu oluşan asidoz, karbondioksit (CO2) birikimiyle oluşan karbonik asit (H2CO3) ile daha da derinleşir. Bu aşamada çok ciddi işlevsel bozukluklar olabilir. Gittikçe artan glikojen kaybı ve azalmış protein sentezi söz konusudur. Bu aşamada çok ciddi işlevsel bozukluklar olabilir. Örneğin, kalp kasının kasılması koroner tıkanıklığın ardından 60 saniye içinde durur. Ancak kontraktilite kaybının hücre ölümü anlamına gelmeyeceği bilinmelidir. Eğer hipoksi devam ederse, gittikçe artan ATP kaybı daha fazla morfolojik bozulmaya neden olur. Hücre iskeleti (sitoskeleton) dağılır, bunun sonucunda da mikrovilluslar gibi ultrastriktural yapılar kaybolur ve hücre yüzeyinde tomurcuklanmalar meydana gelir. Organel membranlarından ve plazmadan köken alan myelin figürleri stoplazma içinde veya ekstraselüler alanda görülebilir. Bunların, membranlardaki fosfatid gruplarının açılması ile lipoproteinlerin ayrılması, böylece suyun alınması ve membranların lameller tabakaları arasına suyun girmesi sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Bu aşamada mitokondriler su hacmi kontrolünü kaybettiklerinden genellikle şişkincedir; endoplazmik retikulum dilatedir; artmış su, sodyum ve klorid, azalmış potasyum konsantrasyonu nedeniyle bütün hücre şişmiştir. Oksijen alımı düzeltilirse bütün bu bozukluklar geri dönüşlüdür (60, 62).

İskemi devam ederse, geri dönüşsüz hasar ve nekroz ortaya çıkar. Ger dönüşsüz hasar morfolojik olarak mitokondrileri aşırı derecede şişmesi, plazma membranlarının ileri derecede hasar görmesi ve lizozomların şişmesi ile birliktedir. Mitokondrial matrikste büyük, yumaksı, amorf dansiteler oluşur. Bunlar miyokardda geri dönüşsüz hasar göstergesidir ve iskemiden 30-40 dakika sonraki erken dönemde görülebilirler. İşte bu zamanda özellikle iskemik alan reperfüze edilirse, yüklü miktarda kalsiyum hücre içine girer. Hücre ölümü başlıca nekroz ile gerçekleşir, ancak apoptoz da buna katkı yapar; apoptotik yolak muhtemelen sızdırıcı hale gelmiş mitokondriden salınan

20

apoptotik moleküller tarafından aktive edilir. Ölüm sonrasında hücre komponentleri giderek artan bir şekilde degrade edilir. Hücresel enzimler yaygın bir şekilde ekstraselüler alana sızar. İntertisiyel ortamdaki ekstraselüler makromoleküller de ölen hücrelerin içine girer. Sonunda ölü hücrelerin yerini myelin figürleri haline gelmiş büyük fosfolipid kitleleri alır. Bunlar daha sonra ya diğer hücreler tarfından fagosite edilirler, ya da yağ asitlerine kadar degrade edilir. Kalsiyum tuzlarının çökmesi ile bu yağ asidi kalıntılarında kasifikasyon oluşabilir (60, 62, 71) (Şekil 2).

Şekil 2. Hücre zedelenmesinde sitoplazmik kalsiyum artışının sebepleri ve sonuçları

İskemik dönemde hücrede metabolik ve yapısal değişiklikler meydana gelir. 1. Dokuya gelen kan akımının kesilmesi ile hücresel oksidatif fosforilasyon

azalır.

2. ATP adenozin 5’-trifosfat ve fosfokreatin gibi yüksek enerjili fosfat sentezi azalır.

21

3. Hücrede enerji depolarının boşalması ile hücre zarında bulunan Na, K+ ATP az pompası inhibe olur. Sonuçta hücre içinde Na+ ve Ca2+ iyon konsantrasyonları artar.

4. Hücre içinde Ca2+ iyon konsantrasyonunun artışı hücre için sitotoksiktir. 5. Bu dönemde hücrede iyon konsantrasyonunun değişimi ile proinflamatuar

sitokinlerin lökosit adhezyon moleküllerinin yapımında artış, buna karşılık antioksidan enzimlerin oluşumunda azalma olur.

Bu durum hücreyi reperfüzyon dönemindeki hasara karşı dayanıksız kılar. İskemi döneminde ATP üretimi durduğu halde kullanımı devam ettiği için ATP’den AMP ve adenozin oluşur. Adenozin, hızla hücre dışına difüze olur ve inozin ve hipoksantine parçalanır (61, 71). İskemi sonucu yüksek enerjili fosfat bileşiklerinin (ATP) yıkımı, dokuda ksantin ve hipoksantin gibi pürin metabolitlerinin birikimine ve ksantin dehidrojenazın (KDH) ksantin oksidaza (KO) dönüşümüne yol açar. Normal şartlarda hipoksantin ürik asite metabolize olur ve bu reaksiyonda elektron alıcı NAD+ (nikotinamid adenin dinükleotidin okside formu) dir. Ancak hipoksi ya da iskemi nedeniyle KDH → KO’a dönüştüğünden hipoksantinin ürik asite dönüşümü KO tarafından gerçekleşir ve bu reaksiyonda ise elektron alıcı olarak moleküler oksijen kullanılır (72).

İskemi-Reperfüzyon Hasarı

İskemi-reperfüzyon hasarı; miyokard infarktüsü, serebrovasküler infarkt, organ transplantasyonları, kardiyopulmoner resusitasyon, trombolitik tedavi ve hemorajik şok gibi birçok klinik durumda halen hastalar için yüksek morbidite ve mortalite nedenidir. Dokuya giden kan akımının azalması ve oksijen yetersizliği ile başlayan iskemik doku hasarı, reperfüzyon sağlandığında hasarlanmış dokuların yeniden oksijenasyonu ile artarak devam eder. Hücrelerdeki mitokondriyel ATP üretiminin azalması hücre içi metabolizmanın anaerobik yöne kaymasına ve hücre içi asidoza sebep olur. ATP bağımlı Na-K iyon pompalarının yavaşlaması, hücre içi hidrojen artışına yol açar. Artmış hidrojen yükünü dengelemek için ATP bağımlı olmayan Na-Ca pompası intraselüler kalsiyum miktarını artırır. Artmış kalsiyum yükü ise birçok sitozolik proteazı aktive eder. Hücre içi proteaz aktivasyonu ve reperfüzyonla dokuların yeniden

22

oksijenasyonu ise sonuçta hidroksil radikali (OH•), süperoksit radikali (O2•−) ve hidrojen peroksit H2O2 gibi reaktif oksijen türleri (SOR) ile peroksinitrit (ONOO-) gibi reaktif nitrojen türlerinin (RNS) üretimine yol açan kritik biyokimyasal yolakları hızlandırır. Ayrıca artmış serbest radikallerin neden olduğu inflamasyon, bölgeye inflamatuvar hücrelerin toplanmasını tetikler. Endotelyal hücrelerle başta polimorf çekirdekli lökositler olmak üzere inflamatuvar hücreler arasındaki etkileşimler, birçok sitokinin salınmasına ve iskeminin yol açtığı hasarın reperfüzyonla genişlemesine yol açar. Ksantin oksidaz, nitrik oksit sentaz, mitokondrilerde bulunan elektron transport zinciri ve fagositlerdeki solunumsal patlamadan sorumlu NADPH oksidaz, SOR ve RNS üretiminden sorumlu başlıca mekanizmalardır. Sonuçta oluşan serbest radikaller hücre membranlarındaki lipid yapılar, hücre içi yapısal ve fonksiyonel proteinler ve genetik materyal gibi önemli makro moleküllere zarar vererek hücre hasarı veya ölümüne yol açarlar.

İskemi ve reperfüzyona (İ/R) bağlı mikrovasküler disfonksiyon; trombolitik tedavi, organ nakli, koroner anjioplasti ve kardiyopulmoner bypass gibi çeşitli tıbbi ve cerrahi girişimler sırasında görülen potansiyel olarak ciddi bir sorundur. Bir dokuyu kan akımından yoksun bırakmanın fonksiyonel sonuçları yıllardır bilinmektedir (73). Son zamanlarda, iskemi sonrası kan akımının yeniden sağlanması anlamına gelen reperfüzyonun iskemik organları daha fazla hücresel nekroz riskine sokabileceği ve böylelikle fonksiyonun geri dönmesini kısıtlayabileceği gösterilmiştir. Parankimal hücrelere karşı ölümcül reperfüzyon hasarı görüşü evrensel olarak kabul edilmemesine karşın mikrovasküler yapıların, özellikle mikroskopik kan damarlarını döşeyen endotel hücrelerin I/R’un zararlı sonuçlarına çok yatkın olduğu geniş çapta kabul görmüştür. I/R hasarının patogenezinde mikrovasküler disfonksiyon, erken ve hız belirleyici bir faktördür. I/R hasarının neden olduğu vasküler değişiklikleri tanımlama ve bu patolojik sürecin altında yatan mekanizmaları belirlemeye yönelik büyük bir çaba vardır. Bu araştırmalar damar duvarındaki moleküler ve biyokimyasal değişiklikleri açığa çıkarmıştır (74).

İskemi sonrası dokudaki inflamatuar yanıtın şiddeti, uzak organlarda da aynı şiddette olabilir. I/R’un uzak etkileri sıklıkla akciğer ve kardiyovasküler sistemde gözlenir ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) ve multipl organ disfonksiyon