T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MİKROSKOBİK KOLİTLİ HASTALARDA ÇÖLYAK HASTALIĞI GÖRÜLME ORANI
İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ Dr.Berat EBİK
DİYARBAKIR 2012
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MİKROSKOBİK KOLİTLİ HASTALARDA ÇÖLYAK HASTALIĞI GÖRÜLME ORANI
UZMANLIK TEZİ Dr.Berat EBİK
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Muhsin KAYA
ANABİLİM DALI BAŞKANI Prof. Dr. Mehmet Emin YILMAZ
DİYARBAKIR 2012
TEŞEKKÜR
Bilimsel düşünme ve çalışmayı bizlere öğreten, engin bilgi ve birikimlerini bizimle paylaşan, bugünlere gelmemizde büyük emeği olan, hekimliği bizlere öğreten değerli hocamız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU’ na başta olmak üzere, İç Hastalıkları A..D. Başkanımız Prof. Dr. M.Emin YILMAZ’a yetişmemde büyük emekleri olan bütün değerli öğretim üyeleri;
Prof. Dr. Vedat GÖRAL, Prof. Dr. Orhan AYYILDIZ, Prof. Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN, Prof. Dr. Kendal YALÇIN,Prof. Dr. Alpaslan TUZCU, Prof..Dr. Muhsin KAYA ve Doç. Dr.
Ali Kemal KADİROĞLU’na, teşekkürlerimi sunuyorum.
Tezimin her aşamasında büyük emeği olan, yardımlarını esirgemeyen, tez danışman hocam sayın Prof..Dr. Muhsin KAYA ya ayrıca teşekkürlerimi sunuyorum.
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A..D. , Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A..D. , Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.D. ve Radyoloji A.D. başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine,
Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk ve onur duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları A..D. çalışanlarına teşekkürlerimi sunuyorum.
Son olarak her zaman yanımda olan, hiçbir zaman desteğini esirgemeyen başta hayat arkadaşım Güldamla Ebik olmak üzere tüm aileme teşekkürlerimi sunarım.
ÖZET
Giriş: Mikroskobik kolit karın ağrısı ve ishal ile karakterize olan, endoskopik incelemede mukozanın hemen her zaman normal olarak saptandığı ancak alınan biyopsi örnekleri ile tanı konan klinik tablodur. İshal ve kronik karın ağrısı ile başvuran bir hastada şüphe edilmeyip biyopsi alınmadığında bu hastalara irritabl barsak sendromu (İBS) tanısı konabilir. Bu da hastaya yaklaşımı olumsuz yönde etkiler. Çölyak Hastalığı (ÇH) buğday, arpa, yulaf ve çavdar gibi tahıllarda bulunan glutene intolerans sonucu gelişen, ince barsaklarda inflamasyon ve villus atrofisi şeklinde karakteristik histopatolojik bulgular ile seyreden, glutensiz diyet ile düzelen, kalıtsal bir hastalıktır. Hastalığın etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Çölyak hastalığı asemptomatik olabileceği gibi şiddetli malabsorbsiyon kliniği ile de kendini gösterebilmektedir.
Amaç:Kolonoskopik biyopsi ile tanısı konulan Mikroskopik kolitli hastalarda çölyak hastalığı görülme oranını araştırmaktır.
Hastalar ve yöntem: Çalışmaya Roma III kriterlerine göre irrıtabl barsak sendromu tanısı olan toplam 98 hastanın; yapılan kolonoskopik biyopsileri sonucunda mikroskobik kolit tanısı alan toplam 20 hasta alınmıştır. Bu hastaların 12’ si erkek 8’ i kadındır. Mikroskobik kolitli 20 hastanın hepsi lenfositik kolitti. Olguların hiçbirinde kollagenöz kolit mevcut değildi. Bu hastalarda çölyak hastalığını araştırmak amacıyla anti-gliadin IgA (AGA), anti-gliadin IgG, anti-endomysium (EMA) IgA, anti-endomysium IgG, IgA anti-tissue transglutaminase (tTG)
antikorlarının varlığı araştırıldı. Ayrıca bu hastalara endoskopik duodenum biyopsisi yapılarak histolojik açıdan çölyak hastalığının varlığına bakıldı.
Bulgular: Çalışmaya aldığımız 20 mikroskobik kolitli hastanın hiç birinde çölyak hastalığını destekler serolojik bulguya rastlanılmadı. Hastaların yapılan endoskopik biyopsilerinde de çölyak hastalığına ait histolojik değişikliklere rastlanılmadı. Mikroskopik kolitli hastalarda çölyak hastalığının daha fazla görüldüğüne dair bir bulgu saptanmadı.
Sonuç: Çalışmaya alınan hasta sayısı az olmakla beraber mikroskobik kolitle çölyak hastalığı arasında herhangi bir ilişkiye rastlanmadı.
Anahtar kelimeler: Mikroskobik kolit, Çölyak hastalığı, lenfositik kolit, otoantikorlar, insidans
ABSTRACT
Introduction: Microscopic colitis is characterized by abdominal pain and diarrhea,
endoscopic examination, mucosal biopsy specimens were taken from almost every time were normal, but who were diagnosed with clinical manifestation. Suspected in a patient presenting with chronic abdominal pain, diarrhea, and determinations these patients may be diagnosed with irritable bowel syndrome, a biopsy is received. This approach also adversely affects the patient. Celiac disease (CD) of wheat, barley, oats and rye caused by intolerance to gluten found in grains such as, the characteristic histopathological findings in the form of the small intestine characterized by inflamation and villus atrophy, which resolved with a gluten-free diet, a hereditary disease. The etiology of the disease is not fully known. Celiac disease may be asymptomatic, severe malabsorption can show themselves in the clinic.
Aim: Colonoscopy with biopsy to investigate the prevalence of diagnosed celiac disease in patients with microscopic colitis.
Patients and methods: The study by the Rome III criteria, a total of 98 patients diagnosed with irritable bowel syndrome, as a result of the colonoscopic biopsies of 20 patients with a diagnosis of microscopic colitis. Patients out of 12 men and 8 women. Lymphocytic colitis, microscopic colitis is available in all 20 patients. None of the patients were not available kollagenöz colitis. Celiac disease in these patients in order to investigate the anti-gliadin (AGA) IgA, IgG, and anti-endomysium (EMA) IgA, IgG, anti-tissue transglutaminase (ATTG) The presence of antibodies was investigated. In addition, endoscopic duodenal biopsy in patients with celiac disease, the presence of histologically examined.
Findings: That we studied 20 patients with microscopic colitis supports the serological evidence was not detected in any of celiac disease. Histological changes of celiac disease in patients with endoscopic biopsies were detected. Microscopic colitis in patients with celiac disease than in the general population was not detected statistically significant evidence of sightings.
Results: Limited number of patients included in the study, although no relationship was observed between microscopic colitis and celiac disease.
Key words: Microscopic colitis, celiac disease, Lymphocytic colitis, autoantibodies, the incidence
İÇİNDEKİLER
Sayfa
Teşekkür 3
Özet 4
İngilizce Özet (Abstract) 5
Simgeler ve Kısaltmalar 7
Şekiller ve Resimler 8
Tablolar 9
1.Giriş ve Amaç 10
2.Genel Bilgiler 12
2.1. Mikroskopik Kolit 12
2.1.1. Tanım 12
2.1.2. Epidemiyoloji 12
2.1.3. Patogenez-Histopatoloji ve Patofizyoloji 13
2.1.3.1. Patogenez 13
2.1.3.2. Histopatoloji 15
2.1.3.3 Patofizyoloji 18 2.1.4 Klinik 19 2.1.5 Laboratuar 20 2.1.6 Tanı 21 2.1.7 Ayırıcı Tanı 22 2.1.8. Tedavi 22
2.2. Çölyak Hastalığı 25
2.2.1 Tarihçe 25 2.2.2.Tanım 26
2.2.3 Epidemiyoloji 26
2.2.4 Patogenez 30
2.2.5 Histopatoloji 35
2.2.6. Klinik 37
2.2.7. Tanı 40
2.2.8. Tedavi . 42
3. Hastalar ve Yöntem 46
4. Bulgular 49
5. Tartışma 51
6.Sonuç 56
7. Kaynaklar 57
SİMGELER VE KISALTMALAR
ÇH MK KK LK İBS İBS-D İBS-K İBS-M İBS-U H&E tTGA AGA EMA ELISA ESPGAN
NSAI İEL SD PG GİS L/P-ÇH IgA IgG GKD HLA
Çölyak hastalığı Mikroskopik kolit Kollajenöz kolit Lenfositik kolit
İrritabl barsak sendromu
Diyare predominant irritabl barsak sendromu Konstipasyon predominant irritabl barsak sendromu Mikst tip irritabl barsak sendromu
Sınıflandırılamayan irritabl barsak sendromu Hematoksilen&Eozin
Doku transglutaminaz antikoru Anti gliadin antikor
Anti Endomisyum antikor
Enzyme Linked Immunoabsorbant Assay
European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
Non-Steroidal Anti Inflamatuvar ilaç İntra epitelyal lenfosit
Standart sapma Prostaglandin
Gastrointestinal sistem
Latent/potansiyel çölyak hastalığı Immünglobulin A
Immünglobulin G Gluten kısıtlı diyet Human Lökosit Antijen
ŞEKİLLER VE RESİMLER
sayfa Resim 1 Kollajenöz kolitte, kolon mukozasında iltihapla 15 birlikte, subepitelyal kollajen bant varlığ
Resim 2 Lenfositik kolitte yüzey ve kript epitelyumunda 17
intraepitelyal lenfosit artışı Resim 3 Kolon biyopsi 21
Şekil 1 ÇH dağılımı, buzdağı modeli 28
Şekil 2 Gluten proteini ve sarmal yapısı 31
Şekil 3 B- ve T-Lenfositleri ile TTG ve HLA arasındaki ilişki 34
Şekil 4 Marsh sınıflaması 36
Resim 4 Duedonum biyopsi 37
TABLOLAR
No sayfa
Tablo 1 Lenfositik Kolitte Histolojik Bulgular 17
Tablo 2 KK ve LK ile ilişkili gastrointestinal bozuklular 18
Tablo 3 KK ile ilişkili ekstraintestinal hastalıklar 20
Tablo 4 LK ile ilişkili ekstraintestinal hastalıklar 20
Tablo 5 KK ve LK’te kullanılan ilaçlar 24
Tablo 6 Çölyak Hastalığında 20. yüzyılda 25
oluşan bilimsel ilerlemeler Tablo 7 Değişik klinik durumda ÇH prevalensı 29
Tablo 8 Çölyak hastalığındaki patolojik prolaminler 32
Tablo 9 ÇH’nin histolojik karakteristik özellikleri 35
Tablo 10 ÇH tanısı için kullanılan serolojik testlerin 40
sensitivite ve spesifiteleri Tablo 11 Mikroskopik kolit hastalarının 50 demografik ve laboratuar verileri
1. GİRİŞ
Çölyak hastalığı (ÇH) buğday, arpa, yulaf ve çavdar gibi tahıllarda bulunan glutene intolerans sonucu gelişen, ince barsaklarda inflamasyon ve villus atrofisi şeklinde karakteristik histopatolojik bulgular ile seyreden, glutensiz diyet ile düzelen, kalıtsal bir hastalıktır. Hastalığın etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Çölyak hastalığı asemptomatik olabileceği gibi, şiddetli malabsorbsiyon kliniği ile de kendini gösterebilmektedir. Çocukluk çağından itibaren geniş bir klinik tablo ile ortaya çıkmaktadır (1).
Çölyak hastalığının tanısında öncelikle otoantikor titrelerine bakılır. Bu antikorlar antiendomisyal IgA, antiendomisyal IgG, anti-gliadin IgG, antigliadin IgA ve anti-tissue transglutaminazdır. Otoantikor düzeyleri pozitif olan hastaların duodenum ikinci kısmından biyopsi alınır ve patolojik değerlendirme Marsh sınflamasına göre yapılır (2,3).
Vakaların %10 ile %20’i kronik diyare, karında distansiyon ve gelişme geriliği şeklindeki klasik malabsorbsiyon sendromu bulgularıyla kendini gösterirken, bu vakalar buzdağının görünen kesimini oluşturmaktadır. Bu vakalar genellikle yaşamın ilk iki yılı içinde tanı almaktadır. Ancak çölyak hastaları herhangi bir yaşta ilk tanıyı alabilir (4,5). Çölyak hastalığı olgularının çoğu asemptomatik veya minör semptomlar ile seyretmekte ve çoğu kez tanı alamamaktadır. Bu nedenle toplumda gerçek prevalansı tam bilinememektedir (6). Hastalığın Batı Avrupa popülasyonundaki prevelansı 1/200, ABD’ de ise 1/1200 olarak tespit edilmiştir (7, 8). Türkiye’de sağlıklı kan donörlerinde yapılan bir taramada prevalans %1.3 olarak bulunmuştur (9). Atipik hastalar spesifitesi ve sensitivitesi oldukça yüksek serolojik testlerin kullanılması ile tanınabilmektedir
Çölyak hastalığının tedavisinde glutensiz diyet verilmelidir. Diyette önemli olan hastanın hassasiyet gösterebileceği tahıllardan uzak durmasıdır. Diyetten çıkarılan besinler; buğday, arpa, yulaf, çavdar, irmik, malt ve bunların nişastalarıdır.
Mikroskopik kolit terimi, kalın barsakta endoskopik veya radyolojik spesifik anormalliğin olmadığı, ancak kolonda mikroskopik anormalliğin olduğu, kronik sulu diyare ile karakterize bir sendromdur (12). Mikroskobik kolit terimi ilk kez 1980’de sebebi bilinmeyen kronik diyareli hastaların bir alt grubu şeklinde tanımlanmıştır (13). Mikroskopik kolit kollajenöz kolit ve lenfositik kolit diye iki alt gruba ayrılır. Kollajenöz kolit ve lenfositik kolit kronik sulu diyarenin yaygın olmayan nedenlerindendir ve tanıları kolonik mukozal biyopsilere dayanmaktadır. Bu her iki anormallik benzer gastrointestinal semptomlara ve histopatolojik
anormalliklere sahip olsalar da, kendi aralarında klinik ve histolojik farklılıklara sahiptirler (14).
Lenfositik kolitte kadın/erkek oranı hemen hemen eşittir. Mikroskobik kolit ayrıca artrit, çölyak hastalığı ve otoimmün hastalık gibi durumlarla sıklıkla ilişkilidir. İspanya’da yapılan bir araştırmada genel popülasyondaki yıllık insidanslar lenfositik kolit için 3,1/100.000 ve kollajenöz kolit için 1,1/100.000 olarak hesaplanmıştır. Semptomların başlangıç yaşı
kollajenöz kolit için 53, lenfositik kolit için 64 olarak bulunmuştur (15). ABD’de 1985-2000 yılları arasında mikroskobik kolit için yıllık insidans 8,6/100.000 olarak saptanmış olup gözlem döneminin sonuna doğru insidansda belirgin artış olduğu saptanmıştır (16). Bir çalışmada, toplumda 10 yıllık periyotta, kronik diyareli 1320 hastanın sadece 4 tanesinde (%0.3) kollajenöz kolit tesbit edilmiştir (17). İsveç’te toplum temelli bir çalışmada kollajenöz kolit insidansı; 1.8/100000 prevelansı 15.7/100000 saptanmıştır (18). Lenfositik kolitte her yıl toplumda yeni gelişen vakaların oranı 3.1-3.7/100000’dir (19).
Kollajenöz kolit ve lenfositik kolitin sebebi bilinmemektedir ve tedavileri ampirik olarak yapılmaktadır (19).
Çölyak hastalığı olgularında mikroskopik kolitin daha sık oranda görüldüğü ve bu iki hastalığın birlikte görüldüğü durumlarda tedaviye yanıtsız diarelere neden olduğu bilinmektedir. Bu çalışmamızın amacı toplumda irritabl kolon sendromu ile sık karışan kronik sulu diare ile seyreden ve kolonoskopik biyopsi ile kanıtlanmış mikroskopik kolit tanısı olan olgularda çölyak hastalığı görülme oranını araştırmaktır.
2.GENEL BİLGİLER
2.1.MİKROSKOPİK KOLİT
2.1.1.TANIM
Mikroskopik kolit terimi, kalın barsakta endoskopik veya radyolojik spesifik anormalliğin olmadığı ancak, kolonda mikroskopik anormalliğin olduğu, kronik sulu diyare ile karakterize bir sendromdur (20). Kollajenöz kolit terimi ilk kez 1976’da kolonik mukozada subepiteliyal kollajen bandın ve lamina propriada kronik inflamatuvar hücre infiltrasyonunun olduğu sulu diyareli hastalar için kullanılmıştır. Mikroskopik kolit terimi günümüzde kollajenöz kolit ve lenfositik koliti tanımlayan bir antitedir (21). Mikroskopik kolit lenfositik kolit ve kollajenöz kolit dahil birkaç ayrı antiteyi içerirse de bunlar içinde bu tanıma en uygun olanı lenfositik kolittir. İkisi de sulu ishal-kolit sendromunun parçası olup, kronik kolitin özel şekilleridir.
1980'de kronik sulu ishali ve hafif koliti olan hastalar için Read tarafından ilk kez kullanılan
"mikroskopik kolit" teriminin yerini, 1989'da intraepitelyal lenfosit artışının en önemli özellik oluşunu gözleyen Lazenby ve arkadaşları tarafından önerilen "Lenfositik kolit" terimi aldı (22,23). Lenfositik kolitte mikroskopik bulgular kollojenöz kolite benzemekle beraber, kolonda kollajen bandında kalınlaşmanın olmadığı ancak kolonik subepiteliyumda ve
intraepitelyal yerleşimli lenfositlerin mevcudiyeti ile karakterize bir antitedir. Kollajenöz kolit ve lenfositik kolit kronik sulu diyarenin yaygın olmayan nedenlerindendir ve tanıları kolonik mukozal biyopsilere dayanmaktadır.
2.1.2.EPİDEMİYOLOJİ
Lenfositik kolitte yaş aralığı kollajenöz kolite göre daha geniş olup, her yaşta görülür.
Kollajenöz kolitte kadın hakimiyeti mevcut olup, kadın/erkek oranı 20/1’dir. Lenfositik kolitte ise kadın/erkek oranı hemen hemen eşittir. Bir çalışmada, toplumda 10 yıllık periyotta, kronik diyareli 1320 hastanın sadece 4 tanesinde (%0.3) kollajenöz kolit tesbit edilmiştir (17).
İsveç’te toplum temelli bir çalışmada kollajenöz kolit insidansı 1.8/100000 prevelansı 15.7/100000’dir (18). Lenfositik kolitte her yıl toplumda yeni gelişen vakaların oranı 3.1- 3.7/100000’dir. Vaka serileri, Kuzey Amerika, Avrupa, Ortadoğu, Güney Afrika Hindistan, Japonya ve Avustralya’dan rapor edilmiştir. İspanya da yapılan bir araştırmada genel popülasyondaki yıllık insidanslar lenfositik kolit için 3,1/100.000 ve kollajenöz kolit için 1,1/100.000 olarak hesaplanmıştır. Semptomların başlangıç yaşı kollajenöz kolit için 53,
lenfositik kolit için 64 olarak bulunmuştur (24). Ülkemizde yapılan bir çalışmada nedeni açıklanamayan ishali olan 72 hastaya kolonoskopi yapılmış ve % 12.5 oranında Lenfositik kolit bulunmuştur (192). ABD’de 1985-2001 yılları arasında Mikroskobik kolit için yıllık insidans 8,6/100.000 olarak saptanmış olup gözlem döneminin sonuna doğru insidansda belirgin artma olduğu saptanmıştır (25). Kanada’da yapılan bir çalışmada ise yıllık insidans Lenfositik için 5,4/100.000 ve Kollajenöz kolit için 4,6/100.000 olarak hesaplanmıtır (26).
Kollajenöz kolit 50 ve 70 yaşları arasında, ortalama 59 yaşında ortaya çıkar. Ancak 163 İsveçli hastanın %25’inin hastalık başlangıç yaşı 45’ten daha düşük saptanmıştır (27). Yaşları 5-12 arasında olan Kollajenöz kolitli 4 çocuk hasta tanımlanmıştır (28). Biri Yugoslavya’dan diğeri Hollanda’dan ailevi geçişli hastalıkda tariflenmiştir (29).
2.1.3.PATOGENEZ, HİSTOPATOLOJİ VE PATOFİZYOLOJİ
2.1.3.1.PATOGENEZ
Patogenezi bilinmemektedir. İki temel görüş vardır. Birinci görüşe göre hastalığın
otoimmuniteye bağlı geliştiği ve ikinci görüşe göre ise perikriptal kılıftaki fibroblastların lokal anormalliğine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (31). Spesifik HLA- DQ2 ve DQ1,3 (ve onun subtipleri DQ1,7, DQ1,8, DQ1,9) genotipi, genetik yatkınlık ve Çölyak hastalığı ile patogenezde bağlantılı olabileceği de ileri sürülmüştür. Glutensiz diyetle beslenen Çölyak hastalarında da lenfositik kolit görüldüğünden dolayı glutenin etkili antijen olmadığı
düşünülür (32). Benzer bozukluk görülen kedi ve köpeklerde, hipoallerjenik diyetle iyileşme sağlanmasına karşın, mikroskopik kolitli insanlarda 3 haftalık elemental diyet kolon
histopatolojisinde düzelmeye neden olmaz (33).
Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID ), aspirin, proton pompa inhibitörleri (PPI ), ranitidin, selektif serotonin geri alım inhibitörleri, tiklodipin, akarboz ve statinler mikroskobik kolitle yüksek veya orta derecede ilişkili bulunmuştur. Mikroskobik kolitle ilaçlar arasında ilişki olduğu en kuvvetli olarak NSAI kullanımında gösterilmiştir. Bu çalışmalardan birinde 31 kollajenöz kolitli hasta ve kontrol grubu olarak da irritabl kolon sendromu ve kolonun divertiküler hastalığı olan toplam 31 hastanın uzun süreli (altı aydan fazla) takibinde NSAID kullanımı karşılaştırılmış. Kollajenöz kolit grubunda 19 hasta ve kontrol grubunda 4 hastanın uzun süreli NSAID kullandığı saptanmış (34). İshalin başlangıç süresi ile ortalama NSAID kullanım süresi 5,5 yıl olarak bulunmuştur. Bu çalışmada NSAID’ın kesildiği 3 hastada
ishalin azaldığı, ilacı tekrar almaya başlayan bir hastada ise düzelen ishalin tekrar başladığı gözlenmiştir.
Lansoprazol, omeprazol ve esomeprazol gibi proton pompası inhibitörleri kullanımı ile lenfositik kolit oluşumu arasında ilişki bulunmuştur (35-36). Proton pompası inhibitörlerinin en sık görülen yan etkilerinden biri sulu ishaldir. Bu nedenle bu ilaçların kullanımının primer etiyolojik ajan olmaktan ziyade ishale neden olarak veya kötüleştirerek mikroskobik kolitin tanınmasına neden olabileceği ileri sürülmüştür (37). Fekal akımın diversiyonu sonrası kollajenöz kolit klinik ve histopatolojik remisyona uğrar (38). Ayrıca bu hastaların fekal muhtevası sitotoksik olup, cholestyramine ile muameleden sonra, pek çoğunda düzelme olmamakla birlikte, bir kısmında sitotoksik etki kaybolur (39). Bu bulgular zararlı bir lüminal fekal faktörün patogenezde önemi olduğunu düşündürmektedir (40). Bakteriyel toksinler veya bünyesel antijenler mi bu etkiyi sağlıyor, açık değildir. Bazı hastalarda antibiyotiklerin etkili olması bu görüşü desteklemektedir (41).
Kollajenöz kolitteki zarar safra asidi malabsorpsiyonu, mast hücre infiltrasyonu, prostaglandin, NSAID’ın etkilerinden dolayı olabilir. Kollajenöz kolitli hastalarda,
selenohomocholyltaurine testi ile ölçülebilen ve test sonucu normal olsa da klinikte safra asidi bağlayan resinlere iyi yanıt veren, safra asidi malabsorpsiyonu oranı yüksektir. Ancak, safra asidi malabsorpsiyonunun ana patofizyolojik mekanizma olmadığı düşünülür. Çünkü; 1. Safra asidi bağlayıcılarının verilmesi klinik yanıt sağlasa da mukozal iltihapta düzelme olduğunu gösteren bir kanıt yoktur, 2.Safra asidi malsabsorpsiyonu ile ilişkili, ileal hastalık veya rezeksiyon gibi, diğer bozukluklarda kolonda mikroskopik kolit görülmez 3. Pek çok kronik diyareli hastalıkta, safra asitlerinin ileal akım hızı veya konsantrasyonunda, diyare nedeniyle oluşan değişikliklere bağlı olarak safra asidi malabsorpsiyonu ile ilişkilidir. Birçok olguda safra asidi malabsorpsiyonu, diyareyi artırmakla birlikte pek çoğunda ana neden değildir.
Sonuçta, safra asidi bağlayan resinler, safra asitleri dışında, asitlerden daha çok doğrudan etkisi olan maddelere bağlanmakla iyileşmeyi sağlamaktadır. Yine de yüksek cevap oranı ve düşük toksisite nedeniyle safra asidi bağlayıcıları, tedavide ilk seçenektir. Ancak bunların etkisi için kalıcı şekilde devamı gerektiğinden iyi bir seçenek de değildir.
İntralüminal nitrik oksit, plazma nitrat ve nitrit düzeyleri, kollajenöz kolitte normal bireylere ve ülseratif kolitlilere göre daha yüksektir. Klinik sendromun gelişimi, kollajen birikiminin kalınlığı ve tutulan toplam yüzey epitel alanı ile ilişkilidir. Multipl biyopsilerin
%30 veya daha fazlasında en az 10p kalınlığında kollajen birikimi gösteren hastalar sendromu oluşturur (54). Nedeni ne olursa olsun, iltihap, diyareye yol açan faktördür. Su ve tuz emilimi
azalmıştır. Kolonik su emilimi, kollajen tabakasının kalınlığı ile değil, lamina proprianın hücreselliği ile ters orantılıdır (45). Ancak, su ve tuzun net salınımı pek saptanmamıştır (47).
Resim 1: Kollajenöz kolitte, kolon mukozasında iltihapla birlikte, hemen yüzey epitelinin altında kalın, devamlı,hiposellüler, subepitelyal kollajen bant varlığı(HEX200)
2.1.3.2 HİSTOPATOLOJİ
Kollajen bant, tip IV olup, subepitelyal fibroblastların normal bir ürünüdür (48) Bu subepitelyal kollajen bandın kalınlığı 10-100/v arasında, ortalama 12-30p dir.(44). 15 p üstü daha duyarlı ve özgün olup, hiperplastik polip, divertikülozis ve megakolonda hafif artış görülebilir (49). Normalde bu alanın kalınlığı 7p' un altındadır (47,49,50). Plazma hücreleri, mast hücreleri ve multinükleer dev hücreler kollajen tabakanın altında ya da içine gömülü olarak görülebilir (44,51). Bu değişiklikler en çok proksimal kolonda belirgin olup, distal kolon tutulmamış olabilir. Lezyon genellikle devamlı olsa da, özellikle hastalığın erken döneminde veya gerilerken bazan yamamsı dağılım gösterir (44,51). Kollagenöz kolit tanısı için; ayrıca epitelyal vakuolizasyon, deskuamasyon, intraepitelyal lenfositoz gibi karakteristik kolit bulgularının da olması gereklidir. Kollagenöz kolitte guddeler ve yüzey epitelinde hafif lenfositik infiltrasyon olabilirse de intraepitelyal lenfositoz, lenfositik kolitteki kadar dramatik değildir. Fokal olarak, yüzeyel lamina propriada hafif ya da orta yoğunlukta artmış lenfositler, plazma hücreleri, mast hücreleri, değişik sayıda eozinofil ve nötrofiller karışık olarak görülür.
Subepitelyal dokular belirgin vaskülarizasyonla birlikte gevşek stroma yapısı gösterir (44,45).
Bütün bu değişikliklerin yanısıra, kript epiteli relatif olarak normal görünür. Nötrofilik kriptit sıklıkla fokal olarak vardır. Mukozal kalınlık normal kalır ve glandüler yapı, kript uzaması, atrofisi, düzensizliği veya dallanması olmadan korunur. Ancak, glandlar bazen hafif
rejenerasyona bağlı olarak normalden biraz daha bazofilik görünür (44). Tanıda anahtar ise;
değişik iltihabi bulgular ile birlikte subepitelyal kollajenizasyondur. Kolonoskopik inceleme için preparat kullananlarda diffuz şişmeye bağlı bazal membran daha belirgin olarak
görülebilir (44).
Kollajen band kolon boyunca devamlı veya yamalı tarzda olabilir ama kollajenöz kolitli hastalarda ortalama genişlik 20- 60 mikrondur. Bazı bölgelerde kalın bir bandın olması hastalığın yamalı tarzda yaygınlığını gösterir (55). Kollajen tabaka genellikle proksimal ve desanden kolonda rektosigmoid bölgeye göre daha kalındır. Bazen rektum tamamen
tutulmamış olabilir. KK’li 97 hastalık bir seride 5 hastanın rektosigmoid biyopsileri normal olup bu hastalardan kolonun proksimalinden kolonoskopik doku örnekleri alınarak tanı
konmuştur (56). Kollajen bantın kalınlığı, hastanın yaşıyla, hastalığın süresiyle ve ciddiyetiyle ilişkili değildir (57). Ancak gayta miktarı lamina propriadaki inflamatuvar hücreler ile
korelasyon gösterir. Normal kolonik histolojide kolonda subepiteliyal kollajen lineer seyirli tip IV kollajendir. Kollagenöz kolitte ise bu kollajen tabaka tip III ve fibronektin karışımı şeklindedir. Buna rağmen, subepitelyal kollajen bandının sadece tip IV kollajen içerebileceği de gösterilmiştir (58). Kollajen tabaka immünoglobulin, kompleman ve fibninojen içermez.
Epitel tabaka ile lamina propria arasında akut ve kronik inflamatuvar değişiklikler izlenebilir.
Bunlar yüzey epitel hücrelerinde ayrılma, düzleşme ve kayıptır. Buna karşılık kolonik kriptlerde herhangi bir ayrılma veya distorsiyonun bulunmayışı da kollajenöz kolit için belirgin bir özelliktir.
Tablo 1: Lenfositik Kolitte Histolojik Bulgular
Resim 2: Lenfositik kolitte yüzey ve kript epitelyuminde intraepitelyal lenfosit artışı (HEX200).
1. Yüzey epiteli
a. İntraepitelyal lenfosit artışı b. Epitel hücre zararı
i. Hücre yassılaşması ii.Subepitelyal ayrışma iii.Epitel kaybı
2. Kriptler
a. Normal yapı: normal aralık, paralellik, normal çap b. İntraepitelyal lenfosit artışı
3. Lamina propria
a. Diffüz yuvarlak hücre infiltratı
Lenfositik kolit lamina propriada kronik inflamatuvar hücre infiltrasyonu ve sayılan 100 hücre içinde en az 20 tanesinin lenfosit olmasıyla tanınmaktadır (54). Lenfositik kolitte anormal bir kollajen kalınlaşması yoktur. Bazı hastalarda aynı anda veya ardışık olarak hem kollajenöz kolit hem de lenfositik kolitin bulguları bir arada bulunabilir (60). Çünkü
kollajenöz kolitte kolllajen tabaka yamalı tarzda olabilir ve kolonik biyopsinin alındığı bölge sadece lenfositik kolit tanısını düşündüren bulguları yansıtabilir. Bu nedenle biyopsi örneği alınan kişide lenfositik kolit bulguları olduğu halde subepitelyal kollajen kalınlığı normal olabilir. Lenfositik kolitte her zaman epitelyal hücreler arasında lenfosit, eosinofil veya nötrofiller gibi inflamatuvar hücreler bulunur. Lenfositik kolitte lamina propriada ve kript epitelyum hücreleri arasında primer olarak CD8+ lenfositler, eosinofiller ve nötrofiller bulunur (62). Ayrıca kiriptlerde distorsiyon, bozulma ve şekil değişiklikleri gibi
anormallikler izlenebilir. Mikroskopik kolitli bir hastada, Alcian mavisi boyası ile lamina propriada kolonik mast hücrelerinin artışı gösterilmiştir (63). Gastrointestinal sistemde Lenfositik Kolit ve Kollajenöz Kolit ile ilişkili diğer anormallikler tablo 2’ de özetlenmiştir.
Tablo 2. Kollajenöz Kolit ve Lenfositik Kolit ile ilişkili gastrointestinal bozuklular
2.1.3.3.PATOFİZYOLOJİ:
Kollajenöz kolit ve lenfositik kolitte ishal sekretuvardır. Kolon içine net sıvı sekresyonu sonucunda gelişen sekretuvar bir diyaredir. Bazı hastalarda uzun süren açlığa rağmen inatçı bir ishal vardır. Gaita tipik olarak suludur ve günlük dışkılama miktarı 400-2000 gr arasında değişir. Diyare diyet verildiğinde de devam eder ve gaita analizindeki osmotik açıkla da ilişkili değildir. Anyon sekresyonun artışında lokal prostoglandin (PG) formasyonunun bir
Çölyak Sprue Kollajenöz sprue Kollajenöz gastrit Atrofik gastrit
intestinal mast hücrelerinde artış Ülseratif kolit
Crohn hastalığı
Psödomembranöz kolit Kolonun adenokarsinoması
rolü olabilir. Kolonik subepitelyal kollajen kalınlığı ve inflamasyon, mukozal hipoksiye neden olmakta ve meydana gelen bu hipoksi, lokal prostaglandin oluşumunu artırmaktadır. PGE2 düzeylerinin normalin 2-3 katı olduğu gösterilmiştir. Kolajenöz kolitli hastaların dışkı ve jejunal aspiratlarında artmış PGE2 seviyeleri tespit edilmiştir (64, 65). Bu bulgular MK tedavisinde kullanılan antiinflamatuvar ilaçların etki mekanizmasını açıklayabilir. Ancak PG rolünü açıklamak ve daha iyi anlamak için daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır. Kolonik subepitelyal kollajen tabaka, salgılanan anyonlara bir diffüzyon bariyeri oluşturarak diyareye neden olabilir. Fakat kollajen tabaka gelişmeden ishal olabilir veya kollajen tabaka devam ettiği halde ishal düzelebilir. Bu gözlem bu semptomların gelişmesinde en önemli faktörün lokal inflamatuvar yanıt olduğunu ortaya koymaktadır. MK’li 6 hastada yapılan bir çalışmada lamina propriadaki inflamasyon veya inflamatuvar mediatörlerin, kolonik azalmış sıvı ve elektrolit absorbsiyonundan sorumlu olduğu gösterilmiştir (66).
2.1.4.KLİNİK
Lenfositik kolitli hastalar, 2 aydan 25 yıla kadar süren, kronik, sulu, devamlı veya aralıklı diyare şikayeti ile başvururlar. Sulu diyare belirgin azalmış su emiliminden dolayıdır. Ayrıca hafif kramp şeklinde karın ağrısı, orta derecede kilo kaybı ve normal fizik muayene ishale eşlik eder. Ilımlı steatore bulunabilir. Gaitada yağ ekstraksiyonu hafifçe artmış olabilir; 24 saatte; 7.9-10 gr tesbit edilebilir (67).
Tip 1 diyabet, tiroidit, Addison Hastalığı, Sjögren sendromu, Pernisiyöz anemi gibi otoimmun hastalıklarla birlikte olabilir (70). Genellikle selim gidişli olup, %80'inde, 40 ay içinde tam klinik ve histolojik normale dönme olmakla birlikte, fulminan gidiş de
belirtilmiştir. Kollajenöz kolit ayrı bir antite ve lenfositik kolitin daha gelişmiş bir şeklidir (52,53). Bazı hastalar sulfasalazin tedavisine cevap verdiğinden, ülseratif kolit ile ilişkili olabileceği iddia edilmiştir. Kollajenöz kolit ve lenfositik kolitli hastaların bazıları 8 kez/gün kronik sulu dışkılamaya, bazıları ise günlük 30 dışkılamaya sahiptir (72,73). Bazı hastaların nokturnal komponenti baskın olabilir. Tanı koymakta gecikmeler olabilir. İncelenen 172 serilik bir vakada teşhis semptomların başlamasından ortalama 11 ay sonra konmuştur (72).
Diyare aralıklı olabileceği gibi tipik olarak haftalar ve aylar süren devamlı bir ishal
şeklindedir. Dehidratasyon nadiren izlenmektedir. Diğer semptomlar; kramp şeklinde karın ağrısı, kusma, kilo kaybı (%10 veya daha az) ve fekal inkontinanstır (73). Fizik muayenede;
belirgin ve dikkate değer bir bulgu olmayabilir veya nonspesifik, zayıf lokalizasyonlu abdominal hassasiyet olabilir.
Tablo 3. Kollajenöz kolit ile ilişkili ekstraintestinal hastalıklar
Mikroskopik kolit otoimmün fenomenler ve hastalıklarla birlikte izlenebilmekte ya da gastrointestinal ve ekstraintestinal kronik inflamatuvar hastalıklarla beraber bulunabilmektedir Bu birliktelikler tablo 3 ve 4’te görülmektedir.
Tablo 4. Lenfositik kolit ile ilişkili ekstraintestinal hastalıkla
2.1.5.LABORATUAR
Genellikle, belirgin özellik yoktur. Ancak, hafif normositik anemi, periferik eozinofili, serumda B12 vitamini düşüklüğü, 40 mm/saat'e kadar yükselmiş sedimentasyon, antinükleer antikor (ANA), %14'ünde perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikor (pANCA) pozitifliği,
%40'ında IgM yüksekliği, bazısında artmış C3 ve C4 kompleman düzeyleri, Romatoid faktör Romatoid artrit
Seronegatif poliartrit Tiroid hastalığı Diabetes mellitus CREST sendromu
(Calcinosis, Raynaud’s, sclerodactyly, telangiectasia) Primer bilier siroz
Sjögren’s sendromu Raynaud sendromu Skleroderma Sarkoidoz Rekürrent iritis Dev hücreli arterit Diskoid lupus Pernisyöz anemi
Çölyak sprue Romatoid artrit Sicca sendromu Üveit
idiyopatik pulmoner fibrozis Diabetes mellitus
Pernisiyöz anemi
Otoimmün tiroid hastalığı
ITP (idiyopatik trombositopenik purpura
pozitifliği bildirilmiştir. Vakaların %55’inde artmış fekal lenfosit sayısı, hafif steatore, ağır protein kaybettiren enteropati saptanmıştır (45-46).
2.1.6.TANI
Kollagenöz kolit ve lenfositik kolit tanısı, kronik sulu diyaresi olan hastaların kolonik mukozal biyopsilerinde, karakteristik histopatolojik değişikliklerin bulunmasıyla konur.
Lenfositik kolit tanısı için biyopside yüzey epitel hasarı, normal veya normale yakın kript yapısı ve lamina propriada kronik iltihabı hücre infiltrasyonu ile birlikte 20’den fazla artmış lenfosit sayısının varlığıyla tanı konulur. Kollagenöz kolit tanısı için ise biyopside yukarıdaki bulgulara (ancak intaepitelyal lenfositler herhangi bir oranda olabilir) ek olarak subepitelyal 10 mikron’dan kalın kollajen bandının bulunması gerekir (Resim 3).
Resim 3:Kolon biyopsi. A: Normal sınırlarda kolon mukoza örneği (H&E x 200). B: Subepitelyalkollajenöz band gelişimi (Masson-Trikrom x 200). C: İntraepitelyal lenfosit artışı gösteren kolon mukoza örneği (H&E x 200
Fleksibl sigmoidoskopi ile alınan materyaller tanı koymak için yeterli olduğu halde histolojik bulguların ciddiyeti proksimal kolondan distale inildikçe azalmaktadır (193). Bu nedenle optimal olan sağ kolondan biyopsi alınmasıdır. Kollagenöz kolit yamasal olabilir,
rektosigmoid bölge ağırlıklı materyal alınması durumunda normal mukoza görülebilir. Birkaç
çalışmada sadece rektosigmoid örnekleme yapılması durumunda vakaların %40’ında kollagenöz kolit tanısının konamayacağı bildirilmiştir (194-195). Ellialtı hastanın histolojik örneğinin retrospektif analizinde en yüksek tanı değeri transvers kolon (%83) ile sağ kolondan (%70) alınan biyopsilerden sağlanmışken, en düşük tanı değeri ise sol kolondan (%66) alınan biyopsiler ile konmuştur (196). Bu yüzden kollagenöz kolit tanısını koymak ve diğer
inflamatuvar hastalıkların tanısını dışlamak için total kolonoskopi gerekmektedir.
Mikroskobik kolit tanısında anormal labaratuvar ve kolonoskopik bulgular olmasına rağmen hiçbiri diagnostik değildir.
2.1.7.AYIRICI TANI
Lenfositik kolit ve kollagenöz kolitin ayırıcı tanısı diğer çok sayıda kronik sekretuvar ishal sebepleri ve ishal ağırlıklı irritabl barsak sendromunu (IBS) kapsar. Kronik diyareye yol açan inflamatuvar barsak hastalıkları (crohn, ülseratif kolit), iskemik ve radyasyon koliti, laksatif aşırı kullanımı, enfeksiyöz kolit, perikriptik eosinofilik enterokolitis, divertikülozis, hiperplastik polip , skleroderma, hipertiroidizm ve amiloidozis gibi metabolik bozukluklar, Whipple hastalığı, çölyak sprue gibi malabsorptif bozukluklar ve çeşitli neoplazmlar ile hormon üreten tümörler ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır (64). İshal ön planda olan IBS’da radyolojik, endoskopik, labaratuvar ve fizik muayene bulguları normal olduğundan dolayı, daha önce IBS tanısı alan çok sayıda hastaya mikroskopik kolit (MK) teşhisi konmuştur.
IBS’de; tipik abdominal ağrı, barsak alışkanlıklarında daha az bir değişiklik ve günlük veya haftalık olabilen semptom değişiklileri vardır. Buna karşılık lenfositik kolit ve kollajenöz kolitte; sulu ishal, çok daha az olan ağrı ve daha uzun süreli semptomlar vardır. Kronik ishali olan bir hastada IBS tanısı koymadan önce; kolondan rastgele mukozal biyopsilerin alınması ve bu kolonik mukozal biyopsilerin MK’in histopatolojik bulgularına aşina bir patolojist tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Kollajenöz kolit ve lenfositik kolitte yıllar içinde relaps ve spontan remisyonlar olabilir. Literatürde çok nadir de olsa kollajenöz kolitten Ülseratif kolite ve Crohn hastalığına dönüşüm olabilmesine karşın, lenfositik kolitten Ülseratif kolite ve Crohn hastalığına dönüşüm tanımlanmamıştır (74,75).
2.1.8.TEDAVİ
Kolajenöz kolit(KK) ve lenfositik kolit(LK) tedavisi için kontrollü çalışmalar yoktur ve tedavi ampiriktir. Bazı hastalar, herhangi bir tedavisi yapılmadığı halde spontan remisyona
girebilir. KK’li hastaların yaklaşık üçte birinde klinik ve histolojik açıdan spontan remisyon görülebilir. Tedavi seçimi genellikle semptomların ciddiyetine bağlıdır. Hiç tedavi
vermemekten, anti-inflamatuar veya anti-sekretuvar ajanlara, diversiyon ileostomisine kadar değişir. Malignite riski yoktur (76). Prognoz iyi, pek çok hastada semptomatik iyileşme vardır (76). Sulfasalazine ve 5-aminosalisilat (ASA) ilaçları, %40 olguda klinik düzelme sağlar ancak ilaç kesilince nükseder. Şiddetli, problemli ve inatçı diyaresi olan hastalarda;
sulfasalazin ve mesalamine gibi antiinflamatuvar ajanlar; hafif-orta aktif ülseratif kolitte kullanıldığı dozlarda kullanılır. (sulfasalazine 3-4 g/gün; mesalamine 2.4-4.8 g/gün)
(27,73,77). Prednizolonla vakaların %50-100’ünde başarı elde edilmiştir (19). Prednizolon ile dışkı sayısı azalabilir ancak kesildiğinde tekrar diyare oluşabilir. Takip süresince KK’ li hastalar, LK’li hastalardan daha fazla prednizon ihtiyacı duymuşlardır (sırası ile %30’a karşılık %4.5). Prednizolonun etkisi kolon mukozasındaki inflamatuvar hücreleri baskıladığından kaynaklanıyor olabilir. Kortikosteroidler, mepakrin, sülfosalazin ve mesalaminin antiinflamatuvar ve PG inhibitör özelliği vardır. Prednizon klinik yanıt için yüksek dozda verilmeli (60mg/gün) ve yanıtı korumak için yavaşça kesilmelidir. LK ve KK tedavisinde ilk seçenek mesalazin ve budesonid olarak kabul edilir. Diyarenin düzelmesinden ve normale gelmesinden sonra ortalama 3 yıllık takip içinde, LK’te %25, KK’te %30 relaps izlenmiştir (15). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 37 KK ve 44 LK’li hastanın 9 yıllık takibinde klinik, histolojik özellikleri ve tedaviye cevaplarının uzun süreli takiplerinde elde edilen bazı sonuçlar vardır (15). Mikroskopik kolit’te spontan tam remisyon %20 olarak izlenmiştir. Salisilatlara cevap (özellikle mesalazine) LK’te KK’ten daha başarılı bulunmuştur (sırası ile %86 ve %42). Yaşlı hastalar bu dozu tolere edemeyebilir ve gençlerde bile bu dozda yan etkiler yaşamı kısıtlayıcı olur.
Bugün başlangıçta en iyi tedavi bismut subsalisilattır. Bizmut subsalisilatın histolojik ve semptomatik remisyon sağladığı görülmüştür. Tedavide kullanılan diğer ajanlar,
metranidazol veya geniş spektrumlu antibiyotikler, olsalazine, pankreatik enzimler, octreotid, omeprazole, klorfeniramin, kolestramin, kinakrin, disodium kromoglikat ve elementel
diyetlerdir. Ayrıca diyette yağ, tuz, laktoz ve kafeinin azaltılması diyareyi azaltabilir. Bismut antibakteriyel, antiinflamatuar ve antidiareyik etkileri ile klinik düzelmeyi sağlar (45-46).
Bismut subsalisilat etkisizse diğerleri denenebilir (47). Hafif ve aralıklı diyare için semptomatik ajanlar; loperamid, atropinli difenoksilat, psyllium tozu veya tabletleri veya metilselüloz yararlı olabilir. Antibiyotikler %63 remisyon sağlar (76). Azathioprin, 6- mercaptopurin, methotrexat verilen olgu bildirileri vardır. Az kısmında bütün medikal
tedaviye rağmen diyare devam etmekteyse, kolektomili veya kolektomisiz diversiyon
ileostomisi yapılır (45-46). Mukozal iltihabın geçmesiyle kollajen bant 3p ve altına iner veya kaybolur (45,76).
5-Aminosalisilat:
Sulfasalazine
Mesalamine
Olsalazine Steroidler:
Oral prednizolon
Hidrokortizon enema
Oral beklometazon
Budenoside Antibiyotikler:
Metranidazol
Eritromisin
Penisilin
Diğerleri:
Kolestramin
Bizmut subsalisilat
Klorfeniramin
Kinakrin
Disodium kromoglikat
Elemantal diyet
Pankreatik enzim desteği
Loperamid
Atropinli difenoksilat
Klonidin
Omeprazol
Tablo 5. KK ve LK’te kullanılan ilaçlar
CERRAHİ
Cerrahi tedavi; eldeki bütün ilaç tedavisine intoleran ve refrakter olan hastalar için saklanmalıdır. Literatürde sadece kollajenöz kolitli 9 vakada cerrahi girişim yapılmıştır (78).
Cerrahi olarak ileostomi açılmış ve postoperatif dönemde diyarenin durduğu gözlenmiştir.
Ayrıca histolojik olarak kollajen tabakanın normale indiği izlenmiş ve bu vakalar 4-36 ay takip edilmiştir. Cerrahi uygulanan 5 vakanın 3’ünde ileostomi kapatılınca semptomlar tekrarlamıştır (78).
2.2. ÇÖLYAK HASTALIĞI
2.2.1.TARİHÇE
Tarihte ilk kez İ.Ö. 2. yüzyılda Anadolu’da Kapadokyalı Aretheus tarafından
tanımlanmıştır. Ancak bu hastalığın en net tanımı 1888 yılında İngiliz hekim Gee tarafından yapılmıştır. Hastalığın tarihindeki diğer önemli kilometre taşları Tablo-6’ de gösterilmiştir.
Tablo 6: Çölyak Hastalığında 20. yüzyılda oluşan bilimsel ilerlemeler
Muz diyeti ile hastalığın tamamen iyileştirilebildiğinin gösterilmesi. Haas, 1932 (79)
Buğdaygillerdeki “Gluten” ile hastalık ilişkisinin gösterilmesi. Dicke,1950 (80)
Villöz atrofisinin ve kript hiperplazisinin hastalığın patognomonik bulgusunun olduğunun gösterilmesi. Paulley, 1954 (81)
Hastalığın çocuklara özgü olmadığı ve erişkinlerde de görülebileceğinin anlaşılması.
Rubin, 1960 (82)
Ailesel yatkınlığın var olduğunun ilk kez gösterilmesi. Mac Donald, 1965 (83)
Çölyak hastalığının HLA ilişkili olduğunun gösterilmesi. Falchuk ve Stokes, 1972 (84- 85)
Gliadin’e karşı intestinal dokuda hücresel immün reaksiyonun gösterilmesi. Ferguson, 1975 (86)
HLA (Human lökosit antijeni)-DQ2 heterodimerinin esas HLA duyarlılık etkeni olduğunun gösterilmesi. Sollid, 1989 (87)
Histolojik sınıflama için sınıflama sisteminin geliştirilmesi. Marsh, 1992 (88)
Doku transglutaminaz enziminin oto-antijen olduğunun gösterilmesi. Dietrich, 1997 (89)
Doku transglutaminaz enziminin deamidasyon yaparak gluten peptitlerini daha antijenik hale getirdiğinin anlaşılması. Molberg, 1998 (90)
Hastalığın oldukça heterojen bir klinik tabloda ortaya çıkıyor olması hastalık tarihinin bu kadar uzun olmasına neden olmuş olabilir. Ayrıca esas tedavinin 1950’li yıllara dek gecikmesi de bu şekilde açıklanabilir. 1965 yılında hastalığın heterojen tabiatına ilişkin yapılan
ilk çalışmada hastalığın histolojik ağırlığının şiddetinden öte tutulan bağırsak segmentinin uzunluğunun en önemli etken olduğunu ileri sürülmüştür (91). Bunun yanı sıra, etkilenmemiş olan ince barsak segmentlerinin ve kolon mukozasının var olan harabiyete ve ishal yapıcı mekanizmalara karşı geliştirdiği kompansasyon mekanizmaları da hastalığın ortaya çıkış zamanı, malabsorpsiyonun şiddetinin belirlenmesi ve klinik olarak kendini göstermesinin oluşmasında oldukça önemlidir. Bu nedenlerle heterojen bir hastalık olan çölyak hastalığı terimi yerine “gluten duyarlılık” teriminin kullanılması önerilmektedir (92). Gluten duyarlılığı olan bireylerde patofizyolojik anlamda çölyak hastalığı olarak tanımlanan klinik durumun ortaya çıkması için geçen latent dönemin süresinin en kısa olarak çocukluk çağında
olmasından dolayı hastalığa çocuklarda çok daha kolay tanı konulmaktadır. Bu latent dönem erişkinlerde daha uzun ve değişken olduğu için klinik belirti ve bulgular da anormallikler göstermektedir. İster çocukluk dönemi olsun isterse erişkin hayatta olsun, bazı tetikleyici nedenler harekete geçmeyi bekleyen immün sistemi uyararak patofizyolojik olarak var olan gluten duyarlılığının çölyak hastalığına dönüşmesine neden olmaktadır. Erişkinlerde oldukça atipik ve klasik olmayan bulgularla ortaya çıkabildiğinin anlaşılması ile erişkinlerde son yıllarda patofizyoloji ve epidemiyoloji ile ilgili pek çok araştırma yapılmıştır.
2.2.2. TANIM
Çölyak Hastalığı buğday, arpa, yulaf ve çavdar gibi tahıllarda bulunan glutene intolerans sonucu gelişen, ince barsaklarda inflamasyon ve villus atrofisi şeklinde karakteristik
histopatolojik bulgular ile seyreden, glutensiz diyet ile düzelen, kalıtsal bir hastalıktır (93).
Çölyak hastaları klasik semptomlar olan karın ağrısı, dispepsi veya ishal şikâyetleri ile başvurabileceği gibi atipik semptomlarla da başvurabilirler. Bu formdaki hastalar daha çok ileri yaştaki çölyaklı bireylerdir (94). Atipik hastalar spesifitesi ve sensitivitesi oldukça yüksek serolojik testlerin kullanılması ile tanınabilmektedir. Çölyak hastalığının kesin tanısı ise jejenum veya duodenum mukoza biyopsisi ile konulur (95).
2.2.3.EPİDEMİYOLOJİ
Son 10 yıla kadar çölyak hastalığının nadir bir hastalık olduğu düşünülmekteydi. Bugün ise ortalama %1-2’lik bir prevalansla tüm dünyada iyi bilinen genetik hastalıklardan biridir (94). Kronik diyare, distansiyon ve gelişme geriliği şeklindeki klasik seyirli vakalar (tüm çölyak hastalığı vakalarının ancak 1/5-1/10 unu oluşturur) buzdağının görünen kesimini oluşturmakta ve genellikle yaşamın ilk iki yılı içinde tanı almaktadır. Ancak, çölyak hastalığı
herhangi bir yaşta da tanı alabilir (Şekil 1) (93, 96). Çölyak hastalığı olgularının çoğu ise asemptomatik veya minör semptomlar ile seyretmekte ve çoğu kez tanı alamamaktadır. Bu nedenle toplumda gerçek prevalansı tam bilinememektedir (93-97). Çölyak hastalığının toplumda görülme sıklığı %0.1-1 arasında değişmektedir (98). Belirgin coğrafik dağılım gösterir ve en yüksek insidansı Batı Avrupa’dadır (7). Batı Avrupa popülasyonundaki prevelansı 1/200, ABD’de ise 1/1200 olarak tespit edilmiştir (99,100). Ülkemizde yapılan 2000 sağlıklı kan bankası donörlerinin katıldığı bir çalışmada anti-tTG Ig A veya anti-tTG IgG antikor pozitifliği prevalansı %1.3 olarak bulunmuştur (101).
Avrupa ve Amerika’da ortalama 3 milyon insan hastalıktan etkilenmektedir (102-103).
Siyah ırkta oldukça nadir görülmektedir. Çölyak hastalığı günümüzde beyaz ırk hastalığı olarak kabul edilmektedir. Hastalık laktoz intoleransı ile tamamen zıt epidemiyolojik bir tablo sergiler. Günümüzde tüm yaş grupları içerisinde hastaların yarıdan fazlası erişkin hayatta tanı almaktadır. Bunun başlıca nedeni çölyak hastalığının artık erişkinlerde de rutin taranması olarak gösterilebilir. Yakın zamana dek bazı Avrupa ülkeleri haricinde çok sık bir hastalık olmadığı düşünülmekteydi. Batı dünyasında yakın zamanda yapılmış olan epidemiyolojik çalışmalar neticesinde bu görüşün tam aksi sonuçlar bildirilmiştir. Avrupa ülkeleri ve Amerika Birleşik Devletlerinde 1/100–1/300 arasında bir sıklık bildirilmiştir (104-105).
1985–1995 yılları arasında İsveç’te bebek mamalarına eklenen tahılların denetlenmemesinden dolayı (gluten içeren katkılar neticesinde) 2 yaş altı çocuklarda ve bebeklerde normalin üzerinde yükseklikte bir çölyak hastalığı görülme sıklığı ortaya çıkmıştır (106). Bu değişikliğin diğer bir nedeni de bebeklerin anne sütü ile beslenme alışkanlığındaki değişikliklerdir. Anne sütü ile beslenen bebeklerde hastalık daha az sıklıkta görülmektedir(107).
Türkiye’de durum
Türkiye’de çölyak hastalığı sıklığı ile ilgili geniş çaplı araştırma sayısı son yıllarda yapılan çalışmalar ile artmaya başlamıştır. Ertekin ve ark. tarafından 2005 yılında yapılan bir çalışmaya göre çocuklarda (1263 okul çağı çocuk, anti-doku transglutaminaz antikorları ile tarama, Erzurum, Atatürk Üniversitesi Hastanesi) çölyak hastalığı (biyopsi ile ispatlanmış olgular) prevalensi 1/158 (% 0,63) olarak bulunmuştur (108).
Erişkinlerde yapılmış olan en geniş çalışmalardan birisinde de sağlıklı kan donörlerinde serolojik tarama yapılmış (2000 sağlıklı kan donörü, anti-doku transglutaminaz antikorları ile tarama, Ankara, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi) ve bunların 23 tanesinde serolojik test
pozitif bulunmuştur (serolojik olarak % 1,3 donörde pozitiflik saptanmıştır). Endoskopi ve biyopsi yapılmasını kabul eden 12 hastanın 10 tanesinde çöliyak hastalığı ile uyumlu bulgular saptanmıştır. Yine buna benzer başka bir çalışmada, laboratuara gelen hasta veya
sağlıklı bireylerin örneklerinden tarama yapılmıştır (906 örnek, antidoku transglutaminaz antikorları ile tarama, Kayseri, Erciyes Üniversitesi Hastanesi). Burada da örneklemede yanlılık yanlışı yapılmış olma ihtimali kuvvetli olsa da, kabaca biyopsi yapılarak çölyak hastalığı lehine bulgu prevalensi yaklaşık % 1 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar, ülkemizde çölyak hastalığı prevalansının batı dünyasına benzer bir noktada (% 1 civarında) olduğunu göstermektedir.
Şekil 1. ÇH dağılımı, buzdağı modeli, EMA:Anti-endomisium antikoru, Bx: ince barsak biyopsisi.
Çeşitli klinik durumlarda Çölyak Hastalığı
Epidemiyolojik açıdan bakıldığında; erişkin hastaların saptanması, takip edilmesi ve istenmeyen klinik olayların belirlenmesi için önemli başka bir nokta da çölyak hastalığınn ilişkili olduğu diğer patolojik durumlardır. Bu hastalıklardan önde gelenler çölyak hastalığı
gibi otoimmün hastalıklardır. Tablo 8’de bu hastalıklar ve çöliyak hastalığı ile olan ilişkisi görülmektedir (110)
Tablo 7.Değişik klinik durumda çöliyak hastalığı prevalensi (110)
Klinik Durum Prevelans ÇH olan birey ile birinci derece akrabalık
ÇH olan birey ile ikinci derece akrabalık Tip–1 Diyabetes Mellitus (DM)
Otoimmün tiroid hastalığı
Semptomatik demir eksikliği anemisi (DEA) Asemptomatik DEA
Mikroskobik kolit İrritabl barsak sendromu
Osteoporoz (OP)
Nedeni bilinmeyen transaminaz yüksekliği Otoimmün hepatit
Primer biliyer siroz Down sendromu
Kronik yorgunluk sendromu Nedensiz infertilite
% 10–15
% 2,6–5,5
% 5
% 3
% 10–15
% 2–9
% 15–27
% 3
% 1–3
% 1,5–9
% 3–6
% 0–6
% 3–12
% 2
% 2–4
Gluten duyarlılığı adı verilen tablo geniş bir spektrumu kapsamaktadır. Bu geniş tablonun en klasik şekli ishal, büyüme-gelişme geriliği ve kilo kaybı ile karakterize (tam bir
malabsorpsiyon tablosu: “sprue”) çocukluk çağı klasik tip çöliyak hastalığıdır. Bunun yanında son 20 yıldır çocukluk çağında bile artık bu klasik tipte çöliyak hastalığı görünümünün
oldukça azaldığı ve yerini daha hafif, monosemptomatik veya az semptomlu çöliyak hastalığı görünümüne bıraktığını görmekteyiz (111-112).
Hafif hastalık tablosunda görülebilen kronik yorgunluk sendromu, eklem ağrıları ve nöropsikiyatrik bozukluklar gibi durumlarda ise çoğu zaman intestinal bir patoloji
düşünülmemektedir (113-114). Son 10 yılda öğrenilen diğer ilişkili durumlar ise osteoporoz, nedeni bulunamayan infertilite, periferik nöropati, serebral kalsifikasyon ilişkili epilepsi ve dermatitis herpertiformis’tir (115-116). Çölyak hastalığında bu tipte fenotipik ortaya çıkma
şekillerindeki farklılık önemlidir. Ancak diğer otoimmün hastalıklar ile beraber görülme olasılığı oldukça tipiktir. Özellikle tip 1 DM (117), Sjögren sendromu (118), otoimmün tiroid hastalıkları (119), immünglobulin A eksikliği (120) gibi durumlar artık çöliyak hastalığı ile yandaş sendromlar ve hastalıklar olarak kabul görmektedir. Otoimmün hastalıklara olan eğilimin çölyak hastalığında artmış olduğu öne sürülse de (121), daha sonra bunun halen tartışmalı olduğu öne sürülmüştür (122). Ancak her ne olursa olsun çöliyak hastalığı cinsiyet dağılımında tipik bir otoimmün hastalığın özelliğini sergiler; kadın-erkek oranı 2/1 kadınlar için artmış şekildedir.
2.2.4.PATOGENEZ
Gluten buğday, arpa ve çavdarda bulunan ve gastrointestinal traktusta kısmen parçalanan bir bitkisel proteindir (şekil 2). Gluten ince barsakta amino asitlere ve peptidlere
parçalanmaktadır. Bu enzimatik parçalanma sonrası ortaya çıkan 33 amino asitli gliadin intestinal epitelyum hücrelerinde IL-15’in ekspresyonunu artırmaktadır. IL-15 tarafından aktive olmuş lenfositler epitel hücrelerinde destrüksiyona ve mukozal hasara neden
olmaktadır. Enfeksiyon veya başka bir sebeple intestinal permeabilitedeki artış sonrası lamina propriaya ulaşan gliadin burada doku transglutaminazı tarafından deamide edilerek antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki HLA DQ2 veya HLA DQ8 ile CD4+ T lenfositlerine
sunulmaktadır. T lenfositlerinden salınan sitokinler doku hasarına, villus atrofisine ve B lenfositlerinin antikor üretimine neden olmaktadır (123).
Genetik Temel
Birinci derece akrabalarda çölyak hastalığının daha sık görülmesi (% 10–15) genetik olarak yatkınlık olabileceği konusunda ipuçları vermektedir (124). Diğer kronik inflamatuar hastalıklar ile karşılaştırıldığında, çölyak hastalığında görülen ailesel birikim anlamlı olarak daha yüksektir. Ayrıca monozigotik ikizlerde %75 gibi yüksek oranda birlikte görülme sıklığı
söz konusudur (125). Bu genetik riskin arkasında yatan temel HLA genlerinde gizlidir.
Günümüzde HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 en çok rastlanan çöliyak hastalığı risk etkenidir.
Bu DQ molekülleri antijen özelliği olan peptitleri bağlayarak CD4 helper T lenfositlere sunmak ile yükümlüdür. Bu nedenle daha sonradan da bahsedileceği gibi CD4 helper T lenfositler çölyak hastalığı gelişiminde merkezi bir rol oynamaktadır. DQ8 ise DQ2’ye kıyasla çölyak hastalığı riskini daha fazla arttırmaktadır. Bu HLA haplotiplerini taşıyan insanların bağırsaklarında mukozal T hücrelerine gliadin peptitleri antijen olarak sunulmakta
ve mukozal inflamatuar reaksiyon başlamaktadır. Amerikan nüfusunun yaklaşık 1/3’ünde bu haplotipler ve alt tipleri olmasına karşın çöliyak hastalığı prevalansının bu kadar çok
olmamasının altında diğer başka etkenlerin de bulunduğu ve en az genetik temel kadar önemli olduğunu göstermektedir (126,127).
Şekil 2.Gluten proteini ve sarmal yapısı ( http://www.sciencedirect.com kaynağından alıntı yapılmıştır.)
Çevresel etkenler
Buğday, çavdar ve arpa
Buğday, çavdar ve arpa: Prolaminler yüksek miktarda prolin ve glutamin içeriğinden dolayı, buğdaygillerdeki gluten prolaminler başlığı altında incelenmektedir. Kimyasal olarak gliadinler yüksek ya da düşük molekül ağırlıklı gluteninler olarak sınıflandırılırlar (128).
Buğday prolaminleri gluten, arpa prolaminleri hordein ve çavdar prolaminleri de sekalin olarak da adlandırılırlar. Buğdaygillerin geniş bir genetik spektruma sahip olmaları ve her bir bitkide sayılamayacak kadar çok çeşitte prolamin sentez görevi gören gen olması nedeni ile buğdaygillerdeki prolamin kapasitesi çok yüksek boyutlardadır. Arpa, çavdar ve buğday prolaminleri arasındaki moleküler benzerliklerin çok olması nedeni ile arpa ve çavdar da çölyak hastalığı için toksik kabul edilmektedir (129).Yulaf ise biraz karmaşık bir durum arz eder. Bunun nedeni de genel anlamda yulaf prolaminleri çöliyak hastalığı için güvenli olarak kabul edilse de, bazı çöliyak hastalığı olguları yulafa karşı hassastırlar.(Tablo 9) Bunun nedeni de aynı buğday prolaminlerine karşı oluşan T-hücre yanıtının yulaf prolaminlerine karşı geliştirilmesidir. Bunun esas nedeni de, bazı hastalarda yulaf prolaminleri (başta avenin
olmak üzere) gliadin T-hücre epitopları gibi davranarak çöliyak hastalığı benzeri bir reaksiyona neden olmalarıdır (130-131).
TAHIL PROLAMİN İÇERİK TOKSİSİTE Buğday Gliadin %36 G,%17-23 P +++
Arpa Hordein %36 G,%17-23 P ++
Çavdar Sekalin %36 G,%17-23 P ++
Yulaf Avenin Yüksek G , Düşük
P
+
Mısır Zein Düşük G -
Pirinç ? Düşük G -
Tablo 8: Çölyak hastalığındaki patolojik prolaminler G:Gliadin P:Prolamin
2.3.2.2. Diğer çevresel etkenetkenler
Enfeksiyonların çöliyak hastalığı başlangıcını tetiklediği eski bir gözlemdir. İsveç’te yapılan bir çalışmada yaz aylarında doğan çocukların çöliyak hastalığı yakalanma riskinin kışın doğanlara oranla daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu da yazın doğan çocukların gluten içeren ek gıdalara başlanan ayların viral enfeksiyonların en sık olduğu kış ayları olması ile açıklanmıştır (132).
Ayrıca çöliyak hastalarının anlamlı olarak diğer insanlara oranla 3 misli daha fazla
enfeksiyon geçirdiği bilinmektedir. Burada örnek olarak adenovirüs 12 verilebilir; bu virüsün proteinlerinin 12 aminoasitlik bir kısmı gliadin ile lineer homoloji göstermektedir (133).
2.3.3. Patogenetik Mekanizmalar
Çölyak hastalığı oral yolla alınan gluten ve benzeri prolaminlere karşı geliştirilen uygunsuz T-hücre reaksiyonu olarak tanımlanabilir (134-135). Şimdiye dek aynı reaksiyona neden olan 50 prolamin tipi antijen ve 10 ayrı epitop tanımlanmıştır ve bir bu kadar da henüz tanımlanamamış antijen ve epitop olduğu düşünülmektedir(136). Ancak herhangi bir hasta bunlardan sadece bir veya birkaç tanesine karşı reaksiyon vermektedir. Pratik olmadığından
ve genel anlamda tedavi yöntemini değiştirmediğinden dolayı “tüm antijen spektrum analizi”
yapılması bilimsel araştırmalar dışında rutinde uygulanmamaktadır (137). Gluten veya benzeri immün reaktif özellik taşıyan buğdaygillerin prolaminleri oral yolla alındıktan sonra intestinal hücrelerde birtakım reaksiyonlara neden olurlar. Bu reaksiyonların başlangıcı için tipik örnek olan gliadin şu şekilde reaksiyona neden olmaktadır:
1. Oral yolla alınan gliadinde çok yüksek miktarda prolamin mevcuttur. Bu nedenle intestinal lümende yüksek düzeyde antijenik yoğunlaşmaya ulaşabilmektedir. Mide, pankreas ve intestinal enzimler tarafından parçalanan gliadinden 33-mer peptit ( 33-kez tekrarlı zincir polimeri yapısında peptit) parçası arta kalır (136).
2. 33-mer yapısındaki bu antijenik peptit vücuttaki tüm gastrik, pankreatik ve intestinal enzimlere karşı dirençlidir. İntestinal membrandan kolayca içeri alınarak doku
transglutaminazı (tTG) için substrat oluşturur.
3. tTG bu prolamin parçasının içerisindeki glutamin parçalarını transamidasyon ve deamidasyon reaksiyonuna uğratır (proteinleri birbirine bağlama reaksiyonu).
Transamidasyon reaksiyonunda glutamin donörü olan bir protein ile lizin içeren başka bir glutamin alıcısı protein arasında reaksiyon gerçekleşir. Bu şekilde ekstrasellüler matriks proteinleri ile kovalent yapılar oluşturulur. Bu transamidasyon reaksiyonu belirli bir düşük pH seviyesinde deamidasyon reaksiyonu haline dönüşür. Deamidasyon olması neticesinde nötral elektrik yüklü gliadin molekülü negatif yüklü glutamik asit parçacıklarına ayrılır. Daha sonra HLA molekülü üzerindeki 4, 6 ve 7 numaralı pozitif yüklü antijen bağlama yarıklarına yerleştirilir. Bu şekilde HLA kompleksleri (Özellikle HLA-DQ2 ve DQ8) ile gliadin peptit bağı ile gliadin peptit bağları oluşturur ve negatif yüklü glutamik asit parçacıklarına ayrılır (114-138-139).
4. Her zaman deamidasyon reaksiyonu olması şart değildir ve deamidasyon olmadan da glutenin immün reaksiyona neden olabildiği gösterilmiştir (140).
5. HLA-DQ2 ve -DQ8 ile bağlanmış olan gliadin lamina propria’da yerleşmiş olan CD4+ T-hücrelerine antijenik olarak sunulur.(Şekil 3)
Şekil 3. B- ve T-Lenfositleri ile TTG ve HLA arasındaki ilişki
6. Aktifleşen lenfositler hücresel immün reaksiyonu başlatırlar ve interferon alfa, interlökin-4 ve tümör nekrozis faktör gibi sitokin salınışını uyarır. Bu da şiddetli bir immün reaksiyonu tetikleyerek intestinal hücre hasarına neden olur. Bu zincirleme olaylar sayesinde gluten sensitivitesi immünolojik olarak başlamış olur.
7. Deamidasyon reaksiyonları patogenezin anlaşılması için çok önemlidir. Deamidasyon reaksiyonları sayesinde oluşan aktif glutamik asit parçacıkları ekstrasellüler alana sızarak daha önce bahsedildiği gibi lizin içeren diğer proteinlere bağlanırlar. Ekstrasellüler
matriksteki endomisyum da bu bağlanma alanlarından birisidir. Anti-endomizyum antikorları da bu neticede oluşmaktadır. tTG de gliadin ve glutamik asit parçalıkları ile bileşikler
oluşturdukları için karşı antikor oluşan diğer bir yapıdır. Bu şekilde hastalığın tanısında kullanılan antiendomisyum ve anti-TTG antikorları gelişmektedir.
8. tTG normalde doku büyüme faktörü beta (Tissue Growth Factor–ß: TGF-ß) uyarısı da yaparak intestinal kriptlerdeki intestinal kök hücre çoğalmasını ve enterosit
diferansiyasyonunu uyarmaktadır. Anti-tTG antikorları ile bu yolağın bloke olduğu ve
intestinal rejenerasyondaki bozulmaya ciddi derecede katkıda bulunduğu gösterilmiştir (141).
2.2.5.HİSTOPATOLOJİ
Çöliyak hastalığı tanısında olmazsa olmaz ölçüt mevcut değişikliklerin histopatolojik olarak gösterilmesidir. Bu değişikliklerin saptanması için gereken intestinal doku örnekleri standart üst endoskopik biyopsi yöntemlerinin yanı sıra, enteroskopi, kapsül biyopsi (cross-by kapsülü) veya cerrahi olarak (nadiren başvurulur) elde edilir. Karakteristik olarak proksimal
intestinal mukozal değişiminin gösterilmesi yeterlidir. İnce barsaklarda distale doğru
ilerledikçe lüminal antijenik uyarı derecesi ile doğru orantılı olarak histopatolojik bulguların da şiddeti azalmaktadır. Çok şiddetli hastalık tutulumunda ise ileumda bile tipik bulgulara rastlanmaktadır.
Tipik bulgular arasında; total veya parsiyel villus atrofisi, uzamış kriptler, kriptler içerisinde mitotik indeksin artmış saptanması, artmış intraepitelyal lenfositler, lamina propriada artmış plazma hücreleri ve diğer epitelyal hücre anormallikleri sayılabilir.
Villüs atrofisi
Kript hiperplazisi
Yüzey epitelinin kript epiteline oranının azalması
Milimetrekaredeki yüzey epitelinin muskularis mukozoya oranının azalması
Yüzey epitelindeki milimetrekaredeki lenfosit sayısında artma
Epitelyal lenfosit mitotik indeksinde artma
Lamina propriada IgM içeren hücrelerin muskularis mukozaya kıyasla artması Lamina propriada hücre sayısının artması
Tablo 9. ÇH’nin histolojik karakteristik özellikleri
1992 yılında Marsh tarafından tanımlanmış olan sınıflama sistemi halen günümüzde en geçerli sınıflama sistemidir. Buna göre, Marsh 1 ile 3 (M1–3) arasında 3 ana evre
sayılmaktadır (Şekil-4).
M–1: İnfiltratif evre: Bu evrede mukozal yapı tamamen normaldir. Ancak intraepitelyal boşlukta artmış lenfosit hakimiyeti (İEL: İntraepitelyal lenfositler ) mevcuttur. 100 enterosit için >20 İEL olması ile tanımlanır.
M–2: Hiperplastik Evre: Bu evrede infiltratif lezyon bulgularına ilave olarak kriptlerde hiperplazi izlenir.
M–3: Destrüktif Evre: Bu evrede M-2’ye ilave olarak belirgin villus atrofisi görülür ve kendi içerisinde 3 alt gruba ayrılır:
3-A: Parsiyel villus atrofisi,
3-C: Total villus atrofisi
Şekil 4.Marsh sınıflaması
(Kaynak:http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Coeliadia.org/wiki/Image:CoeliacDisease.png’de n modifiye edilmiş edilmiştir)
Histopatolojik bulguları değerlendirilmesinde ise birkaç önemli nokta mevcuttur. Mukoza her zaman atrofik değildir. İleri evre çöliyak hastalığı olgularında kript hiperplazisi ve artmış inflamatuar hücre infiltrasyonu nedeni ile mukozanın normalden daha kalınlaşmış olmasına neden olabilmektedir. Kriptlerdeki uyarılmış aktivite nedeni ile normalde kript tabanındaki üçte birlik kesimde gözlenen kript hücre proliferasyonu kript yüzeyine dek ulaşabilir. Kript hücrelerinin normalde tabandan yüzeye olgunlaşma süresi 3–5 gündür. Bu süre çöliyak hastalığında 1–2 güne dek kısalabilir.
Şiddetli inflamatuar aktivite nedeni ile kript apseleri ve mukozal hasarlaşma neticesinde ülserler gözlenebilir. Ülserler ile ilgili en önemli ve unutulmaması gereken nokta da ülserli çöliyak hastalığı olgularında ülser olmayan çöliyak hastalığı olgularına göre enteropati ilişkili T-lenfoma risklerinin oldukça artmış olmasıdır. Bazal membran aynı “kollajenöz sprue”
hastalığında olduğu gibi oldukça kalınlaşabilir ve bu hastalığı taklit edebilir. Kalın bir bazal membran kötü diyet yanıtı ve dirençli hastalık için önemli bir belirteçtir.
