Beyaz opak gövde No:3 Sert Jelatin kapsüller içinde beyazımsı

KISA tJRtJN BİLGİSİ

1. BEŞERi TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

IVIEXİA XR 28 mg Uzatılmış Salınımlı Mikropellet Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir mikropellet kapsül, 28 mg memantin HC1 içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ‘e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Koyu mavi opak kapak ^— Beyaz opak gövde No:3 Sert Jelatin kapsüller içinde beyazımsı krem pelletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endikasyonlar

MEXİA XR Uzatılmış Salınımlı Mikropellet Kapsül, orta ve şiddetli Alzheimer tipi demans tedavisinde kullamlır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. Tedaviye sadece, hastamn ilaç almasını düzenli olarak izleyecek bir bakıcınm varlığında başlanmalıdır. Tanı, güncel rehberler doğrultusunda yapılmalıdır.

Memantinin tolere edilmesi ve dozlaması, tercihen tedavi başlangıcından sonraki üç ay içinde düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir. Sonrasında, memantinin sağladığı klinik yarar ve hastanın tedaviye toleransı güncel klinik rehberler doğrultusunda düzenli olarak değerlendirilmelidir. Terapötik fayda olumlu olduğu ve hasta memantini iyi tolere ettiği sürece, idame tedavisine devam edilebilir. Terapötik etkinin artık olmadığma dair bir kanıt varlığmda veya hasta tedaviyi tolere etmiyorsa memaııtinin bırakılması düşünülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MEXİA XR etkin dozu, günde bir defa 28 mg’dır.

MEXİA XR’ın önerilen başlangıç dozu, günde bir defa 7 mg’dır. Önerilen doz, günde bir defa 28 mg’dir. Doz, 7 mg’lik artışlar ile günde bir defa 28 mg’a çıkartılmalıdır. Bir önceki dozun iyi tolere edilmiş olması koşuluyla, doz artışları arasında önerilen minimum süre bir haftadır.

Onerilen en yüksek doz, günde bir defa 28 mg’dir.

MEXIA’dan MEXİA XR’a geçiş yapılmısı:

MEXİA ile tedavi edilen hastalar, aşağıdaki şekilde MEXIA XR kapsüllere geçiş yapabilirler:

Günde iki defa 10 mg MEXIA rejimine devam eden hastanın, 10 mg MEXİA’nın son dozundan sonraki gün, günde bir defa MEXIA XR 28 mg kapsüle geçmesi önerilir. Bu 2 rejimin karşılaştırmalı etkililiğini ele alan bir çalışma yoktur.

Şiddetli renal bozukluğu olan bir hastada, günde iki defa 5 mg MEXİA rejimine devam eden hastanın, 5 mg MEXLk’nın son dozundan sonraki gün, günde bir defa MEXİA XR 14 mg kapsüle geçmesi önerilir.

Uygulama şekli:

MEXİA XR, ağızdan kullamm içindir. Yemek ile birlikte veya yemekten ayrı olarak alınabilir. MEXL4. XR kapsüller bütün olarak alınabilir ya da açılıp elma püresi üzerine serpilerek yutulabilir. Kapsül içeriğinin tamamı alınmalıdır; doz bölünmemelidir.

Yukarıda tarif edilen şekilde açıldığı ve elma püresi üzerine serpildiği durumlar haricinde, MEXİA XR bütün olarak yutulmalıdır. MEXİA XR kapsüller bölünmemelidir, çiğnenmemelidir ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli renal bozukluğu (Cockroft-Gault eşitliğine göre kreatinin klerensi 5 —29 mL/dakika) olan hastalarda, önerilen idame dozu (ve önerilen en yüksek doz) 14 mg/gün’dür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh A ve Child-Pugh B) doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullammı önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Memantinin 18 yaş altı çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle kullanılması tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Alzheimer hastalığı olan kişilerin çoğunluğu 65 yaşında veya daha yaşlıdır. Memantin HC1 uzatılmış salim klinik çalışmasmda, hastaların ortalama yaşı yaklaşık 77 idi; hastaların

%91’inden fazla 65 yaş ve üstünde idi, %67’si 75 yaş ve üstünde idi ve %14’ü 85 yaş ve üstünde idi. Klinik denemeler bölümünde sunulan etkililik ve güvenlilik verilen hastalardan elde edildi. 65 yaş ve ^< 65 yaş hasta grupları tarafindan rapor edilen advers reaksiyonlarm çoğunda klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktu.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etken madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Epilepsisi, geçmişinde konvülzyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistleri ile birlikte kullammından kaçımimalıdır. Bu bileşikler memantin ile aym reseptör sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine sebep olabilir (bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İdrar pH’sım yükselten faktörler var ise hastamn dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH’sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya Proteus bacteria’nın neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar, kompanse edilmemiş konj estif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks 111-IV) olan veya kontrol altında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Memantin’in farmakolojik etkileri ve etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekii sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerj iklerin etkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullamldığında artabilir.

• Memantin kullanımı, barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir.

Memantinin antispazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı;

etkilerini modifiye edebilir ve doz ayarlaması gerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımından kaçımlmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aym yaldaşım ketamin ve dekstrometorfan için de geçerli olabilir. Memantin ve fenitoin’in kombine kullanımına ilişkin yaymlanmış bir tane yaka raporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kimin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazma düzeyinde artış riski oluşturabilir.

Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCT’li herhangi bir kombinasyon ile birlikte kullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma izlenmesi muhtemeldir.

• İdrar pH’ım değiştiren ilaçlar (karbonik anhidraz inhibitörleri, sodyum bikarbonat gibi) ile birlikte kullamidığında memantin klerensi azalabilir, memantin birikimi artabilir ve advers etkilerde artış görülebilir.

• Memantin kısmen tübüler sekresyon ile elimine edildiğinden, hidroklorotiyazid (HCTZ), triamteren (TA), metformin, simetidin, ranitidin, kinidin ve nikotin dahil aym renal katyonik sistemi kullanan ilaçların birlikte uygulanması potansiyel olarak her iki maddenin plazma düzeylerinin değişmesine yoi açabilir. Ancak, memantin ve HCTZ/TA’nın birlikte uygulanması, memantinin ya da TA’nın biyoyararlanımın değiştirmedi ve HCTZ’nin biyoyaralammı %20 oranında azaldı. Ek olarak, memantin ile antihiperglisemik ilaç (glibürid ve metformin HC1 karışımı) memantin, metformin ve glibüridin farmakokinetiğini etkilemedi. Ayrıca, memantin antihipergiisemik ilacın serum glukozu düşürücü etkisini değiştirmedi, bu durum, bir farmakodinamik etkileşim olmadığım göstermektedir.

Pazarlama sonrası dönemde, memantin ile birlikte varfarin tedavisi gören hastalarda, izole vakalarda uluslararası normalize edilmiş oranlarda artışlar bildirilmiştir. Herhangi bir nedensel ilişki bildirilmemesine rağmen, oral antikoagulanlarla birlikte kullanım sırasında, protrombin zamanı veya INR takibi önerilir.

Genç sağlıklı gönüllülerdeki tek doz farmakokinetik çalışmalarında, memantin ile gliburitı’metformin veya donepezil arasında hiçbir ilaç etkileşimi saptanmamıştır.

Genç sağlıklı gönüllülerdeki klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYPİA2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, fiavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonunu in vitro olarak inhibe etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Memantin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

MEXİA XR erekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Organogenez döneminde hamile sıçanlara ve hamile tavşanlara oral yoldan verilen memantin, test edilen dozlara kadar (mgİm2 temelinde maksimum önerilen insan dozunun [MRHD], sırasıyla, 6 ve 21 katı olan, sıçanlarda 18 mg/kgİgünve tavşanlarda 30 mglkg/gün) teratoj enik değildi.

Hafif matemal toksisite, yavru ağırlıklarında azalma ve kemikleşmemiş servikal omur insidansında artış, sıçanlara çiftleşme öncesinde başlanan doğum sonrası periyotta verilmeye devam edilen bir çalışmada 18 mg/kg/gün oral dozunda görüldü. Hafif matemal toksisite ve yavru ağırlıklarında azalma, ayrıca, sıçanların gestasyon gün 15’te başlanarak doğum sonrası periyot boyunca tedavi edildiği bir çalışmada da görüldü. Bu etkiler için etki görülmeyen doz 6 mgİkg, bu, mg/m2 temelinde MRHD’nin iki katıdır.

Laktasyon dönemi

Memantinin insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lipofihitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da MEXİA XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve MEXİA XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Memantin’in üreme üzerine herhangi bir yan etkisi bildirilmemiştir. Sıçanlarda insanlardaki maruz kalma limitlerine eşit ya da biraz daha fazla olan maruz kalma limitlerinde fetal büyümede azalma bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı genellikle araba kullanma performansımn veya makine kullanma yeteneğinin azalmasına neden olabilir. Buna ilave olarak, memantinin araba ve makine kullanma yeteneğine az veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle hastaların, araba veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Memantin XR, Alzheimer tipi orta ila şiddetli demansı olan toplam 676 hastanın 24 haftaya kadar süren bir tedavi periyodunda tedavi edildiği bir çift kör plasebo kontrollü denemede değerlendirildi (341 hasta memantin XR 28 mg/gün dozu ile tedavi edildi ve 335 hasta plasebo ile tedavi edildi).

Klinik denemeler büyük ölçüde değişen koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacm klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlar ile doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Tedavinin Kesilmesine Yol Açan Advers Reaksiyonlar

Plasebo kontrollü memantin XR klinik denemesinde, memantin XR grubunda ve plasebo grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kesen hastaların oranı, sırasıyla, %10 ve %6 idi. Memantin XR grubunda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygm advers reaksiyon %1,5 oranı ile baş dönmesi idi.

En Yaygın Advers Reıksiyonlar

Kontrollü klinik denemede, memantin XR uygulanan hastalarda görülen, memantin XR grubunda en az %5 oranmda ve plaseboya göre daha yüksek sıklıkta meydana gelen advers reaksiyonlar olarak tanımlanan, en yaygm gözlemlenen advers reaksiyonlar, baş ağrısı, ishal ve baş dönmesi idi.

Aşağıdaki tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları memantinin klinik çalışmalarından ve pazara girişinden itibaren toplanmıştır.

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (1/l0), yaygın (1/l00 ila <1/10), yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100), seyrek (1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Grip

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın: Ilaca karşı hipersensitivite Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, depresyon, agresyon Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali Çok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Gastrointestinal sistem hastalıkları

Yaygın: Diyare, kabızlık, karın ağrısı, kusma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygm: Uriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Kilo artışı

Pazarlama sonrası bildirilen dvers etkiler Kan ve İenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Agranülositoz, lökopeni (nötropeni dahil), pansitopeni, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura

Psikiyatrik hastalıklar Bilinmiyor: İntihar düşüncesi Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Konjestif kardiyak yetmezlik Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları Bilinmiyor: Stevens Johnson sendromu Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Akut renal bozukluk (kreatinin artışı ve renal yetmezlik dahil) Süpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği rnensuplarımn herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;

e-posta: tufamtitck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik denemelerde ve dünya çapındaki pazarlama deneyiminde memantinin diğer formülasyonları ile, tek başına ya da diğer ilaçlar ve/veya alkol ile kombine doz aşımına eşlik eden bulgu ve belirtiler, ajitasyon, asteni, bradikardi, konfüzyon, korna, baş dönmesi, EKG değişiklikleri, kan basıncında artış, letarji, bilinç kaybı, psikoz, huzursuzluk, harekette yavaşlama, somnolans, stupor, dengesiz yürüme, görsel halüsinasyonlar, vertigo, kusma ve güçsüzlüğü içermektedir. Memantinin dünya çapında bilinen en yüksek miktardaki alımı, memantini belirtilmemiş antidiyabetik ilaçlar ile birlikte alan bir kişide 2 gram idi. Bu kişide koma, diplopi ve ajitasyon meydana geldi ancak kişi sonunda iyileşti.

Bir memantin XR klinik denemesine katılan bir hasta, kasıtsız olarak 31 gün süreyle günde 112 mg mematin aldı ve serum ürik asit ile serum alkalen fosfataz seviyesinde yükselme ve trombosit saymıında düşüş deneyimledi.

Memantin ile fatal sonuç çok seyrek rapor edildi ve memantin ile ilişkisi belirsizdi.

Doz aşımı yönetimi stratej ileri sürekli olarak geliştiğinden, herhangi bir ilaç ile doz aşımımn yönetimi için en son önerileri tayin etmek üzere bir zehir kontrol merkezi ile iletişim kurulması önerilir. Butün doz aşırnı olgularında olduğu gibi, genel destekleyici önlemler kullamlmalıdır ve tedavi semptomatik olmalıdır.

Memantinin eliminasyonu idrarın asitlerdirilmesi suretiyle önemli oranda artırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer anti-demans ilaçları ATC kodu: NO6DXOİ

Memantin, oral olarak aktif bir NMDA reseptör antagonistidir.

Merkezi sinir sistemi N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin eksitatör amino asit glutamat tarafindan sürekli olarak uyanlmasının, Alzheimer hastalığının semptomatolojisine katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür. Memantinin, terapötik etkisini, NMDA reseptörü tarafindan çalıştırılan katyon kanallarına tercihli olarak bağlanan düşük ila orta afinitede yarışmasız (açık kanallı) NMDA reseptör antagonisti etkisi aracılığı ile gösterdiği iddia edilmektedir. Memantinin Alzheimer hastalığı olan hastalarda nörodejenerasyonu önlediğine veya yavaşlattığına dair herhangi bir kanıt yoktur.

Memantin GABA, benzodiazepin, dopamin, adrenerjik, histamin ve giisin reseptörleri ve voltaj-bağımlı Ca2+, Na+ veya K+ kanalları için düşük ila ihmal edilebilir düzeyde afinite göstermiştir. Memantin, ayrıca, 5HT3 reseptöründe, NMDA reseptörü için olana benzer potenste antagonistik etkiler göstermiştir ve nikotiııik asetilkolin reseptörlerini potensin altıda biri ila onda biri ile bloke etmiştir.

İn vitro

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Memantin oral uygulamanın ardından iyi bir şekilde emilir ve terapötik doz aralığmda doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. Ağırlıklı olarak değişmeden idrarda atılır ve terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 60-80 saattir. 28 mg günde bir defa memantin XR ile günde iki defa 10 mg memantini karşılaştıran bir çalışmada, Cmaks ve EAAo24 değerleri XR rejimi için, sırasıyla, %48 ve %33 daha yüksek idi.

Emilim:

Memantin XR’m çoklu doz uygulamasımn ardmdan, memantin pik konsantrasyonları dozdan yaklaşık 9-12 saat sonra meydana gelir. Kapsül bütün olarak alındığında ya da içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde memantin XR’ın emilimde bir değişiklik yoktur.

İlacm yemek ile birlikte ya da boş mide ile alınması durumunda, memantin XR için Cmai veya EAA değerlerine göre memantin maruziyetinde bir farklılık yoktur. Ancak, pik plazma konsantrasyonlan, yemek ile uygulama sonrasmdaki yaklaşık 18 saate karşı, boş mide ile uygulamada yaldaşık 25 saat sonra gerçekleşmektedir.

DMılım:

Memantinin ortalama dağılım hacmi 9-11 Lİkgdir ve plazma proteinlerine bağlanması düşükttir (%45).

Biyotransformasyon:

Memantin kısmi hepatik metabolizmaya uğrar. Hepatik mikrozomal CYP450 enzim sistemi memantinin metabolizmasında önemli bir rol oynamaz.

Eliminasyon:

Memantin, ağırlıklı olarak idrarda değişmeden atılır ve terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 60-80 saattir. Uygulanan ilacın yaldaşık %48’i idrarda değişmeden atılır; kalanı başlıca üç polar metabolite dönüştürülür, bu metabolitler minimal NMDA reseptör antagonistik aktiviteye sahiptir: N-glukuronid konjügatı, 6-hidroksi memantin ve 1-nitrozo- deamin memantin. Uygulanan dozun toplam %74’ü ana ilaç ile N-glukuronid konjügatının toplamı olarak atılır. Renal klerens pH bağımlı tübüler yeniden absorpsiyon tarafindan yönlendirilen aktif tübüler sekresyonu içerir.

Doğrusallık / Dorusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’lık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

Memantinin genç ve yaşlı deneklerdeki farmakokinetiği benzerdir.

Cinsiyet:

Memantin HC1 20 mg günlük çoklu doz uygulamasının ardından, dişilerde erkeklere göre yaklaşık %45 oranında daha yüksek maruziyet meydana geldi, ancak vücut ağırlığı ağırlığı dikkate alındığında bir farklılık yoktu.

Renal Bozukluk:

Memantin farmakokinetiği 20 mg memantin HC1’nin hafif renal bozukluğu (kreatinin klerensi, CLcr,> 50 ^— 80 mL/dakika) olan 8 deneğe, orta şiddette renal bozukluğu (CLcr 30^— 49 mL/dakika) olan 8 deneğe, şiddetli renal bozulduğu (CLcr 5 ^— 29 mL/dakika) olan 7 deneğe ve renal bozulduğu olan deneklere yaş, kilo ve cinsiyet açısından mümkün olan en yakın şekilde eşleştirilen 8 sağlildı deneğe (CLcr > 80 mL/dakika) oral uygulamasımn ardmdan değerlendirildi. Ortalama EAAo hafif, orta şiddette ve şiddetli renal bozukluğu olarak deneklerde, sağlıklı denekler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla, %4, %60 ve %115 arttı.

Terminal eliminasyon yarılanma ömrü hafif, orta şiddette ve şiddetli renal bozukluğu olarak deneklerde, sağlıldı denekler ile karşılaştınidığında, sırasıyla, %18, %41 ve %95 arttı.

Hepatik Bozulduk:

Memantin farmakokinetiği, 20 mg’lık tek oral dozlanmn orta şiddette hepatik bozulduğu (Child-Pugh Sınıfı B, skor 7-9) olan 8 deneğe hepatik bozukluğu olan deneklere yaş, cinsiyet ve kilo açısından mümkün olan en yakın şekilde eşleştirilen 8 sağlıklı deneğe ardmdan değerlendirildi. Memantin maruziyetinde, orta şiddette hepatik bozukluğu olan deneklerde, sağlıklı deneklere kıyasla bir değişiklik yoktu (Cms ve EAA değerlerine göre). Ancak, terminal eliminasyon yarılanma ömrü, orta şiddette hepatik bozukluğu olan deneklerde, sağlıklı deneklere kıyasla yaldaşık %16 arttı.

Fa 1

rmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler 1

Günlük kullanılan 20 mg memantin dozunun, beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyeleri, insan frontal korteksde 0.5 ımol olan memantin k değerini (ki: inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verilen

Farelerdeki 113 haftalık bir oral çalışmada, 40 mg/kg/gün’e (mg/m2 temelinde maksimum önerilen insan dozunun [MRHD} 7 katı) kadar olan dozlarda karsinojenite kamtı yoktu.

Ayrıca, 71 hafta 40 mg/kgİgün’e kadar ve ardından 128 hafta boyunca 20 mg/kg/gün olan dozlarda oral olarak doz uygulanan sıçanlarda (mg/m2 temelinde, temelinde MRHD’nin, sırasıyla, 14 ve 7 katı) karsinojenite kamtı yoktu.

Memantin in vitro S. ıyphimurium veya E. coli revers mutasyon analizinde, insan lenfositlerinde in vitro kromozomal aberrasyon testinde, sıçanlarda kromozm hasarı için in vivositogenetik analizde ve in vivo fare mikronükleus analizinde genotoksik potansiyel kanıtı doğurmadı. Sonuçlar Çin hamsteri V79 hücrelerinin kullanıldığı in vitro gen mutasyonu analizinde belirsiz idi.

Dişilerde çiftleşmeden 14 gün öncesinden başlanarak gestasyon ve laktasyon boyunca, veya erkeklerde çiftlemeden 60 gün önce başlanarak 18 mg/kg/gün’e (mg/m2 temelinde MRHDtnin 6 katı) kadar oral yoldan uygulanan sıçanlarda fertilitede veya üreme performansında bozukluk görülmedi.

Memantin sıçanlarda, posterior singülat ve retrosplenyal neokortekler kortikal katmanlar 111 ve IV’te multipolar ve piramidal hücrelerde diğer NMDA reseptör antagonistleri uygulanan kemirgenlerde meydana geldiği bilinenlere benzer nöronal lezyonlar (vakuolasyon ve nekroz) indükledi. Lezyonlar tek doz memantinin ardından görüldü. Sıçanlara 14 gün boyunca günlük oral memantin dozlarının verildiği bir çalışmada, nöronal nekroz için etki görülmeyen doz, mg/m2 temelinde maksimum önerilen insan dozunun (28 mg/gün’lük MRHD) 4 katı idi.

Dişi sıçanlardaki akut ve tekrarlı doz nörotoksisite çalışmalarında, memantin ve donepezilin kombine oral uygulaması nörodejenerasyon insidansı, şiddeti ve dağılımda tak başına memantine göre artışa yol açtı. Kombinasyonun etki görülmeyen düzeyleri klinik açıdan önemli plazma memantin ve donepezil maruziyetleri ilişkili idi.

Bu bulguların insanlardaki önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin listesi Nötr Pellet (7 10-850 iım)

Povidone K90 Talk

Surelease Etil Selüloz Dispersiyon Tip B (%25’ lik)

Film Kaplama Materyali No:73 (Opadry YS-1-7006) (Hidroksipropil metilselüloz, makrogol) Boyar madde olarak, kapsül gövdesi titanyum dioksit; kapsül kapağı indigotine ^-FD8C Blue 2 ve titanyum dioksit içerir.

6.2. Geçimizlikler

Bilinen herhangibir geçimsizliği bulunnıamaktadır.

6.3. Raf ömrü 24 ay

6.4. Sakİamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaldığında ve ambalajında saklayımz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği Şeffaf PVC-PE-PVDC Folyo / Al Folyo 28 kapsüllük ambalajiarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET A.Ş.

Saray Mahallesi Dr. Adnan Büyükdeniz Caddesi No:14 34768 Umraniye / İSTANBUL

Tel: 0 216 633 00 00 Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI 2016/903

9. İLK RUHSATTARİhİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsattarihi: 15.12.2016

Ruhsat yenileme tarihi:

1O.KUB’IJN YENİLENME TARİHİ