Epstein-Barr Virüsün Oral Hastalklarla likisi ve Dihekimlii Açsndan Önemi
The Relation of Epstein-Barr Virus with Oral Disease and it’s Importance in Dentistry
Senem DENZC Dilek UAR ÇANKAL
Gazi Üniversitesi, Dihekimlii Fakültesi, Az, Di, Çene Hastalklar ve Cerrahisi AD, ANKARA
Özet
Epstein-Barr virüsü, dünyann her yerinde bulunan ve çou insan yaamlarnn herhangi bir döneminde enfekte eden insan virüslerinden herpes virüs ailesinin bir üyesidir. Virüs ile ilikili enfeksiyon çocukluk döneminde yaygn olarak subklinik gözlenmekte, genç erikinlik döneminde ise enfeksiyöz mononükleozise neden olmaktadr. Virüsün uzun dönem enfeksiyonlar ise nazofarinks karsinomu ve Burkitt lenfoma gibi çeitli tümörler ile ilikilidir. Bu derlemenin amac, virüs ile ilikili hastalklar
deerlendirmek ve dihekimlii pratiinde kiisel kontaminasyon ve çapraz enfeksiyon riski nedeniyle virüse dikkat çekmektir.
Anahtar sözcükler: Epstein-Barr virüs, Epstein-Barr virüs enfeksiyonlar, oral hastalklar
Abstract
Epstein-Barr virus is a member of the herpes virus family of human viruses that occurs world- wide and infects most people at some point in their lives. Infection with Epstein-Barr virus in childhood is generally asymptomatic, but in early adulthood, it causes infectious mononucleosis and its long term infection is associated with variety of tumors including nasopharyngeal carcinoma and Burkitt lymphoma. The aim of this review is to utilize the EBV related diseases and to attract attention to EBV due to its personal contamination and crosswise infection risk in dental practice.
Keywords: Epstein-Barr Virus, Epstein-Barr virus infection, oral disease
Giri
lk kez 19. yüzyl sonunda ate, hepatosplenomegali ve lenfadenopati (LAP) ile karakterize hastalk “glandüler ate” olarak tanmlanmtr.1 1964 ylnda Denis Burkitt adl cerrah, Afrikal çocuklardan ald tümör örneklerini ngiliz Epstein, Barr ve Achong isimli ara- trmaclara göndermi ve aratrmaclar herpes virüs ailesinin daha önce bilinmeyen üyesini tanmlamlar- dr.1-3 Ayn zamanda bu virüs tanmlanan ilk insan tümör virüsüdür.4 1968 ylnda ise bir laboratuvar çalannda enfeksiyöz mononükleozis (EM) gelime- siyle, hastalkla Epstein-Barr Virüs (EBV) arasndaki iliki aratrlm ve sonuç olarak Henle isimli ara- trmac tarafndan EBV, EM’nin nedeni olarak gösteril- mitir.1,2,5
Epidemiyoloji
Aratrmalar dünya nüfusunun yaklak %90’nn EBV ile yaamlarnn herhangi bir döneminde enfekte olduklarn göstermitir.1 Bu nedenle EBV, Every Body’s Virus olarak adlandrlr.2 40 ya üstü enfekte olmam birey oran ise %3-10 olarak bildirilmitir.1 Enfeksiyonun görülmesinde ya, corafya ve sosyo- ekonomik durum önem tamaktadr.1 EBV ilikili primer enfeksiyon, kötü hijyene sahip kalabalk bölge- lerde yaayan insanlarda, yaamlarnn ilk yllarnda, gelimi ülkelerde ise 15–19 yalar arasnda sk olmak üzere yetikinlerde kendini gösterir.1,3,5,6 Çocuk- luk çanda primer enfeksiyon tipik olarak subklinik seyir gösterir, genç erikin dönemde ise enfekte bireylerin %20–70 kadarnda EM gözlenmektedir.2,6
Her iki sekste eit sklkta gözlenen EM’nin beyaz rkta siyah rka göre 30 kat fazla görüldüü tespit edil- mitir.1 Potansiyel EBV seropozitifler ise renal trans- plant alclar, hematolojik maligniteli hastalar ve HIV ile enfekte bireylerdir.6
Türkiye’de 1999 ylnda Aydemir ve Erensoy’un7 yaptk- lar çalmada 0–30 ya aras, 180 salkl kii deer- lendirilmitir. EBV ile karlamann belirleyicisi olan viral kapsit antijenine kar IgG antikorlarnn sero- pozitiflii tüm çalma grubunda %84,4, ilk dört ya
için %67,9 bulunmutur. Enfeksiyonda ya ile orantl
art gözlenmitir.
Sklkla EM ve Burkitt lenfoma (BL) ile ilikilendirilen EBV; Hodgkin lenfoma (HL) ve oral saçl lökoplaki
(OHL) gibi hastalklarda da rol oynamaktadr.1,5 Bula
Virüs enfekte bireyin tükürüü ile yaylr, ayrca genital sekresyon, kan ve kemik ilii örneklerinde gösteril- mitir, fakat cinsel yolla geçi tartmal, kan trans- füzyonu ve kemik ilii transplantasyonu ile geçi ise nadirdir.2,6 Transfüzyon uygulanan duyarl kiilerde, EBV enfeksiyonunun lenfositten zengin kan ürün- lerinin kullanlmasndan sonra ortaya çkt bildiril- mektedir.8 Virüsün EM hastalarnn orofaringeal ve genital sekresyonlarnda tespit edilmesinin yan sra salkl bireylerde de gösterilmesi asemptomatik tayclarn varln iaret etmektedir.2
Bula, küçük çocuklarda, kre gibi toplu bulunduklar
alanlarda tükürükle kontamine oyuncaklar veya par- maklar yoluyla, yetikinlerde ise genellikle öpüme ile olmaktadr.3,9 Bu nedenle yetikinlerde primer hasta- lk olan EM ’kissing disease’=‘öpücük hastal’ olarak bilinir. Virüsün hastane, ev, kla gibi alanlarda tükü- rük ile geçii yaygn ve kolay olduundan sterilizas- yon ve dezenfeksiyon önem tamaktadr. Virüs hami- lelik döneminde alndnda fetusta mikrosefali, men- tal gerilik, mikrognati gibi komplikasyonlar geliebi- leceinden terapötik abortus önerilmektedir.6
Virüs Tipleri
EBV, herpes virüs ailesinden çift sarmall bir DNA virüsüdür. Dier herpes virüsler gibi litik, inatç, latent ve transformasyona neden olabilen enfeksiyonlara yol açar.2 EBV latent enfeksiyon süresince yaygn gen
ekspresyonuna ve enfekte hücrelerde proliferasyona neden olmas ile dier insan herpes virüslerinden ayrlr.10 EBV’nin insanlar enfekte ettii bilinen iki alt grubu vardr. EBV-1 ve EBV-2 olarak isimlendirilen bu gruplar nükleer antijeni kodlayan genlerin organizas- yonundaki farkllk ile birbirlerinden ayrlrlar.3,10 EBV-1’in B lenfositleri EBV-2’den daha etkin biçimde transforme ettii bilinmektedir. Fakat her ikisi de insanlar için patojen rol oynamaktadr. Genel olarak EBV-1 daha yaygn gözlenmekle birlikte, EBV-2’ye Güney Afrika ve Yeni Gine’de EBV-1 kadar sk rast- lanmaktadr.3,5
Hastalk Mekanizmas
EBV önce orofarinksin epitel hücrelerini enfekte eder, virüsün replikasyonu, hücrenin lizisi ve viryon salm
burada gerçekleir. Daha sonra nazofarinks ve tükürük bezleri ile hedef hücre olan larenksin lenfoid dokularnda bulunan duyarl B lenfositleri enfekte eder.1,3,5,11 Virüs üredii hücreye sitopatik etki yapmaz ancak, virüs genomu içeren hücre, devaml üreme özellii kazanr. Konakç hücrelerden sentezlenen antijenik yaplar B lenfositler için otokrin büyüme faktörünü stimüle eder ve apoptozisi engeller. Enfek- siyonla birlikte B lenfositler proliferasyon, stimülas- yon ve sonrasnda immünglobülin üretimi için aktive olur ve IgM bata olmak üzere IgG ve IgA snf anti- korlar sentezler. Humoral ve hücresel immün yant gelimesine ramen virüs konaktan elimine edilemez ve enfekte B lenfositlerin içinde latent olarak kalr.
HIV enfeksiyonu gibi hücresel immünite defektine yol açan bir hastalk varlnda ise B lenfositler yeterince basklanamaz ve hastalk kronikleir.1,3,5,11
Virüsün çoalmas srasnda dolamda baz antijen ve antikorlar tespit edilir. Bu antijen ve antikorlar has- taln tan ve prognozunun belirlenmesinde önemlidir:
EA: Erken antijen: aktif enfeksiyon süresince eksprese edilir.6
EBER: Latent enfeksiyonda hücre nükleusunda eksprese edilmi viral RNA’dr.6
EBNA: EBV nükleer antijeni: latent enfeksiyondan sorumludur. LMP yapmn artrarak onkojenik dei-
imi salar.6,12
LMP: Latent membran proteini: Onkojenik deiimde rol alr.6
VCA:Viral kapsit antijeni:aktif enfeksiyon boyunca eksprese edilen viral proteindir.6
EBV ile likili Hastalk ve Tümörler
EBV’nin neden olduu primer enfeksiyon genellikle EM’dir. Boaz ars, ate ve LAP ile karakterize hastalk, itahszlk, halsizlik, üüme gibi prodromal semptomlarla devam eder.2 lerleyen olgularda spleno- megali ve hepatomegali geliir.1,2 %5-10 hastada maküler, peteial ve ürtiker tarz döküntü gözlenir- ken, az bir oranda eritema nodosuma rastlanr.
Enfeksiyon streptokokal faranjit sanlp, hastaya ampisilin verildiinde döküntü gözlenme oran
%95-100’e kadar çkmaktadr.1 Baz vakalarda yumuak damakta, 1-2 gün içinde kaybolan peteiler olua- bilir.9 Nadiren hemolitik anemi, trombositopeni gibi hematolojik komplikasyonlar geliebilir. Bunlardan en tehlikeli olan hemofagositoz sendromudur ve mortalite oran yüksektir.1 Dalak rüptürü hastaln 2-3’üncü haftasnda travmaya bal geliebilmek- tedir.1,2 Nörolojik olarak ensefalit, menenjit ve myelit geliebilse de bu oran %1’den azdr. Baz vakalarda ise karacier enzim seviyelerinde yükselme ve elektro- kardiyografik deiiklikler gözlenebilir. Bu kompli- kasyonlar hastalk semptomlarnn önüne geçebilir ve hekimi yanl tanya götürebilir.1 EM semptomlarnn çou 3 hafta içinde gerilemeye balar. Hava yolu obstrüksiyonu, trombositopeni ve hemolitik anemili hastalarda kortikosteroid tedavisi uygulanr. EM nede- niyle ölüm nadir olsa da, nörolojik komplikasyonlar, dalak rüptürü ve üst solunum yolu obstrüksiyonuna bal oluabilir.1,2 10 ya alt çocuklarda enfeksiyon tipik olarak subklinik seyir gösterse de yaklak %10 vakada servikal LAP ve faranjit gibi hafif dereceli semptomlar gözlenmektedir.2,6 Gastroenterit, hepatit ve otitis media gibi komplikasyonlara ise çocuklarda daha sk rastlanr.2
natç EBV enfeksiyonu genç ve orta yal bireylerde yorgunluk, itahszlk, LAP ve boaz ars gibi semptomlar ile seyreden kronik formdur.1 Hastal
geçirip iyilemi kiilerde nadir gözlenen, tam olarak anlalamam bir sendromdur. Straus ve ark.6 yalar
7-23 arasnda deien, biri kadn 13 hastadan 3’ünün akut enfeksiyon geçtikten sonra 2-14 yl arasnda gelien ve kronikleen organ yetmezlikleri nedeniyle öldüklerini tespit etmilerdir.
1980’li yllarda baz serolojik verilere dayanarak kro- nik yorgunluk sendromunun, kronik bir EBV hastal
olduu düünülmekteydi. Aratrmalarn derinletiril- mesi ile EBV ve kronik yorgunluk sendromu arasnda birebir nedensel bir iliki bulunmasada hastalarn önemli bir bölümünde EBV reaktivasyonu olduu ve virüse kar antikor titrelerinin yükseldii belirtilmek- tedir.13,14
EBV ilikili hastalklarn çou kazanlm veya konje- nital immün yetmezlii olan kiilerde meydana gelir.6 XLP de erkeklerde gözlenen bir primer EBV enfeki- yonudur.2 Hastalkta T ve B hücrelerin viral enfeksi- yona kar cevap vermesinde etkili olan X kromozo- munda bulunan bir gendeki farkllk rol oynamak- tadr.3 Sendrom malign lenfoma, aplastik anemi, karacier yetmezlii ve kontrol edilemeyen sitotoksik T hücre cevab benzeri tablolar ile %75 olguda 1-12 ay içinde fatal sonuçlanr.2,3
EBV ilikili lenfoproliferatif hastalklar, %1-3 orannda kemik ilii, böbrek ve karacier, %5-10 kalp ve kara- cier alclarnda meydana gelir ve agresif karakterli- dir. Transplantasyon sonras uygulanan immünsüpres- yon EBV enfeksiyonu için ortam hazrlar ve EBV ile enfekte B hücrelerin ar çoalmasna izin verir. AIDS hastalarnda da basklanm immün cevap nedeniyle B hücreli tümörler ve sistemik lenfomalar gözlene- bilmektedir.3,6 Timuraaolu ve ark.15 transplantas- yon yaplm 782 hastann 6’snda B hücreli lenfoma gelitiini gözlemlemiler ve tümünde EBV ve HCMV IgG pozitif olduunu belirtmilerdir.
Ersoy ve ark.16 yaptklar bir çalmada, romatoid artrit ve ankilozan spondilit hastalarn deerlendir- miler ve romatoid artrit etyopatogenezinde EBV enfeksiyonlarnn rolü olabileceini veya direkt sebep olmasa da immün sistemdeki disregülasyonun sonucu olarak EBV titrelerinin yüksek bulunduunu belirtmilerdir.
Primer EBV enfeksiyonundan yllar sonra BL, nazo- faringeal karsinoma (NFK) ve HL meydana gelebil- mektedir. Enfekte hücrelerin tümör progresyonu için ortam oluturduu düünülse de, immün sistemdeki bir problemin, sekonder genetik sapmann veya mutasyonun varlnnda tümör geliiminde rolü olduu bilinmektedir.3
BL agresif bir lenfoma türüdür ve 8. kromozom ile 14., 2. veya 22. kromozomlar arasndaki translokas- yon sonucu oluur.3,9,17 Çocuk ve erikinlerde sk göz- lenen BL, bilinen turnover hz en yüksek tümördür.17 Afrika ve Yeni Gine’de gözlenen endemik tipinde, alnan örneklerin %90’nda EBV genomu tespit edilir- ken, batda gözlenen nonendemik tipinde bu oran
%15-30’dur.3 Endemik tipi, çene kemiklerinde, daha sk olarak maksilla posteriorunda büyük kitlelerle kendini gösterebilmektedir.9,17 Akyol ve ark.18 yaptk- lar bir çalmada NFK ve BL lezyonlarn EBV varl
açsndan deerlendirmiler ve elde ettikleri sonuç- larn daha önceki aratrmalarda tespit edilen karsi- nomalar ile EBV arasndaki ilikiyi desteklediini belirtmilerdir.
Hodgkin lenfomas B lenfosit kökenli bir hasta- lktr.3,17 EBV ile ilikili olduuna dair çalmalar bulunan hastalkta bu iliki; geçmiinde EM hikayesi olanlarn 4 kat daha risk altnda olmas, hastalarn antikor titrelerinde VCA antijeninin yüksek olmas ve Reed-Stenberg hücrelerinde EBV monoklonal epi- somlarnn bulunmas ile desteklenmektedir.3 Yaplan aratrmalar hastaln genç erikinlerde ve yallarda yüksek oranda gözlendiini ortaya koymaktadr.3,17 Görgün ve ark.19, HL’s olan 21 hasta üzerinde yaptk- lar çalmada vakalarn tümünde LMP-1’i pozitif bulmulardr ve EBV’nin HL etiyolojisinde önemli rolü olduunu düündüklerini belirtmilerdir.
Non-Hodgkin lenfoma (NHL) immün sistemin en sk görülen, %90 orannda B lenfosit kökenli malignite- sidir.17 Erkelerde ya ile görülme skl artar. Etyo- lojisi tam olarak anlalamayan hastalkta virüs akti- vitesi sorumlu tutulmaktadr.9,17 Zeytinolu ve ark.20 yaptklar bir çalmada HL ve NHL olan vakalardan aldklar doku örneklerini incelemiler ve HL ile NHL patogenezinde EBV’nin rol oynayabilecei olasln
vurgulamlardr.
NFK, etiyolojisinde genetik, viral ve çevresel faktör- lerin rol oynad multifaktöriyel bir patoloji olarak kabul edilmektedir. Nazofarinks epitel hücrelerinden köken alan bu lezyonlarn tümü skuamöz hücreli karsinom karakterindedir.21 EBV’nin NFK geliiminde, bölge hücrelerinin transformasyonuna sebep olmalar
nedeniyle tetikleyici rol oynayabilecei düünülmek- tedir.11 Yaplan çalmalarda viral genomlarn primer
ve metastatik lezyonda bulunmas, virüsün transfor- masyon ve yaylmda rolü olduunu ortaya koymu- tur.3,11 Bugün ise çalmalar undiferansiye NFK’larn (WHO - tip3) EBV ile ilikilerini göstermektedir.4 EBV ile likili Oral Hastalklar ve Oral Tümörler Periodontal Hastalklarda EBV’nin Rolü
Virüsleri ve çeitli bakterileri içeren polimikrobiyal enfeksiyonlar, medikal hastalklarda olduu gibi periodontal hastalklarda önemli rol oynamak- tadr.22,23
1990’larn ortalarndan bu yana herpes virüslerin özelliklede EBV ve HCMV’nin patojen rol oynad
bilinmektedir ve bu virüslerin genomlar yetikin ilerleyen periodontitis, lokalize ve generalize juvenil periodontitis, akut nekrozitan ülseratif gingivitis, periodontal apse ve medikal hastalklarla birlikte gözlenen ileri periodontitis vakalarnda gösteril- mitir.23 Klemenc ve ark.24 yaptklar çalmada periodontitis vakalarnn cep svs örneklerini, salkl
cep svs örnekleri ile virüs içerii bakmndan karlatrmlar ve sonuçlar dorultusunda herpes virüslerin destrüktif periodontal hastalklarda rolü olduunu vurgulamlardr.
EBV kendi enfeksiyonunun ve replikasyonunun direkt bir sonucu olarak veya ortamda bulunan bakteriyel patojenlerin agresif davranlarn artrp periodontal konak defans mekanizmalarn bozarak etkisini gösterir.5 Çalmalar herpes virüslerle birlikte bakteri- lerin neden olduu periodontitisteki destrüksiyonun, sadece bakterilerin neden olduu periodontitisteki destrüksiyondan fazla olduunu göstermektedir.22 Slots, herpes virüslerin dier periodontal patojenlerle birlikte çalarak doku ykm riskini arttrdn
belirtmitir.23 Saygun ve ark.25 da agresif periodontitis vakalar üzerinde yaptklar çalmalarnda bu sonuç- lar destekleyen bulgular elde etmilerdir.
Sugano ve ark.26 yaptklar bir çalmada periodon- titiste Porphyromonas gingivalis ve EBV arasndaki ilikiyi aratrmlar ve EBV-P. gingivalis etkileiminin karlkl olduunu, P. gingivalis’in EBV reaktivasyo- nunu tetikleme kabiliyeti bulunurken, EBV reaktivas- yonunun da konak defans basklayarak P. gingivalis’in gelimesine izin verdiini belirtmilerdir.
Sonuç olarak, EBV gibi virüsler periodontal hastalk- larda yer alan Blenfosit gibi inflamatuar hücreleri enfekte ederek, periodontal hasara yol açmaktadr.27 Endodontik Hastalklarda EBV’nin Rolü
Çalmalar herpes virüs enfeksiyonlar ile semptoma- tik periapikal lezyonlar arasnda yakn iliki olduunu ortaya koymaktadr. Semptomatik periapikal lezyon- lar, kendilerini ilik, ar, bask-palpasyon ve perküs- yonda hassasiyet ile belli ederken, asemptomatik periapikal lezyonlarn akut bulgu ve belirtileri yok- tur.22 Semptomatik ve büyük boyutlu periapikal lez- yonlarn, radyografik olarak ayn boyutta olan asemptomatik lezyonlara ve daha küçük lezyonlara göre aktif EBV ve HCMV enfeksiyonuyla yakn ilikili olduklar bulunmutur.5
Sabeti ve ark.22 asemptomatik ve semptomatik peri- apikal lezyonlar HCMV, EBV, HSV varl açsndan karlatrmlardr. Aratrclar, akut apikal periodon- titis ile HCMV ve EBV aktif enfeksiyonlarnn yakndan ilikili olduunu, HSV’nin ise periapikal patolojilerde patojen rol oynadna ilikin bulgular elde edeme- diklerini bildirmilerdir. Yldrm ve ark.28 tarafndan süt dilerindeki periapikal semptomatik lezyonlarda yaplan çalmada da, HCMV ve EBV’nin semptomatik periapikal lezyon patogenezinde rol oynad belir- tilmitir.
Aktif herpesvirüs enfeksiyonu periapikal enflamatuvar hücrelerden ve ba dokusu hücrelerinden hiperalje- zik ve kemik rezorbe edici medyatörlerin salmna sebep olabilir veya yüksek seviyede sitokin salm
latent herpes virüs enfeksiyonunu aktive edebilir, mevcut periapikal patolojiyi artrabilir. Ayrca herpes virüsün sebep olduu immün bozulma gram (-) anaerobik bakterilerde arta sebep olabilir.5 Yaplan çalmalarda EBV ve HCMV’nin periapikal lezyon patogenezinde rol ald, bakterilerle birlikte çalarak daha geni ve inatç doku ykm alanlar olutur- duklar gösterilmektedir. Eer periapikal lezyonlarn patogenezinde herpes virüs aracl doku ykm söz konusu ise apikal lezyonlarn tedavisinde irigasyon solüsyonlarnn antiviral ajanlarla güçlendirilmesi gibi yeni yaklamlar gelitirilmelidir.29
Oral Saçl Lökoplakide EBV’nin Rolü
OHL genellikle dilin lateral ve ventral yüzeyinde, nadi- ren bukkal mukozada gözlenen, yüzeyden kabark,
düzensiz snrl, beyaz, benin lezyondur. Kazmakla mukozadan uzaklatrlamayan lezyonlar genellikle asemptomatiktir.30 Medikal veya dental bir probleme yol açmadndan çounlukla tedavi gerektirmez.5
imdiye kadar malin transformasyonu rapor edilme- mitir.4 Kandida enfeksiyonuyla birlikte gözlenebilen lezyon,klinik olarak liken planus ve corafik dil gibi lezyonlara benzerlik göstermektedir.30,31 OHL’nin göz- lendii hasta gruplar; homoseksüeller, ilaç bam- llar, kan transfüzyonu olanlar, enfekte birey ile cinsel ilikide bulunanlar gibi HIV için risk oluturan grup- larla benzerlik tar. Bu gruplar dnda, HIV(–) akut miyeloblastik lösemi, HIV(–) transplant hastalar ve kemoterapi alan hastalarda da gözlenebilmektedir.5,30 Bu durum lezyonun HIV enfeksiyonuna spesifik olma- dn, immünsupresyonun bir iareti olduunu gös- termektedir.30 OHL, EBV replikasyonu olan bölgelerde oluan tek kronik lezyondur. EBV ile OHL arasndaki bu iliki belirlenmi olsa da, EBV’nin OHL’yi olu- turma mekanizmas kesinlik kazanmamtr.1,5
Walling ve ark.32 OHL ve EBV replikasyonu olan HIV(+) hastalara EBV’nin artan replikasyonunu engel- lemek için yüksek doz valasiklovir tedavisi uygula- mlar ve hastalarn tedaviye cevaplarn deerlendir- milerdir. OHL’nin valasiklovirle tedavisinin, EBV’nin oral mukozada tutunmas üzerinde etkili olabile- ceini, rekürrens gelien vakalarda ise bu durumun EBV tarafndan ilaca kar rezistans gelitirilmesine balanabileceini belirtmilerdir.
Walling ve ark.33 baka bir çalmalarnda OHL’nin patogenezinde EBV’nin rolünü deerlendirmilerdir.
EBV’nin geçiinin ve kalclnn, kan ile epitelyal EBV enfeksiyonu rezervuarlar arasndaki aktif etkileim sonucu olduunu ve OHL’nin patogenezinde epitelyal EBV’nin rolü olduunu ileri sürmülerdir.
OHL’nin bazal tabakada bulunan latent EBV aktivas- yonu veya süperenfeksiyon nedeniyle mi dili etkiledii belirlenememitir. Bazal tabakada LMP1 varl latent enfeksiyonun aktivasyonu tezini patogenezde daha geçerli klmaktadr.31
Oral Tümörlerde EBV’nin Rolü
EBV latent enfeksiyonu çeitli lenfoid ve epitelyal malinitelerin oluumu ile ilikilidir. Yaplan çalma- larda EBV’nin iyi diferansiye oral skuamoz hücreli kar- sinomalarla (OSSC) olan ilikisi tam olarak tanmla-
namamtr fakat, virüsün epitel hücrelerini enfekte edebilme yeteneinden dolay oral karsinogeneziste rol oynayabilecei düünülmektedir.4,34 Latent enfek- siyonda varolan LMP-1 ve dier EBV latent proteinleri, IL-6, IL-8 ve büyüme aktive edici faktörlerin ar
salm ile sonuçlanr. Bu faktörler hücre transformas- yonunu provoke etme, immün cevab deitirme ve antiapoptopik mekanizmalar tetikleme etkisine sahiptir.5
Tumino ve Vicario35 oral kavite, farinks ve larinks bölgelerinde gözlenen kanserler üzerine yaptklar
çalmalarnda, etiyolojiler arasnda EBV, HPV, HIV, sigara, alkol, beslenme ve kimyasallara mesleki maruz kalmalar göstermilerdir.
Shimakage ve ark.36 37 oral kanser vakasnda yap- tklar çalmada EBV varln incelemiler ve EBV’nin oral kanserlerin neoplastik transformasyonunda, NFK’da olduu gibi rol oynadn düündüklerini belirtmilerdir.
Sand ve ark.37 yaptklar bir çalmada OSCC, oral liken planus ve klinik olarak salkl mukozay EBV varl açsndan deerlendirmilerdir. OSCC ve oral liken planuslarda tespit edilen EBV pozitifliinin, kontrol grubu hastalarnda tespit edilen miktara oranla istatistiksel olarak anlaml olduunu belir- tilmilerdir.
Virüs özellikle immünsuprese hastalarda agresif tip oral tümörlerle ilikilidir.5 Hyckel ve ark.38 böbrek ve kalp transplantasyonu sonrasnda fasiyal bölge epiteli ve dudak epitelinde malin tümör gelien 3 hastay
EBV varl bakmndan incelemiler, EBV ve EBER-1 pozitif bulmulardr. Bu tip organ transplantasyonu sonras oluan viral ilikili inatç malin deiimlerde antiviral, fotodinamik ve cerrahi tedavilerin kombine uygulanmasnn faydal olabileceini belirtmilerdir.
EBV ilikili oral tümörler çounlukla dil ve parotiste ortaya çkmalarna ramen dieti tutulumlar da göz- lenmektedir.5 Iamaroon ve ark.39 oral NHL olan 3’ü HIV (+), 11 hastay EBV ve p53 geni varl açsndan deerlendirmilerdir. Oral mukoza ve submandibular bölgede bulunan lezyonlarn 4’ünde EBV(+) bulunur- ken, HIV(+) hastalarn lezyonlarnn tümünün EBV(+) olduu belirtilmitir. Sonuçlar dorultusunda HIV(+) hastalarda EBV’nin oral NHL patogenezinde rolü olabilecei vurgulanmtr.
Tükürük bezlerinde birçok farkl tip tümör geliebil- mektedir.40 Saku ve ark.41 tükürük bezi karsinomala- rnda EBV varln aratrdklar çalmalarnda, Rusya- Asya bölgesinden %75’i parotis bezinde, %5’i subman- dibular bezde, %20’si minör tükürük bezinde olan 160 lenfoepitelyal karsinomay incelemiler ve EBV enfeksiyonu ile corafik faktörlerin tükürük bezi lenfoepitelyal karsinomasnn patogenezinde önemli rol oynadn belirtmilerdir.
Yaplan bir çalmada Hsu ve ark.42, 1987-2002 yllar
arasnda tükürük bezi lenfoepitelyal karsinomas
bulunan hastalarn doku örneklerinde EBER-1 var- ln aratrmlardr. Tüm hastalarn EBV(+) bulun- duunu belirten çalmaclar, sonuç olarak EBV’nin hastalk patogenezinde rolü olabileceini vurgula- mlardr.
Yang ve ark.43 37 oral kanser biyopsisi ve 36 salkl
doku örneinde alt farkl virüs varln incelemiler ve HPV ve HSV’yi OSCC ile ilikili bulurken, HCMV, EBV, HSV2 ve HHV8’i ilikili bulmamlardr. Tayvan’da yaplan bu çalma sonucunda patogene-ziste kim- yasal faktörlerin viral etkenlerden daha fazla rol oynadn düündüklerini belirtmilerdir.
Oral tümörlerin geliiminde hangi EBV tipinin rol aldnn belirlenmesinde ve deiik tip kanserlerde virüs ile konak hücre arasndaki kompleks ve dei- ken mekanizmalarn ortaya çkartlmasnda daha ileri aratrmalara ihtiyaç vardr.5
Dihekimlii Pratiinde Virüs Riski
1980’li yllardan beri dihekimlii pratiinde hastalk- larn potansiyel geçii konusunda aratrmalar yapl- maktadr. Çalmalar HBV ve HIV üzerinde younlasa da her tür virüs, bakteri, mantar ve bunlardan korunma yollar aratrma konusu olmaktadr, çünkü mikro- organizmalardan bazlar hastann ve salk çalan- nn ölümüyle sonuçlanabilecek hastalklarn nedenini oluturabilir.40, 44,45
Çalmalarda dihekimlii pratiinde tükürük ve kan yoluyla mikroorganizma geçii öne çkmaktadr ve bu nedenle EBV risk tablosunun üst ksmlarnda yer almaktadr.44,46 Virüse yönelik henüz a gelitirileme- mi olmas, spesifik bir tedavisinin bulunmamas ve malin karakterli hastalklarla ilikili olmas, korunma- nn önemini arttrmaktadr. Tüm herpes virüs enfek-
siyonlarnda olduu gibi EBV enfeksiyonlar da asemptomatik olabilir; ancak enfeksiyon semptom versin veya vermesin virüs latent ve inatç özellik- tedir.44 Ayrca hastalk virüs tadn bilmeyen birçok kii tarafndan (%12-25 enfekte birey) veya enfekte olduunu bilen kiiler tarafndan akut enfeksiyonun klinik iyilemesinden 18 ay sonrasna kadar oro- farinks sekresyonunda aktif bulunmas nedeniyle kolayca yaylabilmektedir.1,44 Bu nedenle tüm di- hekimleri, yardmclar ve hastalar risk altndadr.44 Yaplan bir aratrmada dihekimleri ve dihekimlii son snf örencilerinde anti-EBV antikor oran, henüz hasta tedavi etmeye balamayan dihekimlii ören- cilerinden daha fazla bulunmutur.46
Dünya Salk Örgütü, gelimekte olan ülkelerde, hij- yenik koullarn yetersizlii ve enfeksiyon kontrolü- nün yeterince önemsenmemesi nedeniyle sorun yaandn vurgulamaktadr.47 Virüsten korunma için gelitirilebilecek en basit yöntem kiisel hijyenin ve toplu yaam alanlarnda enfeksiyon kontrolünün sa- lanmasdr.1 Salk hizmeti sunan birimlerde enfeksi- yonun aratrlmas, kontrolü ve önlenmesi “enfeksi- yon kontrol komitesi” tarafndan yürütülmektedir. Kan ve vücut svlar kaynakl patojenlerin bulama riskini azaltmak için alnan standart önlemlerle bir-likle temas, damlack ve solunum gibi bulama yolunu engelleyen önlemler de alnmaktadr.47
Aratrmaclar EBV enfeksiyonlar ve konak immün cevab arasndaki ilikiyi tam olarak kefetmeye çal- maktadrlar ve a gelitirme çalmalar tüm dünyada, özellikle Avustralya laboratuvarlarnda devam etmek- tedir.48 Çalmalar; virüsün baka bir konak hücre sistemine aktarlmasnn ve bu sistemde EBV pro- teinlerinden çounun sentezinin mümkün olabile- ceini göstermektedir. Bu yeni sistemin; hücresel transformasyon mekanizmas ile ilgili aratrmalarda, baz enfeksiyonlarnn tansnda ve duyarl kiilerin erken yata alanmasyla korunabilmesini salayacak ann hazrlanmasnda kullanlabilecei ümit edil- mektedir.49
Virüsün kolay bulayor olmas, dünya nüfusunun çok büyük bir yüzdesini etkilemesi ve malinitelerle olan ilikisi insan sal açsndan büyük bir risk olu- turmaktadr.50 Tüm EBV ilikili lezyon, hastalk ve tümörlerin oluum mekanizmalarnn belirlenebil-
mesi, yüksek malinite riskinden dolay özellikle immün yetmezlii olan hastalar için antiviral tedavi ve uygun a bulunabilmesi amacyla daha detayl
çalmalara ihtiyaç duyulmaktadr.4
Kaynaklar
1. Auwaerter PG.Infectious mononucleosis in middle age.
JAMA 1999; 281: 454-459.
2. Andersson J. An Overview of Epstein-Barr Virus: from Discovery to Future Directions for Treatment and Prevention. Herpes 2000; 7: 76-82.
3. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 803-821.
4. Goldenberg D, Golz A, Netzer A, et al. Epstein-Barr virus and cancers of the head and neck. Am J Otolaryngol 2001; 22: 197-205.
5. Slots J, Saygun I, Sabeti M, Kubar A. Epstein-Barr virus in oral diseases. J Periodontol Res 2006; 41: 235-244.
6. Straus SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J.NIH conference.
Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis, and management. Ann Intern Med 1993; 118: 45-58.
7. Aydemir , Erensoy S. Epstein Barr Virüs Enfeksiyonunun Seroprevalans: Bir Alan Çalmas. nfeksiyon Derg 1999; 13: 275-280.
8. Avc Y, Turhan V, Çnar E. Kan Nakli ile Bulaan Enfeksiyon Hastalklar. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2000; 20: 317-324
9. Yüceta . Az ve Çevre Dokusu Hastalklar. 1. bask, Atlas Kitapçlk, Ankara, 2005; 120-122,267,408-410.
10. Sample J, Young L, Martin B, et al. Epstein-Barr virus types 1 and 2 differ in their EBNA-3A, EBNA-3B, and EBNA-3C genes. J Virol 1990; 64: 4084-4092.
11. Hunsaker DH, Bone JL. Üst Solunum Yolu nfeksiyon Hastalklarnn Etyolojisi. Ballenger JJ, Snow JB.
Otorinolaringoloji Ba ve Boyun Cerrahisi. 15. bask, Nobel Tp Kitabevleri, Ankara, 2000; 73: 323-325.
12. Okan , Saraliolu F. Epstein-Barr Virüsü: Moleküler Biyolojisi, Onkoloji ve nfeksiyöz Hastalklarla lgisi.
Türk Hematoloji Onkol Derg 1991; 1: 122-128.
13. Açkgöz ZC. Kronik Yorgunluk Sendromu ve Epstein
Barr Virüs ile likisi. Mikrobiyol Bul 1995; 29:
414-423.
14. Özerol H. Kronik Yorgunluk Sendromu: Güncel Kavramlar. Turgut Özal Tp Merkezi Dergisi 1994; 1:
167-174.
15. Timuraaolu A, Bilgin AU, Tuncer M ve ark. Böbrek ve Kalp Allograft Alclarnda Posttransplant Lenfoma: Tek Merkez Deneyimi. Turkish J Haematology 2005; 22:
197-203.
16. Ersoy Y,Ersoy Y, Otlu B ve ark. nflamatuvar Romatizmal Hastalklarda Epstein-Barr ve Cytomegalovirus Antikor Pozitiflii. Turgut Özal Tp Merkezi Dergisi 2000; 7:
141-143.
17. Kadayfç A. Dahiliye. 4. bask, Ankara, Atlas Kitapçlk, 2003, 500-506.
18. Akyol G, Sezer C, Poyraz A ve ark. Epstein Barr Virüs DNA’snn n-Situ Hibridizasyon Yöntemi ile Saptanmas: Nazofaringeal Karsinoma, Burkitt ve Non- Burkitt Lenfomalar. Kulak Burun Boaz ve Ba Boyun Cerrahisi Dergisi 1997; 5: 68-73.
19. Görgün Ö, Kebudi R, Doan Ö, Ayan . Çocukluk Ça
Hodgkin Hastalnda Tümör Dokusunda Epstein Barr Virüsü Ekspresyonu. Türk Onkoloji Dergisi 2001; 16:
164-167
20. Zeytinoglu A, Hekimgil M, Erensoy S ve ark.
Investigation of Epstein-Barr virus DNA and RNA in tissues of patients with lymphoma. Mikrobiyol Bul 2005; 39: 473-481.
21. Ataman M, nceer ÜO, Özçelik T. Nazofarinks kanserleri.
Türk Hematoloji Onkol Derg 1991; 1: 78-81
22. Sabeti M, Simon JH, Slots J. Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus are associated with symptomatic periapical pathosis. Oral Microbiol Immunol 2003; 18:
327-328.
23. Slots J. Herpesviruses in periodontal diseases.
Periodontol 2000. 2005; 38: 33-62.
24. Klemenc P, Skaleric U, Artnik B, Nograsek P, Marin J.
Prevalence of some herpes viruses in gingival crevicular fluid. J Clin Virol 2005; 34: 147-152.
25. Saygun I, Kubar A, Ozdemir A, Yapar M, Slots J.
Herpesviral-bacterial interrelationships in aggressive periodontitis. J Periodont Res.2004; 39: 207-212.
26. Sugano N, Ikeda K, Oshikawa M et al. Relationship between Porphyromonas gingivalis, Epstein-Barr virus infection and reactivation in periodontitis. J Oral Sci 2004; 46: 203-206.
27. Contreras A, Zadeh HH, Nowzari H, Slots J. Herpesvirus infection of inflammatory cells in human periodontitis.
Oral Microbiol Immunol 1999; 14: 206-212.
28. Yildirim S, Yapar M, Kubar A, Slots J. Human cytomegalovirus, Epstein-Barr virus and bone resorption-inducing cytokines in periapical lesions of deciduous teeth. Oral Microbiol Immunol 2006; 21:
107-111.
29. Slots J, Sabeti M, Simon JH. Herpesviruses in periapical pathosis: an etiopathogenic relationship? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:
327-331.
30. Reichart PA, Langford A, Gelderblom HR, Pohle HD, Becker J, Wolf H. Oral hairy leukoplakia: observations in 95 cases and review of the literature. J Oral Pathol Med 1989; 18: 410-415.
31. Teo CG. Viral infections in the mouth. Oral Dis 2002; 8 Suppl 2: 88-90.
32. Walling DM, Flaitz CM, Nichols CM. Epstein-Barr virus replication in oral hairy leukoplakia: response, persistence, and resistance to treatment with valacyclovir. J Infect Dis 2003; 188: 883-890.
33. Walling DM, Etienne W, Ray AJ, Flaitz CM, Nichols CM.
Persistence and transition of Epstein-Barr virus genotypes in the pathogenesis of oral hairy leukoplakia.
J Infect Dis 2004; 190: 387-395.
34. Higa M, Kinjo T, Kamiyama K et al. Epstein-Barr virus (EBV)-related oral squamous cell carcinoma in Okinawa, a subtropical island, in southern Japan-simultaneously infected with human papillomavirus (HPV). Oral Oncol 2003; 39: 405-414.
35. Tumino R, Vicario G. Head and neck cancers: oral cavity, pharynx, and larynx. Epidemiol Prev 2004; 28: 28-33.
36. Shimakage M, Horii K, Tempaku A, Kakudo K, Shirasaka T, Sasagawa T. Association of Epstein-Barr virus with oral cancers. Human Pathol 2002; 33: 608-614.
37. Sand LP, Jalouli J, Larsson PA, Hirsch JM. Prevalence of Epstein-Barr virus in oral squamous cell carcinoma, oral lichen planus, and normal oral mucosa. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93:
586-592.
38. Hyckel P, Schleier P, Meerbach A, Berndt A, Kosmehl H, Wutzler P. The therapy of virus-associated epithelial tumors of the face and the lips in organ transplant recipients. Med Microbiol Immunol (Berl) 2003; 192:
171-176.
39. Iamaroon A, Pongsiriwet S, Mahanupab P, Kitikamthon R, Pintong J. Oral non-Hodgkin lymphomas: studies of EBV and p53 expression. Oral Dis 2003; 9: 14-18.
40. Garden OJ, Bradbury AW, Forsythe J. Principles and Practice of Surgery. 4th Ed., Churchill Livingstone, London, 2002, 593-594.
41. Saku T, Cheng J, Jen KY et al. Epstein-Barr virus infected lymphoepithelial carcinomas of the salivary glandin the Russia-Asia area: a clinicopathologic study of 160 cases. Arkh Patol 2003; 65: 35-39.
42. Hsu YC, Lu HF, Huang CC, Hsu RF, Su CY. Malignant lymphoepithelial lesions of the salivary gland.
Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 134: 661-666.
43. Yang YY, Koh LW, Tsai JH, et al. Involvement of Viral and Chemical Factors with Oral Cancer in Taiwan. Jpn J Clin Oncol 2004; 34: 176-183.
44. Merchant VA. Herpesviruses and other microorganisms of concern in dentistry. Dent Clin North Am 1991; 35:
283-298.
45. Akan ÖA. Laboratuar Enfeksiyonlar. Mikrobiyol Bul 1993; 27: 77-84.
46. Szymanska J. Microbiological risk factors in dentistry.
Current status of knowledge. Ann Agric Environ Med 2005; 12: 157-163.
47. Gören D, Fen T. Hematoloji-onkoloji kliniklerinde enfeksiyondan korunmada fiziksel ve kimyasal yöntemler.
Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25: 706-723.
48. Walling DM, Brown AL, Etienne W, Keitel WA, Ling PD.
Multiple Epstein-Barr virus infections in healthy individuals. J Virol 2003; 77: 6546-6550.
49. Özbal Y. Epstein Barr Virüsü. Erciyes Tp Dergisi 2000;
22: 211-221
50. Griffin BE. Epstein-Barr virus (EBV) and human disease:
facts, opinions and problems. Mutat Res 2000; 462:
395-405.
Yazma Adresi:
Dt. Senem DENZC
Gazi Üniversitesi, Dihekimlii Fakültesi,
Az, Di, Çene Hastalklar ve Cerrahisi AD, 8. Cadde 82. Sokak
06510 Emek / ANKARA Tel : (312) 212 62 20 / 325 Faks : (312) 223 92 26 E-posta : sdenizci@gazi.edu.tr
