Human Reproduction, Vol.26, No.8 pp. 2178–2184, 2011
Polikistik görünümlü overler dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlar IVF sırasında kısa dönem metformin tedavisinden yarar görürler mi? Çift kör, plasebo kontrollü, randomize çalışma
Alexander Swanton1,*, Antony Lighten2, Ingrid Granne3, Enda McVeigh3, Stuart Lavery4, Geoff Trew4, Alon Talmor4,
Nick Raine-Fenning5, Kannamannadiar Jayaprakasan5, and Tim Child3
Giriş: Polikistik görünümlü overler (PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlarda , ekzojen gonadotropinlerle stimüle edildiklerinde polikistik over sendromlu kadınlarla (PCOS) benzer yanıtlar alınmış ve her iki grupta altta yatan çeşitli endokrinolojik bozukluklar bulunmuştur. PCOS’lu hastalarda tedaviye metformin eklenmesinin gebelik oranlarının artırdığı ve OHSS riskini azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı PCOS’un PCO dışındaki manifestasyonlarını göstermeyen hastalarda da IVF tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında metformin kullanımının ile canlı doğum oranlarını ve OHSS riskini araştırmaktır.
Metod: Bu çalışma kör, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olup, çalışmaya 3 adet üçüncü basamak IVF merkezinde IVF tedavisine girmiş klinik ve biyokimyasal hiperandrojenizm bulgusu olmayan 134 ovulatuar PCO’lu hasta katılmıştır. Çalışmada primer ölçüt olarak canlı doğum oranları alınmıştır.
Bulgular: 134 hasta 69’u metformin grubuna, 65’i plasebo gubuna alınarak randomize edilmiştir. Bazal özellikler açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur. Metformin grubu ile plasebo grubu arasında IVF sonuçları
bakımından anlamlı fark bulunmamış, canlı doğum oranları (metformin n:27(%39.1), plasebo n:33(%50.8)) ve OHSS riski (metformin n:6(%8.7), plasebo n:5(%7.7)) her iki grupta benzer bulunmuştur.
Sonuçlar: Polikistik görünümlü overler(PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlarda IVF öncesinde ve sırasında tedaviye metformin eklenmesi yararsız gibi gözükmektedir.
Giriş
Polikistik over sendromu üreme çağındaki kadınların %6-10’unu etkileyen, toplumda en sık görülen endokrin bozukluktur.(1,4) Ultrasonda polikistik over görünümü popülasyonun %20-30’unda rastlanmaktadır.(2,3,4) Bunların bir kısmı semptomatik olup normal varyantı olarak kabul edilebildiği halde %34 kadarı fertilite kliniklerine başvurmaktadır.(5) Polikistik görünümlü overler(PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlarda (PCOS), gonadotropinlerle stimülasyon yapılmış PCOS’lu kadınlarla benzer yanıtlar alınmış, OHSS riskindeyse artış saptanmıştır.(6,7)
Bunun sebebi sadece PCO’su olan kadınların insülin direnci (IR) gibi metabolik olarak PCOS’lularla benzer özellikler göstermeleri olabilir (8,9). Ayrıca sadece PCO olan kadınların normal ovaryen morfolojiye sahip kadınlarla karşılaştırıldığında daha yüksek androjen seviyeleri ve daha yüksek SHBG´ye sahip oldukları gösterilmiştir.
Metformin gibi insülin hassaslaştırıcı ajanlar PCOS´lu kadınlarda ovulasyonu tetikleme ve konsepsiyon amaçlı kullanılmakta ancak etkileri sınırlı düzeyde kalmaktadır (10,11). Metformin PCOS´lu ve normal BMI olan subgruplarda IVF tedavisi öncesinde ve sırasında kullanılmış ve gebelik oranlarında artış (%23-71)
(p<0.05) gösterilmiştir (12). Bu sonuçlar klinik gebelik oranlarında anlamlı artış (metformin=%38.5, plasebo=16.3, p=0.023) ve OHSS riskinde anlamlı azalma (metformin=%3.8, plasebo=2.4, p=0.023) saptanan bir çalışmayla da desteklenmiştir (13). Ancak yeni bir meta-analizde OHSS riskinde an lamlı azalma gösterilirken, canlı doğum oranlarında fark gösterilememiştir (14).
PCO ve PCOS hastalarındaki insülin direnci gibi metabolik özellikler arasındaki benzerlik, her iki grup hastalarda da normal overli hastalara göre artmış OHSS riski ve metforminin IVF sonuçlarına etkisi göz önünde tutularak PCO ve PCOS hastalarında IVF sırasında tedaviye metformin eklemeyi planladık. Bu çalışmanın amacı PCOS’un PCO dışındaki manifestasyonlarını göstermeyen hastalarda da IVF tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında metformin kullanımının canlı doğum oranlarını artırıp artırmadığını araştırmaktır.
Materyal ve Metod:
Çalışmada primer ölçüt olarak canlı doğum oranları alınmıştır. Bunun yanında OHSS nedenli hospitalizasyon (klinik assit varlığı ve/veya hematokrit >0.45)(15), gonadotropin stimülasyon süresi, toplam FSH dozu, E2 seviyesi, toplanan oosit sayısı, fertilize olan oosit sayısı, dondurulan embriyo sayısı, gebelik oranları ve klinik gebelik oranları (FHR pozitif, 6 haftalık gestasyon) karşılaştırılmıştır.
Çalışma polikistik görünümlü overler (PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlarda (PCOS) kadınlarda çok merkezli, çift kör, prospektif, randomize, plasebo kontrollü olarak yapılmıştır. PCO tanısı ultrasonda her bir overde
>12 folikül, over boyutları 2-9 mm ve/veya ≥10 ml over volümü kriterlerine göre konmuştur.(16) Gruplar randomize edilerek her iki gruba oosit toplanmasından 8 hafta önce, siklusun 1.gününde tedavi başlanmıştır. Tedaviye 500 mg metformin
tablet 1x1 olarak başlanıp 1 hafta sonra ilaç dozu sırasıyla 2x1 ve 3x1 olarak artırılıp oosit toplama gününe kadar devam edilmiş, plasebo grubuna da metformin kullananlarla aynı protokol uygulanmıştır.
Çalışmaya ilk veya ikinci IVF/ICSI tedavisine giren 38 yaş altı polikistik görünümlü overler (PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlar dahil edilmiştir. Oligo veya amenore (≥42 günlük siklus), anovulasyon (midluteal progesteron <16 nmol/l), biokimyasal hiperandrojenizm (testosteron≥ 3.5 nmol/l ve/veya serbest androjen indexi>5), klinik hiperandrojenizm (hirsutizm veya akne) gibi PCOS klinik manifestasyonları bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Ayrıca BMI>35 kg/m², bazal FSH>12IU/l, karaciğer hastalığı veya ALT>80IU/l, böbrek hastalığı veya kreatinin>130 nmol/l, diabetes mellitusu (AKŞ>6.7 mmol/l) olanlar, alkol veya ilaç bağımlılığı olanlar, son 1 ay içinde steroid, simetidin, antikoagülan, eritromisin veya diğer makrolid grubu antibiyotik tedavisi alanlar, hiperprolaktinemisi olanlar (PRL>700 mIU/ l), bozuk tiroid fonksiyon testleri olanlar ile konjenital adrenal hiperplazisi tanısı bulunanlar çalışmaya alınmamıştır.
Siklus sırasında hastalara transvajinal ultrason yapılarak antral folikül sayısı ve over volümü ölçülüp siklusun 2-5. günü açlık kan ölçümleri yapılarak hastalar randomize edilmiştir. GnRH agonistleri ile yapılan IVF tedavi rejimi aşağıdaki gibi yapılmıştır:
Siklusun 1. günü randomize edilen metformin ve plasebo gruplarına daha önce anlatıldığı şekilde tedavi başlanmıştır.
Hastalara pituiter supresyon için siklusun 21. gününde 400 mcg Nafarelin intranazal sprey 2x1 olarak başlanmıştır. Tedavinin 3. haftasında serum E2 seviyeleri <150 pmol/l olduğunda supresyonun gerçekleştiği kabul edilmiştir.
Down regulasyon gerçekleştikten sonra rekombinant FSH preparatı hastanın yaşı, bazal serum FSH’sı ve önceki gonadotropin stimulasyonuna verdiği cevaba göre uygun dozda subkutan olarak başlanır.
Siklusun 7. günü ultrason kontrolü ve serun E2 takibi yapılmış, E2>15000 pmol/l olan hastalara coasting yapılmış, ultrasonda 3’den fazla >18mm folikül geişen hastalara Ovitrelle 250 mcg 1x1 subkutan uygulanmıştır.
hCG uygulamasından 35 saat sonra oosit toplanarak IVF veya ICSI işlemi yapılmış, 2. veya 3. gün maximum 2 embriyo transfer edilmiştir. Embriyo transferinden 1 gün önce luteal faz desteği için 400 mg progesteron vajinal yoldan başlanarak βhCG gününe kadar devam edilmiştir.
16. günde üriner βhCG bakılmış, gebe kalan hastalara 2 hafta sonra fetal kalp atımlarını görmek için ultrason yapılmıştır.
SONUÇLAR
Aralık 2005 ile Temmuz 2008 arasında randomize edilen 134 hastadan 9 hasta yan etkiler veya yetersiz yanıt alınması sebebiyle çalışma dışı edilmiş olup 63 hasta metformin grubuna, 62 hasta plasebo grubuna dahil edilerek oosit toplanmıştır.
Bunlardan metformin grubundan 61, plasebo grubundan 59 hastaya embriyo transferi yapılmıştır.
Bazal özellikler bakımından fark bulunmayan iki grup arasında (Tablo 1), canlı doğum oranları (metformin,n = 27 (39.1%), placebo, n = 30 (46.2%); odds ratio (OR)
= 0.75, 95% güven aralığı (CI) 0.38, 1.49) ve fertilize olan oosit sayısı dışında sekonder IVF parametreleri (Tablo 2) açısından anlamlı fark gösterilememiştir.
Benzer şekilde klinik gebelik oranları (metformin, n = 29 (42.0%), placebo, n = 33
(50.8%)) ve OHSS riski (metformin, n = 6 (8.7%), placebo, n = 5 (7.7%)) açısından da anlamlı fark bulunmamıştır. Subgrup analizlerinde BMI>30 kg/m² (metformin, n =8, placebo, n = 6), AFC≥30 (metformin, n =27, placebo, n = 23), AFC≥40 (metformin, n=4, placebo, n= 5) ya da insülin direnci (HOMA2- IR>1.0) (metformin, n=15, placebo, n = 12) olan hastalar arasında canlı doğum oranları, klinik gebelik oranları ve OHSS riski açısından metformin ve plasebo grupları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. AFC≥40 olan hasta grubunda örneklem büyüklüğü çok sınırlı olmasına rağmen (n=9) fertilize olan oosit sayısı (n = 10.4, n = 2.5) ve dondurulan embriyo sayısı (n = 6.3, n = 0) bakımından metformin grubunda plasebo grubuna göre anlamlı artış gösterilmiştir.
OHSS riski ya da siklus iptali, elektif kriyoprezervasyon, doz azaltma veya coasting bakımından gruplar arasında fark bulunmayıp, total FSH dozu iki grupta benzer olmuştur. Toplam 17 hastada coasting yapılmış, bunlardan 6 hastada (%35) klinik gebelik elde edilmiştir. İnsülin direnci ve tüm olumsuz sonuçlar açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır.
Tartışma
Bu çalışma, bildiğimiz kadarıyla hiperandrojenizm bulgusu olmayan ovulatuar PCO´lu hastalarda IVF tedavisi sırasında metforminin yerini belirlemek için yapılmış tek randomize kontrollü çalışmadır. Metformin grubunda gebelik sonuçları OHSS oranları açısından anlamlı iyileşme gösterilememekle birlikte verilerin güven aralığı göz önüne alındığında gruplar arasında bir miktar fark bulunabilir.
PCO´lu ve PCOS´lu hasta grupları arasında ekzojen gonadotropin stimülasyonuna verdikleri yanıt ve OHSS oranlarındaki benzerlik kuvvetli kanıtlarla desteklenmiş olmakla birlikte, bu çalışmada gruplar arasında bahsedilen sonuçlar
açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Toplanan oosit miktarı, stimülasyonun 9.
gününde bakılan E2 seviyesi ve OHSS belirtileri(17,18) iki grup arasında benzer bulunmuştur. PCOS’lu hastaların aksine (13) bu çalışmada metforminin OHSS oranlarını düşürmede yararlı etkisi gösterilememiştir.
PCO´lu ve PCOS´lu hasta grupları arasında OHSS açısından fark bulunmaması hiperstimülasyon patofizyolojisinde insülin direnci yerine vasküler endotelial growth faktör seviyesindeki artışla ilişkilendirilebilir. Bununla birlikte insülin direncindeki artışla tedavinin olumsuz sonuçları ve OHSS riski arasında korelasyon bulunmaktadır. Çalışmamızda artan insülin direncinin olumsuz sonuçlarla ilişkisi gösterilmişse de çalışma küçük ölçekli olduğundan bu sonucu desteklemek için başka çalışmalara ihtiyaç vardır.Metforminin OHSS oranları ve siklus iptaline etkisi gösterilememiş olup bu sonuç sadece PCO’lu kadınlarda PCOS’lular kadar insülin direnci bululnmadığına işaret eder.
Dickerson ve arkadaşları normal overlere sahip 49 kadında yüksek androjen seviyesi ve insülin direnci bulunanlarda OHSS riskinin arttığını göstermişler(19), bu verilere göre olumsuz sonuçların PCO veya PCOS yerine insülin direnci ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.
PCO’lu hastalarda metforminin yararının gösterilememesi bu grupta PCOS’lulara göre insülin direncinin daha az olmasına bağlanabilir. Bazı çalışmalarda her iki grup hastada endokrin bozukluklar benzer gösterilmesine rağmen, tanıda kullanılan kriterler açısından farklılıklar bulunduğu için bizim verilerimizle uyumlu sonuçlar çıkmamış olabilir.
Çalışmamız daha önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında (12) relatif olarak olumlu IVF sonuçlarının nedeni hastaların 39 yaş altı, ilk veya ikinci kez siklusa
girmeleri ve önceki çalışmaların yapıldığı tarihten beri değişen protokollerle canlı doğum oranlarının artmasıdır.
Çalışmamızdaki metformin kullanım süresi otoritelerce yeterli bulunmuş, önceki çalışmalara göre (13) tedaviye yaklaşık 3 hafta erken başlanmıştır. Ne yazık ki elimizde ovaryan stimülasyon öncesi ve metformin kullanımı sonrası over morfolojisini karşılaştıracak veri bulunmamaktadır.
Hiperandrojenizm bulgusu olarak sadece testosteron seviyesi ve serbest androjen indexi bakılmış olması çalışmanın biası olabilir. Ancak diğer androjenler ölçülmemesine rağmen akne ve hirsutizm gibi klinik hiperandrojenizm bulgularına bakılması Oxford’daki endokrinologlar tarafından yeterli görülmüştür.
Ovulatuar PCO’lu ve PCOS’lu hastalarda insülin direncinin derecesini analiz etmek için normal kontrol grupla karşılaştırmalı daha fazla veriye ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak polikistik görünümlü overler (PCO) dışında polikistik over sendromu bulgularını taşımayan kadınlarda IVF öncesinde ve sırasında tedaviye kısa dönem metformin eklenmesinin yararı olmadığını göstermiştir.
Referanslar
1. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995;333:853–861.
2. Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, Techatrasak K, Manning PJ, West C,Jacobs HS. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995;10:2107–2111.
3. Michelmore K, Ong K, Mason S, Bennett S, Perry L, Vessey M, Balen A,Dunger D. Clinical features in women with polycystic ovaries:relationships to
insulin sensitivity, insulin gene VNTR and birth weight.Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:439–446
4. Balen A, Michelmore K. What is polycystic ovary syndrome? Are national views important? Hum Reprod 2002;17:2219–2227.
5. Balen AH, Tan SL, MacDougall J, Jacobs HS. Miscarriage rates following in- vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary desensitization with buserelin. Hum Reprod 1993;8:959–964
6. MacDougall MJ, Tan SL, Jacobs HS. In-vitro fertilization and the ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1992;7:597–600.
7. Swanton A, Storey L, McVeigh E, Child T. IVF outcome in women with PCOS, PCO and normal ovarian morphology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;149:68–71
8. Cenk Sayin N, Gucer F, Balkanli-Kaplan P, Ali Yuce M, Yardim T. Insulin resistance and lipid profile in women with polycystic appearing ovaries:
implications with regard to polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2003;17:387–396.
9. Adams JM, Taylor AE, Crowley WF Jr, Hall JE. Polycystic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4343–4350.
10.Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F Jr Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review.
Endocr Rev 2009;30:1–50
11.Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD003053.
12.Kjotrod SB, von During V, Carlsen SM. Metformin treatment before IVF/ ICSI in women with polycystic ovary syndrome; a prospective, randomized, double blind study. Hum Reprod 2004;19:1315–1322
13.Tang T, Glanville J, Orsi N, Barth JH, Balen AH. The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment. Hum Reprod 2006; 21:1416–
1425.
14.Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD006105.
15.Mathur R, Evbuomwan I, Jenkins J. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Current Obstet Gynaecol 2005;15:132–138
16.Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.
Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). HumReprod 2004;19:41–47
17.Whelan JG III, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2000;73:883–896.
18. Aboulghar M. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS.Hum Reprod 2003;18:1140–1141.
19.Dickerson EH, Cho LW, Maguiness SD, Killick SL, Robinson J, Atkin SL.
Insulin resistance and free androgen index correlate with the outcome of controlled ovarian hyperstimulation in non-PCOS women undergoing IVF.
Hum Reprod 2010;25:504–509.
20.The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) (2006) The Management of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (Green-top Guideline No.
5).
