GÜLENGÜL KÖKEN

AMBİGİUS GENİTALYA

TANISI VE TETKİKİ

Dr. Gülengül Köken

Afyon Kocatepe Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

30.10.2015

FETAL CİNSİYET

 Prenatal US yaparken ailelerin en önemli beklentisi cinsiyet tayinidir

 Bu sosyal bir sorun olduğu kadar tıbbi anlamda da önemli bir durumdur

 Erken tanı önemlidir

AMBİGİUS GENİTALYA (AG)



Prenatal US da erkek veya kız ayrımında şüpheye düşüldüğü durumlar olarak

tanımlanır



1/50000-1/70000 sıklıkta görülür



Çoğu vaka tanısı neonatal periyotta yapılır



Sosyal ve medikal acil durumdur



Görülünce cinsel gelişim bozuklukları-CGB (Disorder of sex development -DSD) etyolojileri akla gelmelidir

Lee PA et al. Pediatrics 2006

CİNSİYETİN BELİRLENMESİ



Kromozomal Cinsiyet:

Fertilizasyon ile belirlenir (XX, XY)



Gonadal Cinsiyet:

(Over ve testis) fertilizasyonun 6-7.h da belirlenir, Y kromozomu üzerindeki TDF lokusunun testis gelişimini uyarması etkilidir



Fenotipik Cinsiyet:

İç ve dış genital üzerine hormonların etkisiyle belirlenir (Embriyonik testislerin salgıladığı AMH ve testosteron )



Hormonlar ve psikolojik durum

CİNSEL FARKLILAŞMA

 Seksüel farklılaşma kompleks bir proçesdir.

 6-7. h kadar gonadlar aynı

 Bipotansiyel gonadın erkek ya da dişi yönüne farklılaşması

 İç genitaller; Wolffian kanalları

 vaz deferens, epididim ve seminal veziküllere,

 Müllerian kanalları

 uterus, fallopian tüpler ve vajenin üst kısmına farklılaşması

 Dış genitaller; Penis ve skrotum veya vajen ve klitorise dönüşümü

CİNSEL FARKLILAŞMA ADIMLARI

Erkek veya Kız Yönünde İç Genital Gelişim

DIŞ GENİTAL ORGANLARIN GELİŞİMİ

 Dış genital gelişimi erkekte 9. h DHT üretimi ile başlar

 Penis, skrotum ve prostatın gelişimi testesteronun 5 alfa redüktaz ile DHT dönüşümüne bağlıdır

 Erkek dış genital gelişimi 12-16. h da tamamlanır

 Y kromozomunda TDF olmaması veya DHT yetersiz salınımı dişi dış genitalya gelişimine sebep olur

 12. h önce vajina, labial katlantılar oluşur ve labial füzyon yoktur.

 12. h önce aşırı androjen- labial füzyon

 *** İntrauterin dönemde kritik virilizasyon dönemi ilk trimestirdir****

 12.h. Sonra aşırı androjen – klitoris büyümesi, labial maskülinizasyon/scrotolizasyon

Erkek veya Kız yönünde Dış Genital Gelişim

NORMAL GENİTALYA

 11. h kadar dış genitalya her iki cinsiyette aynı

 14. h sonra penisin hızlı gelişimi ile ikisi arası fark belirginleşir

 2. trim sonunda labia, scrotum ve penisin

belirginleşmesi ile fark daha fazla belirginleşir

 Testiküler iniş 26. haf sonra olur

 Fetal testisler;

 26. haftadan sonra %70, 32. haftada ise %97 bilateral testisler scrotumda görülebilir

Achiron et.al. Ultrasound Obstet Gynecol 1998

NORMAL GENİTALYA

 Hafif hidrosel normal bir bulgudur

 Term yenidoğan penil uzunluk 2.5cm üstü

 3.trim lab major ve minör görülebilir

 Normalde overler görülemez

 2. ve 3.trim de hormonlara bağlı uterus

görülebilir (fetal pelviste mesane-rektum arası oval yapı)

 Normal endometrium hiperekoik görülür

FETAL CİNSİYET

 11. h sonra fallusun yönüne göre cinsiyet belirlenebilir

 11-14 h %87.9 erkek, kız %83.3 Chelli et. Al, Prenat Diagn, 2009

 Fetal cinsiyet %93-100 doğrulukla 2.-3.trim de belirlenebilir

 Kız-labialar, 2-4 paralel labial çizgi varlığı

 Erkek-penis ve skrotum

FETAL CİNSİYET-İÇ GENİTAL ORGANLAR

 Fetal Uterus

 19-38. h arası yaklaşık %80 görülebilir

 Ort transvers çap 19.h- 6mm, 38.h ise 20mm saptamışlar

 %22 fetus (40/180) uterus gösterilememiş

Soriano et al. Hum Reprod 1999

 3D ile VCI(Volume contrast imaging) 20-22.h %82-87

 2D ile %50, 32-34 h da %85-%95-100

Jouannic JM, Ultrasound Obstet Gynecol 2005

FETAL CİNSİYET-İÇ GENİTAL ORGANLAR

 Fetal rektovezikal alan;

 Kız fetuslarda uterus olması mesane ve rektum

arasındaki mesafeyi erkek fetuslara göre genişletir

 Kız fetuslarda konveks yüzey %88.5

 Erkek fetuslarda konveks yüzey %1.1, diğer %98.9

Glanc P et al. J Ultrasound Med 2007

 Ambigius genitalyada ayırıcı tanıda yardımcı olabilir

AMBİGİUS GENİTALYA TANI

 Erkeklerde ana bulgu

 mikropenis

 inmemiş testis

 bifid skrotum

 hypospadias

Mikropenis ile kriptorşidizmi normal labia ve genişlemiş klitoristen ayırt etmek çok zor***

Kızlarda ana bulgu

 en yaygın kliteromegali

 posterior labial füzyon

SIK KULLANILAN TERİMLER

Bifid skrotum: Skrotum iki parça gibi görünmesi

Kliteromegali:Klitorisin büyümesi

Hipospadyas: Üretra açıklığının penis ucundan aşağıda olması

Mikropenis: Normal yeni doğanda gerdirilmiş penis boyunun <2.5 cm olması

Posterior Füzyon: Labiaların anüse doğru füzyon olması

AG PRENATAL TANISINDA İLK ADIM

 Fetal US veya MR da cinsiyet anomalilerinden

şüphelenilince ilk yapılacak kromozom incelemesidir

 Kromozomal cinsiyet belirlenmelidir

 CVS, AS veya KS ile belirlenebilir

AG PRENATAL TANISINDA 2. ADIM

 Genital anomali şekli tanımlanmalıdır

 İnkomplet maskülinizasyon (anormal fallik yapı : anormal şekil, kısa, yok)

 Skrotum (yok veya bifid)

 Gebeliğin geç dönemlerinde testisin olmaması veya inmemiş testis

 Dış genital ile iç genital arasındaki uyumsuzluk (uterus, mesane arkası ile rektum ön duvarı alan incelenmeli)

 Kız dış genitalin maskülinizasyonu (genişlemiş fallik yapı, posterior labial füzyon, uterus görülebilir

veya genişlemiş rektovezikal alan)

AG PRENATAL TANISINDA 3.ADIM

 Genital anomali izolemi yoksa başka

anomalilere eşlik mi ediyor belirlenmelidir

 Diğer anomalilere eşlik ediyorsa öncelikle

 Kromozom anomalileri

 Tek gen bozuklukları

 Teratojen maruziyeti düşünülebilir

AG PRENATAL TANISINDA 4. ADIM

 Annenin gebelik hikayesi sorgulanmalıdır

 Annenin virilizasyonu ( aşırı kistik akne, hirsutizm,

genişlemiş klitoris) androjen üreten tm veya plasental aromataz eksikliğine bağlı olabilir

 Annenin ilaç kullanımı, teratojen (pestisit, isotretinoin) maruziyeti sorgulanır

 Down send tarama testlerinde estriol düzeyi aşırı düşük ise SLO send, KAH, plasental aromataz

eksikliği, trizomi 18 akla gelebilir

 Yüksek AFP, HCG ve düşük PAPA plasental yetersizliği düşündürebilir, bu özellikle erkek bebeklerde

hypospadias ile ilişkilidir

AG PRENATAL TANISINDA 5. ADIM

 3. jenerasyona kadar aile ağacı çıkarılmalıdır

 Aile üyelerindeki genital ve diğer anomaliler,

düşükler, erken doğumlar, zeka geriliği öyküsü ve ailevi hastalıklar belirlenmelidir

 KAH, androjen biyosentez kusuru, Fraser sendromu gibi OR durumlar belirlenmelidir

 Hypospadias multifaktöriyel kalıtılır

 Amenoreik kızlar (androjen duyarsızlığı),

açıklanamayan infant ölümleri (Tuz kaybettiren KAH) infertilite öyküsü değerlendirilmelidir

AG PRENATAL TANISINDA 6. ADIM

Labaratuvar incelemeler

 Amniotik sıvıdan alınan örnekten

 17 hidroksiprogesteron, testesteron, androstenodion, 11 deoksikortizol, 7 dehidrokolesterol

 Kromozom incelemesi sırasında gerekli ise mikroarray incelemeleri yapılabilir

 Mutasyon analizleri (21 hidroksilaz eksikliği, 5 alfa redüktaz eksikliği, SRY mutasyonu)

 Spesifik mutasyonu bulmak zor bu nedenle

çoğu mutasyon analiz sonucu doğum sonrası ulaşılır

AG PRENATAL TANISINDA 7. ADIM

 Bilgileri toplama ve ayırıcı tanı

 Non izole vakalar maternal teratojen maruziyeti, fetal kromozom anomalileri,tek gen defektleri, sporadik durumlar olabilir

 İzole vakalar daha sıktır, kromozom analizi ve hormonal çalışmalarla daha ileri incelemeler yapılarak aileye etyoloji ve prognoz hakkında bilgi verilebilir

CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI (CGB) SINIFLAMASI

46, XY CGB

A. Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1.Komplet gonadal

disgenesis (Swyer send) 2.Parsiyel gonadal

disgenesis

3.Gonadal regresyon 4.Ovotestiküler CGB B. Androjen sentez veya

etkisindeki bozukluklar 1.Androjen biyosentez defektleri (17-OHSD,5- alfa redüktaz vb)

2.Androjen etkisinde defekt ( CAIS, PAIS) 3. LH reseptör defekti (leidig hücre

aplazi/hipoplazisi

4.AMH, AMH reseptör defekti (Persistan

mullerian duct send) C. Diğer (Şiddetli

hipospadyas, klaokal ekstrofi)

46, XX CGB

A. Gonadal (Ovaryan) gelişim bozuklukları 1.Ovatestiküler CGB 2.Testiküler CGB ( SRY +)

3.Gonadal disgenesis B. Androjen fazlalığı

1. Fetal (21 OH az, 11- OH az eksikliği)

2. Fetoplasental (Aromataz eksikliği, POR)

3.Maternal (Lutemo, eksojen vs)

C. Diğer(klaokal ekstrofi, vaginal atrezi,

MURCS) Sex kromozom CGB

(A) 45,X (Turner sendromu ve varyantları)

(B) 47,XXY( Klinefelter sendromu ve

varyantları

(C) 45, X/46,XY( miks gonadal

disgenesis,

ovotestiküler CGB) (D) 46, XX/46, XY

(Chimeric,

ovotestiküler CGB

Vİ

^R

İ

^L

İ

^ZASYON

(D

^ıŞ

G

^{ENITAL GÖRÜNÜM}

)

XX CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI

 %60-70 sıklıkta görülen CGB

 Çoğunlukla intrauterin aşırı androjene maruziyete bağlıdır, dış genitalde erkek yönüne kayma varken, iç genitalde uterus genelde vardır

 Dışardan alım veya fetal veya maternal üretime bağlı olabilir

 En sık US bulguları genişlemiş ve uzamış klitoris, labiumlarda inkomplet

 ayrılma veya lab majuslarda birleşme

 En sık sebep KAH

 (21 hidroksilaz eksikliği)

KAH

 Kortizon üretiminde enzimatik bir defekte bağlı azalmış kortizon üretimi, OR geçişli

 En sık 21 hidroksilaz eksikliği, 1/4500

 Serum 17 hidroksi progesteron seviyesi artar

 Bu da kız ekternal genitalya gelişimini erkek yönünde etkiler

 Erken dönemde deksametazon verilerek adrenal bez

baskılanarak fetal etkilenme (maskülinizasyon) azaltılabilir

XY CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI

 %20-30 sıklıkta

 Bu grup daha karmaşık etyoloji ve postnatal tedaviye sahip

 Erkek dış genital yapısının androjen eksikliğine bağlı yetersiz gelişimi görülür

 Testis olmaması, testesteron üretim bozukluğu veya eksikliği,

DHT eksikliği, androjen duyarsızlığı gibi durumlara göre dış genital kız görünümünde olabilir

FETAL GENİTAL ANOMALİLER- DEĞERLENDİRME

 Tıbbi ve psikososyal acil durum

 Multidisipliner ekip araştırmalı (Prenatal ve postnatal)

 Perinatoloji

 Endokrinoloji

 Tıbbi genetik

 Neonatolji

 Üroloji

 Psikiyatri uzmanları

birlikte değerlendirmelidir

FETAL GENİTAL ANOMALİLER-AİLE BİLGİLENDİRME

 Aileye anomalinin tipi, postnatal tedavi, seksüel

fonksiyon, fertilite durumu, prognoz, US güvenilirliği, tam tanı bazı durumlarda konulamadığı, doğum sonrası final tanı için ayrıntılı testlerin yapılması gerektiği

hakkında kültür ve eğitim düzeyine göre bilgi verilmeli

 Prenatal tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bilinmeli (androjen üreten tümörler, KAH)

 Terminasyon veya gebeliğin devamı seçeneği sunulmalı

PROGNOZ

 Etyolojiye bağlı

 Nadir izole anomalilerde prognoz iyiyken

 Bazı kromozomal anomalilerde eşlik eden anomaliler varsa prognoz kötü

FETAL GENİTAL ANOMALİLER-DOĞUM

 Gebeliğin devamında ek anomalilere göre doğum şekline karar verilir

 Doğumda kordon kanından uygun tüplere kanlar alınarak DNA, kromozom ve hormon, serum

elektrolit ve glukoz düzeyi çalışılabilir

 Hemen fizik muayene yapılıp US/MR ile iç genital değerlendirilir

SONUÇ

 Genellikle prenatal cinsiyeti netleştirmek yanlış

 Çoğu vakada tanı doğum sonrası netleşmekte

 Saptanınca öncelikle kromozom belirlenmeli, izole olup olmadığı saptanmalıdır

 Fetal uterus mümkünse görülmeye çalışılmalı, amniosentez ile hormon düzeyleri belirlenmeli, maternal öykü ve aile hikayesi sorgulanmalı

 Uzman ekip eşliğinde değerlendirilerek, şu anki bulgular, olabilecekler, doğum sonrası

değerlendirmeler, prognoz hakkında bilgi verilerek ailenin gebelik akıbeti hakkında karar vermesine yardımcı olunmalı

TEŞEKKÜR EDERİM